MEROPENEM STERISCIENCE B.V.

1. Denominazione del medicinale

Meropenem Steriscience B.V. 2 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 2 g di meropenem (come meropenem triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: 180,4 mg di sodio (7,843 mmol) sodio/flaconcino. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere di colore da bianco a giallo pallido

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Meropenem Steriscience B.V. è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e bambini a partire dai 3 mesi di età (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1): ● Polmonite severa, compresa la polmonite nosocomiale e la polmonite associata alla ventilazione meccanica ● Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica ● Infezioni complicate delle vie urinarie ● Infezioni intra-addominali complicate ● Infezioni intrae post-partum ● Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli ● Meningite batterica acuta Meropenem Steriscience B.V. può essere utilizzato nella gestione di pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta a un'infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o si sospetta sia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le tabelle seguenti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio. La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tener conto del tipo di infezione da trattare, compresa la sua gravità, e della risposta clinica. Per la somministrazione di dosi inferiori a 2 g, si raccomanda l'utilizzo delle formulazioni da 500 mg e 1 000 mg. Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente appropriata nel trattamento di alcuni tipi di infezioni, come quelle dovute a specie batteriche meno sensibili (es. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.) o infezioni molto severe. Nel trattamento di pazienti con compromissione renale sono necessarie ulteriori considerazioni sul dosaggio (vedere di seguito). Le informazioni sulle modalità di somministrazione di meropenem in relazione alla dose devono essere prese in considerazione, in particolare quando si utilizza la dose di 2 g negli adulti/adolescenti o la dose di 40 mg/kg nei bambini (vedere Modo di somministrazione). Adulti e adolescenti Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Dopo la ricostituzione, Meropenem Steriscience B.V. viene solitamente somministrato per infusione endovenosa nell'arco di circa 15-30 minuti (vedere i paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi fino a 1 g di meropenem possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. Esistono dati limitati sulla sicurezza a sostegno della somministrazione di una dose da 2 g negli adulti come iniezione in bolo endovenoso. Compromissione renale La dose per gli adulti e gli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 mL/min, come indicato di seguito. Esistono dati limitati a sostegno dell'applicazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g. Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite severa, compresa la polmonite nosocomiale e polmonite associata alla ventilazione meccanica 500 mg o 1 g Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 2 g Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg o 1 g Infezioni intra-addominali complicate 500 mg o 1 g Infezioni intrae post-partum 500 mg o 1 g Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 500 mg o 1 g Meningite batterica acuta 2 g Gestione dei pazienti neutropenici febbrili 1

Clearance della creatinina (mL/min) Dose (basata su un intervallo di dosi "unitarie" di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere la tabella precedente) Frequenza 26-50 una dose unitaria ogni 12 ore 10-25 metà dose unitaria ogni 12 ore <10 metà dose unitaria ogni 24 ore Meropenem viene rimosso tramite emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo il completamento del ciclo di emodialisi. Non esistono raccomandazioni consolidate sulla dose per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere il paragrafo 4.4). Dose nei pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzionalità renale normale o valori della clearance della creatinina superiori a 50 mL/min. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore ai 3 mesi La sicurezza e l'efficacia di meropenem nei bambini di età inferiore ai 3 mesi non sono state stabilite e non è stato identificato il regime di dose ottimale. Tuttavia, limitati dati di farmacocinetica suggeriscono che un regime di 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere appropriato (vedere il paragrafo 5.2). Bambini da 3 mesi a 11 anni di età e con peso corporeo fino a 50 kg I regimi di dosaggio raccomandati sono riportati nella tabella seguente: Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite severa, compresa la polmonite nosocomiale e polmonite associata alla ventilazione meccanica 10 o 20 mg/kg Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 40 mg/kg Infezioni complicate delle vie urinarie 10 o 20 mg/kg Infezioni intra-addominali complicate 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli 10 o 20 mg/kg Meningite batterica acuta 40 mg/kg Gestione dei pazienti neutropenici febbrili 20 mg/kg Bambini di peso corporeo superiore a 50 kg Deve essere somministrata la dose per adulti. Non vi è esperienza nei bambini con compromissione renale. Modo di somministrazion

Per uso endovenoso. Dopo la ricostituzione, Meropenem Steriscience B.V. viene solitamente somministrato per infusione endovenosa della durata di 15-30 minuti circa (vedere i paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. Esistono dati limitati sulla sicurezza a sostegno della somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso. Per le istruzioni relative alla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico. Ipersensibilità severa (ad es. reazione anafilattica, severa reazione cutanea) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di meropenem per il trattamento di un singolo paziente, deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di un agente antibatterico carbapenemico, in base a fattori quali la severità dell'infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione per i batteri resistenti ai carbapenemi. Resistenza a Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. La resistenza ai penemici di Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. varia nell'Unione Europea. Nel prescrivere il farmaco, i medici sono invitati a tenere conto della prevalenza locale di resistenza di questi batteri ai penemici. Reazioni di ipersensibilità Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali (vedere i paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, è necessario indagare attentamente sulle precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici. Se si verifica una reazione allergica severa, il medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate. In pazienti trattati con meropenem sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme (EM) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere il paragrafo 4.8). Se compaiono segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Colite da antibiotici Colite pseudomembranosa e colite associata ad antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e può variare per gravità da lieve a rischiosa per la vita. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di meropenem (vedere il paragrafo 4.8). Si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Crisi epilettiche Durante il trattamento con carbapenemi, incluso meropenem, sono state raramente segnalate crisi epilettiche (vedere il paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione epatica La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con meropenem a causa del rischio di tossicità epatica (disfunzione epatica con colestasi e citolisi) (vedere il paragrafo 4.8). Uso in pazienti con malattia epatica: i pazienti con disturbi epatici preesistenti devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 4.2). Sieroconversione al test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs) Durante il trattamento con meropenem può manifestarsi positività a un test di Coombs diretto o indiretto. Uso concomitante con acido valproico/sodio valproato/valpromide L'uso concomitante di meropenem e acido valproico/sodio valproato/valpromide non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5). Meropenem Steriscience B.V. contiene sodio Questo medicinale contiene 180,4 mg di sodio per flaconcino, pari al 9% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con altri medicinali, ad eccezione del probenecid. Probenecid compete con meropenem nella secrezione tubulare attiva e quindi inibisce l'escrezione renale di meropenem con l'effetto di aumentare l'emivita di eliminazione e la concentrazione plasmatica di meropenem. È necessaria cautela in caso di co-somministrazione di probenecid con meropenem. Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame con le proteine è così basso che non si prevedono interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo. Sono state segnalate diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico in caso di co-somministrazione con agenti carbapenemi, pari a una diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e dell'entità della diminuzione, la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemi non è considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere il paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentarne gli effetti anticoagulanti. Sono stati riportati numerosi casi di aumento degli effetti anticoagulanti di agenti anticoagulanti somministrati per via orale, tra cui il warfarin, in pazienti che ricevono contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare in base all'infezione sottostante, all'età e allo stato generale del paziente, per cui è difficile valutare il contributo dell'antibiotico all'aumento dell'INR (rapporto internazionale normalizzato). Si raccomanda di monitorare frequentemente l'INR durante e poco dopo la somministrazione contemporanea di antibiotici con un agente anticoagulante orale.

Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull'uso di meropenem nelle donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di meropenem durante la gravidanza. Allattamento al seno È stato segnalato che piccole quantità di meropenem vengono escrete nel latte umano. Meropenem non deve essere usato nelle donne che allattano, salvo che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio per il bambino.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida o l'utilizzo di macchinari, occorre tenere presente che per meropenem sono stati segnalati casi di mal di testa, parestesie e convulsioni.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nel corso di una valutazione di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate al meropenem più frequentemente riportate sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione del sito di iniezione (1,1%). Gli eventi avversi di laboratorio correlati al meropenem più comunemente riportati sono stati la trombocitosi (1,6%) e l'aumento degli enzimi epatici (1,54,3%). Tabella dei rischi di reazioni avverse Nella tabella seguente tutte le reazioni avverse sono elencate per classe di organi e sistemi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune (≥ 1/1 000 a <1/100); rara (≥ 1/10 000 a <1/1 000); molto rara (< 1/10 000) e non nota (non stimabile in base ai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 1 Classificazione per organi e sistemi Frequenza Evento Infezioni e infestazioni Non comune Candidosi orale e vaginale Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Trombocitemia Non comune Eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema, anafilassi (veder

paragrafi 4.3 e 4.4) Disturbi psichiatrici Rara Comune Delirio Patologie del sistema nervoso Non comune Parestesie Cefalea Rara Convulsioni (vedere il paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Non comune Colite associata agli antibiotici (vedere il paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue. Non comune Aumento della bilirubina ematica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, prurito Non comune Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere il paragrafo 4.4), orticaria Non nota Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere il paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Non comune Aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Infiammazione, dolore Non comune Tromboflebite, dolore al sito di iniezione Popolazione pediatrica Meropenem è approvato per i bambini di età superiore ai 3 mesi. Sulla base dei limitati dati disponibili non vi è alcuna evidenza di un aumento del rischio di reazioni avverse ai farmaci nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute sono coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In pazienti con compromissione renale, se la dose non viene aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2, può sussistere l'eventualità di un sovradosaggio relativo. L'esperienza limitata post-marketing indica che, se si verificano reazioni avverse a seguito di sovradosaggio, esse sono coerenti con il profilo delle reazioni avvers

descritto nel paragrafo 4.8, sono generalmente di gravità lieve e si risolvono con la sospensione o la riduzione della dose. Deve essere considerata l'opportunità di trattamenti sintomatici. Nei soggetti con funzionalità renale normale, si avrà una rapida eliminazione renale. L'emodialisi è in grado di rimuovere il meropenem e il suo metabolita.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi Codice ATC: J01DH02 Meccanismo d’azione Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica nei batteri Grampositivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (le PBP). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) Come per altri agenti antibatterici betalattamici, è stato dimostrato che il periodo di tempo meglio correlato all'efficacia di meropenem è quello in cui le sue concentrazioni sono superiori alla MIC (T>MIC). Nei modelli preclinici, meropenem ha dimostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di dosaggio. Questo obiettivo non è stato confermato clinicamente. Meccanismo di resistenza La resistenza batterica al meropenem può essere il risultato di: (1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della diminuzione della produzione di porine) (2) riduzione dell'affinità delle PBP bersaglio (3) aumento nell'espressione dei componenti della pompa di efflusso e (4) produzione di betalattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi. Nell'Unione Europea sono stati segnalati cluster localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi. Non sussiste alcuna resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e gli agenti delle classi dei chinoloni, degli aminoglicosidi, dei macrolidi e delle tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità e/o una o più pompe di efflusso. Breakpoint dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per meropenem e sono elencati nel seguente documento: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£ Staphylococcus spp. (sensibile alla meticillina) incluso lo Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Aerobi Gram-negativi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi Gram-positivi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus sp. (compresi P. micros, P. anaerobius, P. magnus) Anaerobi Gram-negativi Bacteroides caccae Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$† Aerobi Gram-negativi Acinetobacter sp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Legionella sp. Altri microrganismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumonia

$ Specie che mostrano una suscettibilità intermedia naturale £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem † Tasso di resistenza≥ 50% in uno o più Paesi dell'UE. Morva e melioidosi: L'uso di meropenem nell'uomo si basa su dati di suscettibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati umani limitati. I medici curanti devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali relativi al trattamento della morva e della melioidosi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani l'emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 L/kg (11-27 L) e la clearance media è di 287 mL/min a 250 mg e scende a 205 mL/min a 2 000 mg. Dosi di 500, 1 000 e 2 000 mg infuse per 30 minuti danno valori medi di Cmax rispettivamente di circa 23, 49 e 115 μg/mL, e i corrispondenti valori di AUC sono stati 39,3, 62,3 e 153 μg.h/mL. Dopo un'infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono rispettivamente 52 e 112 μg/mL per le dosi di 500 e 1000 mg. La somministrazione di dosi multiple a distanza di 8 ore in soggetti con funzione renale normale non determina un accumulo di meropenem. Uno studio condotto su 12 pazienti a cui è stato somministrato meropenem 1 000 mg 8 ore dopo l'intervento chirurgico per infezioni intra-addominali ha mostrato una Cmax e un'emivita paragonabili a quelle dei soggetti normali, ma un maggiore volume di distribuzione, di 27 L. Distribuzione Il legame medio del meropenem con le proteine plasmatiche è di circa il 2% ed è indipendente dalla concentrazione. Dopo una somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. È stato dimostrato che meropenem penetra bene in diversi fluidi e tessuti corporei, tra cui polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, pelle, fascia, muscoli ed essudati peritoneali. Biotrasformazione Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello betalattamico, che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una ridotta suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto a imipenem e non è richiesta la somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I. Eliminazione Meropenem viene principalmente escreto in forma immodificata dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreto immodificato entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene recuperato come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo il 2% circa della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid mostrano che il meropenem è soggetto sia a filtrazione sia a secrezione tubulare. Compromissione renale La compromissione renale determina una AUC plasmatica più elevata e un'emivita più prolungata per meropenem. L'AUC è aumentata di 2,4 volte nei pazienti con compromissione moderata (CrCL 33-74 mL/min), di 5 volte in quelli con compromissione grave (CrCL 4-23 mL/min) e di 10 volte nei pazienti in emodialisi (CrCL <2 mL/min) rispetto ai soggetti sani (CrCL >80 mL/min). Anche l'AUC del metabolita microbiologicamente inattivo ad anello aperto è risultata notevolmente aumentata nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale moderata e grave (vedere il paragrafo 4.2). Meropenem viene rimosso mediante emodialisi e la clearance durante l'emodialisi è circa 4 volte superiore a quella dei pazienti anurici. Compromissione epatica Uno studio su pazienti con cirrosi alcolica non mostra alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica d

meropenem dopo dosi ripetute. Pazienti adulti Gli studi di farmacocinetica condotti sui pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale equivalente. Un modello di popolazione sviluppato sulla base di dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale dal peso e della clearance dalla clearance della creatinina e dall'età. Popolazione pediatrica La farmacocinetica nei neonati e nei bambini con infezione a dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax che si avvicinano a quelli degli adulti rispettivamente dopo dosi di 500, 1 000 e 2 000 mg. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica coerente tra le dosi e le emivite simili a quelle osservate negli adulti in tutti i soggetti tranne quelli più giovani (<6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem sono stati 5,8 mL/min/kg (6-12 anni), 6,2 mL/min/kg (2-5 anni), 5,3 mL/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 mL/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreta nelle urine nell'arco di 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquor dei bambini con meningite sono circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti, benché sussista una significativa variabilità interindividuale. La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitano di trattamento antinfettivo ha mostrato una maggiore clearance nei neonati con età cronologica o gestazionale più elevata, con un'emivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello farmacocinetico di popolazione ha mostrato che un regime di dose di 20 mg/kg ogni 8 ore ha raggiunto il 60 %T>MIC per P. aeruginosa nel 95 % dei neonati pretermine e nel 91 % dei neonati a termine. Anziani Studi farmacocinetici in soggetti anziani sani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all'età, e una riduzione minore della clearance non renale. Nei pazienti anziani non è richiesto aggiustamento della dose, salvo i casi di compromissione renale da moderata a grave (vedere il paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sugli animali indicano che il meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno tubulare renale è stata osservata nei topi e nei cani solo a dosi uguali o superiori a 2 000 mg/kg dopo una singola somministrazione, e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio di 7 giorni. Meropenem è generalmente ben tollerato dal sistema nervoso centrale. Sono stati osservati effetti in studi di tossicità acuta nel roditore a dosi superiori a 1 000 mg/kg. La DL50 per via endovenosa di meropenem nei roditori è superiore a 2 000 mg/kg. In studi a dose ripetuta della durata massima di 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, tra cui una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e nessuna evidenza di tossicità riproduttiva, incluso il potenziale teratogeno, in studi condotti su ratti fino a 750 mg/kg e su scimmie fino a 360 mg/kg. Non è stata riscontrata una maggiore sensibilità al meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi sugli animali. L'unico metabolita del meropenem ha presentato un profilo simile di tossicità negli studi sugli animali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Carbonato di sodio

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni Non congelare la soluzione pronta all'uso. Dopo la preparazione della soluzione pronta all'uso: Le soluzioni pronte all'uso per iniezione o infusione endovenosa devono essere utilizzate immediatamente. Il tempo che intercorre tra l'inizio della preparazione della soluzione pronta all'uso e la fine dell'iniezione o dell'infusione endovenosa dipende dal solvente utilizzato. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata nella tabella seguente. Diluente Periodo di utilizzo a temperatura ambiente controllata di 15–25 °C Periodo di utilizzo a temperatura di 2–8 °C Acqua per iniezioni Massimo fino a 3 ore Massimo fino a 12 ore Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione per infusione Massimo fino a 5 ore Massimo fino a 24 ore Glucosio 50 mg/mL (5 %) soluzione per infusione Massimo fino a 1 ora - Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 50 mL in vetro trasparente (tipo I) con tappo in gomma bromobutilica grigia e sigillo in alluminio flip-off di colore azzurro. Il medicinale è fornito in confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione della soluzione iniettabile (come iniezione in bolo) Meropenem Steriscience B.V. deve essere ricostituito con acqua sterile per iniezioni. La soluzione iniettabile in bolo si prepara sciogliendo la polvere in acqua sterile per iniezioni fino a una concentrazione finale di 50 mg/mL. Preparazione della soluzione per infusione La polvere può essere ricostituita direttamente con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione. Ciascun flaconcino è monouso. La soluzione ricostituita deve essere preparata in modo asettico. La soluzione deve essere agitata prima dell'uso. Istruzioni per la preparazione del medicinale 1. Lavarsi le mani e asciugarle bene. Pulire l'area di lavoro. 2. Estrarre un flaconcino di Meropenem Steriscience B.V. 2 g dalla confezione. Controllare il flaconcino e la data di scadenza. Controllare che il flaconcino sia intatto e non sia stato danneggiato. 3. Rimuovere il tappo colorato e pulire il tappo di gomma grigio con un panno imbevuto di alcol. Lasciare asciugare il tappo di gomma. 4. Inserire un ago sterile in una siringa sterile nuova senza toccare le estremità da congiungere. 5. Prelevare 40 mL di "acqua per iniezioni" sterile nella siringa. La polvere contenuta in un flaconcino va ricostituita con 40 mL di acqua per iniezioni. Nota: La dose necessaria può poi essere prelevata dal flaconcino in una singola siringa. 6. Inserire l'ago della siringa attraverso il centro del tappo di gomma e iniettare la quantità raccomandata di "acqua per iniezioni" nel flaconcino o nei flaconcini di Meropenem Steriscience B.V. 2 g. 7. Estrarre l'ago dal flaconcino e agitare bene il flaconcino per circa 5 secondi o finché tutta la polvere non si sia sciolta. Pulire nuovamente il tappo di gomma con un panno imbevuto di alcol. Lasciare asciugare il tappo di gomma. 8. Spingere lo stantuffo della siringa fino in fondo e poi inserire nuovamente l'ago attraverso il tappo di gomma grigio. Capovolgere il flaconcino tenendo assieme la siringa e il flaconcino. 9. Assicurarsi che la punta dell'ago rimanga immersa nel liquido e tirare lo stantuffo. Prelevare in questo modo nella siringa tutto il liquido del flaconcino. 10. Rimuovere la siringa dal flaconcino e gettare il flaconcino vuoto in un luogo sicuro. 11. Mantenere la siringa in posizione verticale con l'ago rivolto verso l'alto. Picchiettare leggermente la siringa in modo che le bolle nel liquido risalgano in cima alla siringa. 12. Espellere l'aria dalla siringa spingendo delicatamente lo stantuffo verso l'alto fino alla fuoriuscita di tutta l'aria. Nota: L'infusione endovenosa di meropenem può essere somministrata direttamente con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o glucosio 50 mg/mL (5%) in soluzione per infusione. Seguire le istruzioni riportate di seguito: Aggiungere 40 mL di soluzione per infusione in un flaconcino, agitare bene la soluzione ricostituita e poi versarla nella sacca per infusione. La soluzione finita per infusione contiene le seguenti concentrazioni. Meropenem Soluzione per infusione Concentrazione della soluzione 2 g 100 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione per infusione 20 mg/mL 2 g 100 mL Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusioni 20 mg/mL 2 g 200 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione per 10 mg/m

infusione 2 g 200 mL Glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione 10 mg/mL Aspetto della soluzione ricostituita La soluzione ricostituita deve essere da trasparente a giallo pallido trasparente e priva di particelle visibili. pH della soluzione ricostituita: da 7,3 a 8,3 Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. NOTA: il flaconcino deve essere portato a temperatura ambiente prima dell'apertura. Per la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard. La soluzione deve essere agitata prima dell'uso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Steriscience B.V. Kranenburgweg 135-A 2583 ER L'Aia Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

051976013 - "2 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo