1. Denominazione del medicinale
Meropenem Qilu 1 g polvere per soluzione iniettabile/infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 1 g di meropenem (come meropenem triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti 90 mg (4 mmol) di sodio per flaconcino. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere cristallina di colore da bianco a giallo pallido.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Meropenem Qilu è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione • Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica • Infezioni complicate delle vie urinarie • Infezioni complicate intra-addominali • Infezioni intrae post-partum • Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli • Meningite batterica acuta Meropenem Qilu può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra. È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le tabelle sottostanti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio. La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tenere in considerazione il tipo di infezione da trattare, compresa la gravità e la risposta clinica.
Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente appropriata nel trattamento di alcuni tipi di infezioni come le infezioni da specie batteriche poco sensibili (ad es. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) o le infezioni molto gravi. Sono necessarie considerazioni aggiuntive per il dosaggio quando si trattano pazienti con insufficienza renale (vedere più avanti). Adulti e adolescenti Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, inclusa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 500 mg o 1 g Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 2 g Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg o 1 g Infezioni complicate intra-addominali 500 mg o 1 g Infezioni intrae post-partum 500 mg o 1 g Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg o 1 g Meningite batterica acuta 2 g Trattamento dei pazienti con neutropenia febbrile 1 g Meropenem è solitamente somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 15 - 30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi fino ad 1 g possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 2000 mg negli adulti come iniezione di bolo endovenoso. Compromissione renale La dose negli adulti e negli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min, come riportato sotto. Ci sono dati limitati per supportare la somministrazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g. Clearance della creatinina (ml/min) Dose (basata su intervalli di dose “unitaria” di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere tabella sopra) Frequenza 26-50 una dose unitaria ogni 12 ore 10-25 mezza dose unitaria ogni 12 ore <10 mezza dose unitaria ogni 24 ore Meropenem viene rimosso mediante emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo completamento del ciclo di emodialisi. Non vi sono raccomandazioni stabilite sulla dose nei pazienti in dialisi peritoneale. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Dose in pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore a 3 mes
La sicurezza e l'efficacia di meropenem in bambini con meno di 3 mesi di età non sono state stabilite e il regime posologico ottimale non è stato identificato. Tuttavia, dati limitati di farmacocinetica suggeriscono che 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere un regime appropriato (vedere paragrafo 5.2). Bambini da 3 mesi a 11 anni di età e con peso corporeo fino a 50 kg Il regime posologico raccomandato è mostrato nella tabella sottostante: Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 10 o 20 mg/kg Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 40 mg/kg Infezioni complicate delle vie urinarie 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate intra-addominali 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 10 o 20 mg/kg Meningite batterica acuta 40 mg/kg Trattamento dei pazienti con neutropenia febbrile 20 mg/kg Bambini sopra i 50 kg di peso Deve essere somministrata la dose degli adulti. Non vi è esperienza nei bambini con compromissione renale. Modo di somministrazione Uso per via endovenosa. Dopo ricostituzione/diluizione, Meropenem Qilu è solitamente somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 15 - 30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi fino a 20 mg/kg di meropenem possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad ogni altro agente antibatterico carbapenemico. Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) ad ogni altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza d’impiego di un agente batterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione per i batteri carbapenemo-resistenti. Resistenza ad Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp La resistenza ai penemi di Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia nell’Unione Europea. I medici prescrittori sono invitati a considerare la prevalenza locale della resistenza di questi batteri ai penemi.
Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli antibiotici betalattamici sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti con anamnesi di ipersensibilità a carbapenemici, penicilline o altri antibiotici betalattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, deve essere fatta una ricerca molto accurata relativa a precedenti reazioni d’ipersensibilità agli antibiotici betalattamici. Se si verificasse una grave reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e devono essere prese opportune misure. In pazienti trattati con meropenem sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme (EM) ed esantema pustoloso generalizzato acuto (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, meropenem deve essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Con altri antibiotici beta lattamici ci sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità che sono progredite a sindrome di Kounis (aterospasma coronarico allergico acuto che può portare a infarto del miocardio) (vedere paragrafo 4.8). Rabdomiolisi Con l’uso di meropenem è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, meropenem deve essere inerrotto e deve essere iniziata la terapia appropriata (vedere paragrafo 4.8). Coliti associate ad antibiotico Sono state riportate coliti associate ad antibiotico e coliti pseudomembranose, come con tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e possono variare come gravità da moderate a pericolose per la vita. Pertanto è importante considerare questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di meropenem (vedere paragrafo 4.8). Deve essere considerata l’interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Convulsioni Convulsioni sono state riportate non frequentemente durante il trattamento con carbapenemici incluso meropenem (vedere paragrafo 4.8). Danno epatico da farmaci (DILI) La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con meropenem per il rischio di danno epatico da farmaci (DILI) (vedere paragrafo 4.8). In caso di danno epatico severo, deve essere valutata l’interruzione del trattamento come clinicamente appropriato. Meropenem deve essere reintrodotto solo se ritenuto essenziale per il trattamento. Uso nei pazienti con epatopatie: i pazienti con malattie epatiche preesistenti richiedono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) Durante il trattamento con meropenem può manifestarsi positività al test di Coombs diretto o indiretto. Uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromid
L’uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Meropenem Qilu contiene sodio. Questo medicinale contiene 90 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 4,5% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con medicinali, ad eccezione del probenecid. Probenecid compete con meropenem nella secrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale di meropenem con conseguente aumento della sua emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. È richiesta cautela se probenecid è co-somministrato con meropenem. Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul loro metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è così basso che non sono attese interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo. È stata riportata diminuzione dei livelli di acido valproico nel sangue quando co-somministrato con agenti carbapenemici. Questo porta a una riduzione dei livelli di acido valproico del 60-100% in circa due giorni. Per il rapido inizio e il grado della diminuzione, la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemici non può essere considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono state molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevono contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati svolti soltanto negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono o sono limitati i dati sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di meropenem durante la gravidanza. Allattamento È stato riportato che piccole quantità di meropenem sono escrete nel latte materno. Meropenem non deve essere usato durante l’allattamento nelle donne a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il bambino.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli e si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati per meropenem mal di testa, parestesie e convulsioni.
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4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza In una review di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate a meropenem segnalate più frequentemente sono state diarrea (2,3%), rash (1,4%), nausea/vomito (1,4%) ed infiammazione al sito di iniezione (1,1%). Gli eventi avversi di laboratorio più comuni correlati a meropenem sono stati trombocitosi (1,6%) e aumento degli enzimi epatici (1,54,3%). Rischio tabulato delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente. Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Candidosi orale e vaginale Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Trombocitemia Non comune Agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Non comune Anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), angioedema Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Raro Delirio Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa Non comune Parestesia Raro Convulsioni (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, dolore addominale, vomito, nausea Non comune Colite associata all’antibiotico (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematic
Non comune Aumento della bilirubina ematica, Danno epatico da farmaci* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, prurito Non comune Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4), orticaria Non nota Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Infiammazione, dolore Non comune Tromboflebite, dolore al sito di iniezione * DILI include epatite e insufficienza epatica. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome di Kounis Con altri antibiotici betalattamici è stata segnalata una sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica (sindrome di Kounis) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Meropenem è approvato nei bambini con età superiore a 3 mesi. Sulla base dei dati disponibili limitati, non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di qualsiasi reazione avversa al farmaco nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con insufficienza renale se la dose non è aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. L’esperienza limitata post-marketing indica che, nel caso si verifichino reazioni avverse dopo sovradosaggio, queste rientrino nel profilo delle reazioni avverse descritte nel paragrafo 4.8 e siano generalmente di entità lieve e si risolvano sospendendo o riducendo la dose. Si deve prendere in considerazione il trattamento sintomatico. Nei soggetti con normale funzionalità renale, si avrà una rapida eliminazione renale. L’emodialisi è in grado di rimuovere meropenem ed il suo metabolita.
5. Proprietà farmacologiche
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5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02 Meccanismo d'azione Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Grampositivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (PBPs). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem si mantiene superiore alla MIC (T > MIC) risulta essere meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40 % dell’intervallo tra le dosi. Questo target non è stato stabilito clinicamente. Meccanismo di resistenza La resistenza batterica a meropenem può derivare da: (1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBPs bersaglio, (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso, e (4) produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi. Nell’Unione Europea sono stati segnalati ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi. Non esiste resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti quali i chinoloni, gli aminoglicosidi, i macrolidi e classi di tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza ad una o più classi di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una/alcune pompa/e di efflusso. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per meropenem e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, dunque informazioni locali sulla resistenza sono consigliabili, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. La tabella seguente di patogeni elencati è tratta dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche. Specie comunemente sensibili Aerobi gram-positivi Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) £ Staphylococcus spp (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Aerobi gram-negativi Citrobacter freundii Citrobacter koser
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi gram-positivi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus spp (compreso P. micros, P anaerobius, P. magnus) Anaerobi gram-negativi Bacteroides caccae Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi gram-positivi Enterococcus faecium$† Aerobi gram-negativi Acinetobacter spp Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Organismi con resistenza innata Aerobi gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a meropenem † Tasso di resistenza ≥ 50% in uno o più Paesi UE. Morva e mieiloidosi: l’uso di meropenem negli umani si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. I medici curanti devono far riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento di morva e mieiloidosi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11-27 l) e la clearance media è di 287 ml/min con 250 mg, che scende a 205 ml/min con 2000 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 μg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono pari a 39,3, 62,3
10 153 μg.h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 μg/ml dopo dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale dosi multiple somministrate ad intervalli di 8 ore non hanno determinato accumulo di meropenem. Uno studio condotto su 12 pazienti trattati post-chirurgicamente con 1000 mg di meropenem ad intervalli di 8 ore per infezioni intra-addominali ha mostrato Cmax ed emivita comparabili a quelle dei soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l. Distribuzione Il legame medio di meropenem con le proteine plasmatiche era di circa il 2 % ed era indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. Si è osservato che meropenem ha una buona penetrazione nella maggior parte dei fluidi e dei tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali. Biotrasformazione Meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una sensibilità ridotta all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a imipenem e non vi è necessità di somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I. Eliminazione Meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70 % (50 – 75%) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco delle 12 ore. Un ulteriore 28 % è rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l’effetto di probenecid mostrano che meropenem è soggetto sia a filtrazione che a secrezione tubulare. Insufficienza renale La compromissione renale determina valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita prolungata per meropenem. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto risulta considerevolmente aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). Meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi, con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici. Insufficienza epatica Uno studio in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato effetti correlati all’epatopatia sulla farmacocinetica di meropenem dopo dosi ripetute. Pazienti adulti Gli studi farmacocinetici eseguiti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzione renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età. Popolazione pediatrica La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica consistente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (< 6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi d
11 clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60 % della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem, mentre un ulteriore 12 % come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono circa il 20 % dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale. La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitavano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione PK ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ad intervalli di 8 ore ha raggiunto il 60% T>MIC per P. aeruginosa nel 95% dei neonati pretermine e per il 91% dei neonati a termine. Anziani Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, con una riduzione minore per la clearance non renale. Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti anziani, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno renale tubulare si è osservata solo nel topo e nel cane a dosi pari o superiori a 2000 mg/kg dopo una o più somministrazioni e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni. Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori alle dosi superiori a 1000 mg/kg. La DL50 di meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani. Non c’è stata evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità della riproduzione incluso potenziale teratogeno negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg. Non c’è stata evidenza di aumento di sensibilità a meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali. L’unico metabolita di meropenem ha mostrato un profilo simile di tossicità negli studi sugli animali.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio carbonato
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
3 ann
Dopo la ricostituzione/diluizione: Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo Una soluzione per iniezione in bolo è preparata sciogliendo il farmaco in acqua per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione finale di 50 mg/ml. La soluzione del medicinale ricostituito in acqua per preparazioni iniettabili deve essere usata immediatamente. Somministrazione per infusione endovenosa Una soluzione per infusione è preparata sciogliendo la polvere in una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o in una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5 %) fino ad una concentrazione finale da 1 a 20 mg/ml. La soluzione del medicinale ricostituito in soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) deve essere usata immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'infusione endovenosa non deve superare un'ora. La soluzione del medicinale ricostituito in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) deve essere usata immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione, vedere Paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino di vetro di tipo I da 30 ml con tappo in gomma butilica sigillato con cappuccio in alluminio e polipropilene. Il medicinale è disponibile in confezioni da 1 o 10 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Iniezione Meropenem per uso in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili. Infusione I flaconcini di meropenem per infusione endovenosa possono essere ricostituiti direttamente con una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 50 mg/ml (5%). Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Per la preparazione della soluzione e la somministrazione devono essere impiegate tecniche asettiche standard. La soluzione deve essere agitata prima dell'uso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40, planta 8, 28046 Madrid, Spagna
8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio
050412016 - "500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 050412028 - "500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO 050412030 - "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 050412042 - "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO
9. Data della prima autorizzazione
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Meropenem Qilu 500 mg polvere per soluzione iniettabile/infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di meropenem (come meropenem triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti 45 mg (2 mmol) di sodio per flaconcino. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere cristallina di colore da bianco a giallo pallido.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Meropenem Qilu è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione • Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica • Infezioni complicate delle vie urinarie • Infezioni complicate intra-addominali • Infezioni intrae post-partum • Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli • Meningite batterica acuta Meropenem Qilu può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra. È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le tabelle sottostanti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio. La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tenere in considerazione il tipo di infezione da trattare, compresa la gravità e la risposta clinica.
Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente appropriata nel trattamento di alcuni tipi di infezioni come le infezioni da specie batteriche poco sensibili (ad es. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) o le infezioni molto gravi. Sono necessarie considerazioni aggiuntive per il dosaggio quando si trattano pazienti con insufficienza renale (vedere più avanti). Adulti e adolescenti Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, inclusa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 500 mg o 1 g Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 2 g Infezioni complicate delle vie urinarie 500 mg o 1 g Infezioni complicate intra-addominali 500 mg o 1 g Infezioni intrae post-partum 500 mg o 1 g Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 500 mg o 1 g Meningite batterica acuta 2 g Trattamento dei pazienti con neutropenia febbrile 1 g Meropenem è solitamente somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 15 – 30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi fino ad 1 g possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 2000 mg negli adulti come iniezione di bolo endovenoso. Compromissione renale La dose negli adulti e negli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min, come riportato sotto. Ci sono dati limitati per supportare la somministrazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g. Clearance della creatinina (ml/min) Dose (basata su intervalli di dose “unitaria” di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere tabella sopra) Frequenza 26-50 una dose unitaria ogni 12 ore 10-25 mezza dose unitaria ogni 12 ore <10 mezza dose unitaria ogni 24 ore Meropenem viene rimosso mediante emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo completamento del ciclo di emodialisi. Non vi sono raccomandazioni stabilite sulla dose nei pazienti in dialisi peritoneale. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Dose in pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min. Popolazione pediatrica Bambini di età inferiore a 3 mes
La sicurezza e l'efficacia di meropenem in bambini con meno di 3 mesi di età non sono state stabilite e il regime posologico ottimale non è stato identificato. Tuttavia, dati limitati di farmacocinetica suggeriscono che 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere un regime appropriato (vedere paragrafo 5.2). Bambini da 3 mesi a 11 anni di età e con peso corporeo fino a 50 kg Il regime posologico raccomandato è mostrato nella tabella sottostante: Infezione Dose da somministrare ogni 8 ore Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione 10 o 20 mg/kg Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica 40 mg/kg Infezioni complicate delle vie urinarie 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate intra-addominali 10 o 20 mg/kg Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli 10 o 20 mg/kg Meningite batterica acuta 40 mg/kg Trattamento dei pazienti con neutropenia febbrile 20 mg/kg Bambini sopra i 50 kg di peso Deve essere somministrata la dose degli adulti. Non vi è esperienza nei bambini con compromissione renale. Modo di somministrazione Uso per via endovenosa. Dopo ricostituzione/diluizione, Meropenem Qilu è solitamente somministrato mediante infusione endovenosa della durata di circa 15 – 30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). In alternativa, dosi fino a 20 mg/kg di meropenem possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad ogni altro agente antibatterico carbapenemico. Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) ad ogni altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza d’impiego di un agente batterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione per i batteri carbapenemo-resistenti. Resistenza ad Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp La resistenza ai penemi di Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia nell’Unione Europea. I medici prescrittori sono invitati a considerare la prevalenza locale della resistenza di questi batteri ai penemi.
Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli antibiotici betalattamici sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti con anamnesi di ipersensibilità a carbapenemici, penicilline o altri antibiotici betalattamici possono essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, deve essere fatta una ricerca molto accurata relativa a precedenti reazioni d’ipersensibilità agli antibiotici betalattamici. Se si verificasse una grave reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e devono essere prese opportune misure. In pazienti trattati con meropenem sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme (EM) ed esantema pustoloso generalizzato acuto (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, meropenem deve essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Con altri antibiotici beta lattamici ci sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità che sono progredite a sindrome di Kounis (aterospasma coronarico allergico acuto che può portare a infarto del miocardio) (vedere paragrafo 4.8). Rabdomiolisi Con l’uso di meropenem è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, meropenem deve essere inerrotto e deve essere iniziata la terapia appropriata (vedere paragrafo 4.8). Coliti associate ad antibiotico Sono state riportate coliti associate ad antibiotico e coliti pseudomembranose, come con tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e possono variare come gravità da moderate a pericolose per la vita. Pertanto è importante considerare questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di meropenem (vedere paragrafo 4.8). Deve essere considerata l’interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Convulsioni Convulsioni sono state riportate non frequentemente durante il trattamento con carbapenemici incluso meropenem (vedere paragrafo 4.8). Danno epatico da farmaci (DILI)La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con meropenem per il rischio di danno epatico da farmaci (DILI) (vedere paragrafo 4.8). In caso di danno epatico severo, deve essere valutata l’interruzione del trattamento come clinicamente appropriato. Meropenem deve essere reintrodotto solo se ritenuto essenziale per il trattamento. Uso nei pazienti con epatopatie: i pazienti con malattie epatiche preesistenti richiedono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) Durante il trattamento con meropenem può manifestarsi positività al test di Coombs diretto o indiretto. Uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide L’uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Meropenem Qilu contiene sodio. Questo medicinale contiene 45 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2,25% della dose massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con medicinali, ad eccezione del probenecid. Probenecid compete con meropenem nella secrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale di meropenem con conseguente aumento della sua emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. È richiesta cautela se probenecid è co-somministrato con meropenem. Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul loro metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è così basso che non sono attese interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo. È stata riportata diminuzione dei livelli di acido valproico nel sangue quando co-somministrato con agenti carbapenemici. Questo porta a una riduzione dei livelli di acido valproico del 60-100% in circa due giorni. Per il rapido inizio e il grado della diminuzione, la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemici non può essere considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono state molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevono contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati svolti soltanto negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono o sono limitati i dati sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di meropenem durante la gravidanza. Allattamento È stato riportato che piccole quantità di meropenem sono escrete nel latte materno. Meropenem non deve essere usato durante l’allattamento nelle donne a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il bambino.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli e si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati per meropenem mal di testa, parestesie e convulsioni.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza In una review di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate a meropenem segnalate più frequentemente sono state diarrea (2,3%), rash (1,4%), nausea/vomito (1,4%) ed infiammazione al sito di iniezione (1,1%). Gli eventi avversi di laboratorio più comuni correlati a meropenem sono stati trombocitosi (1,6%) e aumento degli enzimi epatici (1,54,3%). Rischio tabulato delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente. Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Candidosi orale e vaginale Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Trombocitemia Non comune Agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Non comune Anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), angioedema Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Raro Delirio Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa Non comune Parestesia Raro Convulsioni (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, dolore addominale, vomito, nausea Non comune Colite associata all’antibiotico (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Comune Aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica Non comune Aumento della bilirubina ematica, Danno epatico da farmaci* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, prurito Non comune Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4), orticari
Non nota Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Infiammazione, dolore Non comune Tromboflebite dolore al sito di iniezione *DILI include epatite e insufficienza epatica. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome di Kounis Con altri antibiotici betalattamici è stata segnalata una sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica (sindrome di Kounis) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Meropenem è approvato nei bambini con età superiore a 3 mesi. Sulla base dei dati disponibili limitati, non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di qualsiasi reazione avversa al farmaco nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
4.9 Sovradosaggio
Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con insufficienza renale se la dose non è aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. L’esperienza limitata post-marketing indica che, nel caso si verifichino reazioni avverse dopo sovradosaggio, queste rientrino nel profilo delle reazioni avverse descritte nel paragrafo 4.8 e siano generalmente di entità lieve e si risolvano sospendendo o riducendo la dose. Si deve prendere in considerazione il trattamento sintomatico. Nei soggetti con normale funzionalità renale, si avrà una rapida eliminazione renale. L’emodialisi è in grado di rimuovere meropenem ed il suo metabolita.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02 Meccanismo d'azione Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Grampositivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (PBPs).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem si mantiene superiore alla MIC (T > MIC) risulta essere meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40% dell’intervallo tra le dosi. Questo target non è stato stabilito clinicamente. Meccanismo di resistenza La resistenza batterica a meropenem può derivare da: (1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBPs bersaglio, (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso, e (4) produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi. Nell’Unione Europea sono stati segnalati ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi. Non esiste resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti quali i chinoloni, gli aminoglicosidi, i macrolidi e classi di tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza ad una o più classi di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una/alcune pompa/e di efflusso. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per meropenem e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsxI La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, dunque informazioni locali sulla resistenza sono consigliabili, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. La tabella seguente di patogeni elencati è tratta dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche. Specie comunemente sensibili Aerobi gram-positivi Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina) £ Staphylococcus spp (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Aerobi gram-negativi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidi
Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi gram-positivi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus spp (compreso P. micros, P anaerobius, P. magnus) Anaerobi gram-negativi Bacteroides caccae Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi gram-positivi Enterococcus faecium$† Aerobi gram-negativi Acinetobacter spp Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Organismi con resistenza innata Aerobi gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a meropenem † Tasso di resistenza ≥ 50% in uno o più Paesi UE. Morva e mieiloidosi: l’uso di meropenem negli umani si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. I medici curanti devono far riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento di morva e mieiloidosi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11-27 l) e la clearance media è di 287 ml/min con 250 mg, che scende a 205 ml/min con 2000 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 μg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono pari a 39,3, 62,3 e 153 μg.h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 μg/ml dopo dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale dosi multiple somministrate ad intervalli di 8 ore non hanno determinato accumulo di meropenem. Uno studio condotto su 12 pazienti trattati post-chirurgicamente con 1000 mg di meropenem ad intervalli di 8 ore per infezioni intra-addominali ha mostrato Cmax ed emivita comparabili a quelle dei soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l.
Distribuzione Il legame medio di meropenem con le proteine plasmatiche era di circa il 2 % ed era indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. Si è osservato che meropenem ha una buona penetrazione nella maggior parte dei fluidi e dei tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali. Biotrasformazione Meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una sensibilità ridotta all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a imipenem e non vi è necessità di somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I. Eliminazione Meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70% (50 – 75%) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco delle 12 ore. Un ulteriore 28% è rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l’effetto di probenecid mostrano che meropenem è soggetto sia a filtrazione che a secrezione tubulare. Insufficienza renale La compromissione renale determina valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita prolungata per meropenem. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto risulta considerevolmente aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). Meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi, con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici. Insufficienza epatica Uno studio in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato effetti correlati all’epatopatia sulla farmacocinetica di meropenem dopo dosi ripetute. Pazienti adulti Gli studi farmacocinetici eseguiti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzione renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età. Popolazione pediatrica La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica consistente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (< 6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem, mentre un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale.
La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitavano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione PK ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ad intervalli di 8 ore ha raggiunto il 60% T>MIC per P. aeruginosa nel 95% dei neonati pretermine e per il 91% dei neonati a termine. Anziani Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, con una riduzione minore per la clearance non renale. Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti anziani, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno renale tubulare si è osservata solo nel topo e nel cane a dosi pari o superiori a 2000 mg/kg dopo una o più somministrazioni e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni. Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori alle dosi superiori a 1000 mg/kg. La DL50 di meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani. Non c’è stata evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità della riproduzione incluso potenziale teratogeno negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg. Non c’è stata evidenza di aumento di sensibilità a meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali. L’unico metabolita di meropenem ha mostrato un profilo simile di tossicità negli studi sugli animali.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio carbonato
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
3 anni Dopo la ricostituzione/diluizione: Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo Una soluzione per iniezione in bolo è preparata sciogliendo il farmaco in acqua per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione finale di 50 mg/ml.
La soluzione del medicinale ricostituito in acqua per preparazioni iniettabili deve essere usata immediatamente. Somministrazione per infusione endovenosa Una soluzione per infusione è preparata sciogliendo la polvere in una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o in una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) fino ad una concentrazione finale da 1 a 20 mg/ml. La soluzione del medicinale ricostituito in soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) deve essere usata immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'infusione endovenosa non deve superare un'ora. La soluzione del medicinale ricostituito in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) deve essere usata immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione, vedere Paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino di vetro di tipo I da 20 ml con tappo in gomma butilica sigillato con cappuccio in alluminio e polipropilene. Il medicinale è disponibile in confezioni da 1 o 10 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Iniezione Meropenem per uso in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili. Infusione I flaconcini di meropenem per infusione endovenosa possono essere ricostituiti direttamente con una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 50 mg/ml (5%). Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Per la preparazione della soluzione e la somministrazione devono essere impiegate tecniche asettiche standard. La soluzione deve essere agitata prima dell'uso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40, planta 8,
26 28046 Madrid, Spagna
8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio
050412016 - "500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 050412028 - "500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO 050412030 - "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 050412042 - "1 G POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO
9. Data della prima autorizzazione
10. Data di revisione del testo
