METHOTREXATE

1. Denominazione del medicinale

METHOTREXATE 2,5 mg compresse METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Methotrexate 2,5 mg compresse: Ogni compressa contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 mg equivalente a metotressato 5 mg. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg. Methotrexate 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 10,968 mg equivalente a metotressato 10 mg. Methotrexate 15 mg/2ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15 mg. Methotrexate 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

- Compresse per uso orale - Polvere liofilizzata per uso parenterale - Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Indicazioni oncologiche Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quell

2 normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi. Artrite reumatoide Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea. Artrite psoriasica Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite psoriasica dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati. Artrite reumatoide giovanile poliarticolare Methotrexate è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS). Psoriasi Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Methotrexate deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso di metotressato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. Avvertenza importante sul dosaggio di Methotrexate (metotressato) Nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite giovanile poliarticolare, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, Methotrexate (metotressato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’utilizzo di Methotrexate (metotressato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodott

Il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di autosomministrazione di metotressato. La prima iniezione di Methotrexate deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Posologia Indicazioni oncologiche All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Modo di somministrazione È preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale. La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente. Somministrazione intratecale Adulti Diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriato veicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabile di Cloruro di Sodio al 0,9%. Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. La dose singola massima raccomandata è di 15 mg. Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale è chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a 3 settimane, seguite da una dose mensile. In alternativa, somministrare una dose di 12 mg/m2 (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle cellule del fluido cerebrospinale ritorn

4 alla normalità. Una o più dosi addizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. La dose standard di metotressato è di 12mg. Pediatria Il seguente regime di dosaggio si basa sull’età del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poiché, a differenza di questa, il volume di LCS in età pediatrica si avvicina a quello dell’età adulta. Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue: Sotto un anno di età: 6 mg Un anno di età: 8 mg Due anni di età: 10 mg Tre anni o più anni di età: 12 mg Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC. Artrite reumatoide e artrite psoriasica Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è di 7,5 mg a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.  Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;  Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti o i soggetti che li assistono si attengano alla disposizione che il medicinale deve essere assunto solo una volta alla settimana. Per il trattamento parenterale dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Methotrexate i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana. Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è un trattamento continuativo. Artrite giovanile poliarticolare  Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;  Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti o i soggetti che li assistono si attengano alla disposizione che il medicinale deve essere assunto solo una volta alla settimana. La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana. Le dosi di metotressato riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il metotressato era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare. Psoriasi Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di Methotrexate da un 2,5 mg.  Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;  Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti o i soggetti che li assistono si attengano all

5 disposizione che il medicinale deve essere assunto solo una volta alla settimana. In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite. Schema raccomandato per l’inizio del trattamento: Dose singola di 10-25 mg di Methotrexate una volta a settimana. Per il trattamento parenterale e orale della psoriasi volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. In queste condizioni di trattamento, il dosaggio può essere aumentato gradualmente di 2,5 mg/settimana, con appropriato monitoraggio dell’emocromo, ma di norma non si deve eccedere il dosaggio settimanale totale. Di norma la dose settimanale totale non deve eccedere i 30 mg. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con Methotrexate. L’uso del Methotrexate può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata. Aggiunta di folati In pazienti con artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, l’acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotressato come i sintomi gastrointestinali, la stomatite, l’alopecia, e l’innalzamento degli enzimi epatici. Vedere paragrafo 4.5. Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di vitamina B12. Uso in pazienti con compromissione renale: aggiustamenti della dose Il metotressato viene escreto in misura significativa dai reni e pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'operatore sanitario potrebbe aver bisogno di aggiustare la dose per prevenire l'accumulo di farmaco. Le tabelle seguenti forniscono le dosi iniziali raccomandate nei pazienti con compromissione renale; il dosaggio potrebbe richiedere un ulteriore aggiustamento a causa dell'ampia variabilità pK intersoggettiva. Tabella 1a: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato <100 mg / m2 in pazienti con compromissione renale Clearance della creatinina (ml/min) % della dose da somministrare > 60 100 30– 59 50 <30 Methotrexate non deve essere somministrato Tabella 1b: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato >100 mg / m2 in pazienti con compromissione renale Clearance della creatinina (ml/min) % della dose da somministrare > 80 100 = ~80 75 = ~60 63 <60 Methotrexate non deve essere somministrat

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min) per dosi di metotressato <100 mg / m2 e insufficienza renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) per dosi di metotressato > 100 mg / m2 (vedere paragrafo 4.2). Methotrexate è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza con grave insufficienza renale, psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante (vedere paragrafo 4.6). Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite giovanile poliarticolare, dell’artrite psoriasica e della psoriasi: - Il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione. - Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti capiscano che Methotrexate (metotressato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. - I pazienti devono essere informati in merito all’importanza di rispettare le assunzioni una volta alla settimana. Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del metotressato nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico. L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcom

7 richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.6). Fertilità È stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione dello stesso, influendo sulla spermatogenesi e sull’oogenesi nel periodo di somministrazione. Tali effetti che sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Negli esseri umani, il metotressato causa embriotossicità, aborto e malformazioni fetali. Pertanto, è necessario discutere dei possibili effetti su riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite con i pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). Nelle indicazioni non oncologiche, l’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Methotrexate. Se vengono trattati pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi in caso di pazienti di sesso femminile. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del metotressato. La funzione renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale e delle urine prima e durante la terapia con Methotrexate. Se i livelli sierici di creatinina sono aumentati, la dose deve essere ridotta. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml / min, il trattamento con metotressato non dev

8 essere somministrato. Se la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml / min, non devono essere somministrate dosi di metotressato> 100 mg / m2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Il trattamento con dosi di metotressato > 100 mg/m2 non deve essere iniziato a valori di pH urinario inferiori a 7,0. L'alcalinizzazione delle urine deve essere testata mediante monitoraggio ripetuto del pH (valore maggiore o uguale a 6,8) per almeno le prime 24 ore dopo l'inizio della somministrazione di metotressato. Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione da epatite B o il peggioramento dell'infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l’interruzione di metotressato. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B o C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con metotressato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti. Durante il trattamento della psoriasi volgare: Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm3 . I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con metotressato devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici. È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la psoriasi è una volta alla settimana e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione. L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale. Il Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata d

9 indagini di laboratorio. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza. Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotressato (di solito ad alte dosi) e FANS. La malattia polmonare indotta da Methotrexate, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame. È stato rilevato che Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale. È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotressato molto attentamente. Il metotressato può causare grave tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità. Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose. In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti. I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Methotrexate. Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Tollerabilità Apparato gastrointestinale Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione occorre istituire una terapia di supporto e il metotressato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi. Sistema emopoietico Methotrexate può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Methotrexate deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotressato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, metotressato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo significativo nella conta delle cellule ematiche. Sistema epatico Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. Stati immunologici Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio. Immunizzazione Durante la terapia con Methotrexate le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo i

11 pazienti in trattamento con Methotrexate. Infezioni Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici. Sistema nervoso Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2 ). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Methotrexate per via orale. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione. Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta. Dopo l’uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotressato. La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale. Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale. Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Methotrexate in combinazione con citarabina.

Apparato respiratorio Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotressato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite). Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. Apparato urinario Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale. Poiché il metotressato viene eliminato principalmente attraverso i reni, ci si deve attendere un aumento delle concentrazioni in presenza di insufficienza renale, che può causare gravi reazioni avverse. Se esiste la possibilità di compromissione della funzionalità renale (ad esempio nei soggetti anziani), il monitoraggio deve avvenire a intervalli più brevi. Ciò si applica in particolare quando vengono somministrati in concomitanza medicinali che influiscono sull'eliminazione del metotressato, che causano danni ai reni (ad esempio i FANS) o che possono potenzialmente portare a compromissione dell'emopoiesi. Se sono presenti fattori di rischio come disturbi della funzionalità renale, compresa compromissione renale lieve, la somministrazione combinata con FANS non è raccomandata. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotressato. L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Cute Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di metotressato. Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con metotressato. Esami di laboratorio Generali I pazienti in terapia con metotressato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare tempestivamente eventuali effetti tossici. Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia co

Methotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate. Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). Test di funzionalità polmonare Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Test di funzionalità epatica Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se vi sono anomalie persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altri esami diagnostici non invasivi sulla fibrosi epatica o nelle biopsie epatiche. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati riportati in pazienti con una frequenza del 13-20%. L’aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell’albumina sierica potrebbero essere indicativi di severa epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. Le alterazioni istologiche, la fibrosi e, più raramente, la cirrosi epatica potrebbero non essere precedute da anomalie nei test di funzionalità epatica. Vi sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica, devono essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della malattia epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale tenendo conto delle comorbilità del paziente, dell’anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l’epatotossicità includono un eccessivo consumo precedente di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, storia di malattie epatiche, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o sostanze chimiche epatotossici e trattamento prolungato con metotressato. Durante il trattamento con metotressato, non devono essere somministrati medicinali epatotossici aggiuntivi a meno che non sia strettamente necessario. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Si deve prestare maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante la terapia con metotressato si è sviluppata cirrosi epatica in casi isolati senza aumento delle transaminasi. Livelli sierici di Methotrexate La monitorizzazione dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungat

14 livelli di Methotrexate e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa. Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Methotrexate in assenza di queste caratteristiche. È importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore. Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate varia da centro a centro. Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione dei livelli di metotressato a 24, 48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato). Uso nei pazienti anziani - Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta una volta alla settimana per l’artrite reumatoide, la psoriasi e l’artrite psoriasica (vedere paragrafo 4.2). Il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione. I pazienti devono essere istruiti sull'importanza di aderire alle assunzioni una volta alla settimana. A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite idiopatica giovanile hanno dimostrato una sicurezza sovrapponibile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide. Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Si è verificato sovradosaggio dovuto ad errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere paragrafo 4.2). Il conservante alcool benzilico è stato associato a gravi eventi avversi, tra cui “gasping syndrome” e decesso nei pazienti pediatrici. I sintomi includono violenta insorgenza di respiro agonico, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. Benché le normali dosi terapeutiche di questo prodotto rilascino in genere quantità di alcool benzilico sostanzialmente inferiori rispetto a quelle segnalate in associazione alla “gasping syndrome”, la minima quantità di alcool benzilico a cui si può manifestare tossicità non è nota. Il rischio di tossicità da alcool benzilico dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità del fegato di eliminare le sostanze chimiche. I neonati prematuri e di basso peso possono essere più propensi allo sviluppo di tossicità. Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotressato (1 g/m2 ) per via endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni generalizzate o focali. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Methotrexate 2,5 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Methotrexate 2,5 mg compresse contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa,

I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone. contiene 1,76 mmol per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio".. Methotrexate soluzione iniettabile - siringa pre-riempita 7,5 mg/ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa pre-riempita. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate soluzione iniettabile – siringa pre-riempita 10 mg/1,33 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa pre-riempita. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate soluzione iniettabile - siringa pre-riempita 15 mg/2 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa pre-riempita. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate soluzione iniettabile - siringa pre-riempita 20 mg/2,66 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa pre-riempita. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo. Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4).

Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata. La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità. Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto, pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità. È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L’uso concomitante dell’antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotressato somministrato per via intratecale. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells) Occorre prestare attenzione ogni qualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrocit

17 concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero. Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA) In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo. Inibitori della pompa protonica La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Anestesia con protossido di azoto L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione, stomatite severe e impreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicità severa e imprevista con somministrazione intratecale. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotressato deve essere evitato. Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate. Diuretici Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati. Amiodarone La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee. L-asparaginasi È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato. Ciprofloxacina Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato. Effetti del cibo La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione per le donne È assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicament

18 richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile Non è noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 3 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato. Gravidanza Il metotressato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotressato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotressato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5 % delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5 % in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. • Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6 % dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotressato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotressato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Fertilità Il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestrual

19 amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia. Nelle indicazioni oncologiche, è consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell’inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilità di conservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia, in quanto il metotressato può essere genotossico a dosi più alte (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1. Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti menzionati al paragrafo 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti. Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse, che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre-esistenti rendono difficoltosa l’attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica). Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Raro Seps

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Non nota Infezioni (compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii; nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione dell’infezione da epatite B; peggioramento dell’infezione da epatite C Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune linfoma (compreso linfoma reversibile) Molto raro sindrome da lisi tumorale* Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune insufficienza midollare; anemia; trombocitopenia Molto raro anemia aplastica; disturbi linfoproliferativi Non nota agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia; neutropenia; linfoadenopatia; eosinofilia, anemia megaloblastica Disturbi del sistema immunitario Non comune reazioni anafilattoidi Molto raro ipogammaglobulinemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro diabete Disturbi psichiatrici Raro alterazioni dell’umore; disfunzione cognitiva transitoria Patologie del sistema nervoso Comune parestesia/ ipoestesia*** Non comune emiparesi; encefalopatia/leucoencefalopatia*; convulsioni*; cefalea Raro paresi; disartria; afasia; sonnolenza Molto raro disturbi dei nervi cranici Non nota aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite; paraplegia; stupor; atassia; demenza; capogiri Patologie dell'occhio Raro annebbiamento della vista; gravi alterazioni della vista Molto raro cecità/perdita della vista temporanee; congiuntivite Patologie cardiache Raro ipotensione Molto raro versamento pericardico; pericardit

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Patologie vascolari Raro eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica) Molto raro vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune polmonite interstiziale (compresi decessi); versamento pleurico Raro fibrosi polmonare; faringite Non nota pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia; tosse; emorragia alveolare polmonare** Patologie gastrointestinali Non comune pancreatite; diminuzione dell’appetito; vomito; diarrea; stomatite Raro ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena; enterite; gengivite Molto raro ematemesi Non nota perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite; nausea Patologie epatobiliari Non comune aumento degli enzimi epatici Raro cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità Molto raro riduzione dell’albumina sierica Non nota insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); sindrome di Stevens-Johnson; alopecia Raro eritema multiforme; rash eritematoso; erosione dolorosa delle placche psorisiache; fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione; prurito Molto raro foruncolosi; teleangectasia Non nota reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro artralgie/mialgia; osteoporosi; fratture da stress Non nota Osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi) Patologie renali e urinarie Non comune insufficienza renale; nefropatia Raro disuria Molto raro ematuria; cistit

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Non nota proteinuria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non comune anomalie fetali Raro aborto Non nota morte fetale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro disfunzione mestruale Molto raro alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido; oligospermia transitoria; perdite vaginali Non nota disfunzione urogenitale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro noduli Molto raro morte improvvisa Non nota piressia; brividi; malessere; spossatezza; reazione nel sito di iniezione*; necrosi nel sito di iniezione/edema* Esami diagnostici Molto raro alterazione dell’ azotemia *esclusivamente per via parenterale ** effetto indesiderato segnalato in relazione all’uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini ***frequenza molto rara per metotressato a basso dosaggio Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di metotressato per via orale (da 5 a 20 mg/m2 /settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2 /settimana nell’artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m2 /settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell’incidenza di eventi avversi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotressato generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale di metotressato per via orale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali. I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica. I sintomi di un sovradosaggio di metotressato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate. Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico. Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotressato somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di metotressato e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce. Il calcio folinato, antidoto specifico di Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato. In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotressato. Tuttavia, una clearance efficace del metotressato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastico e antireumatici Codice ATC: L01BA01 Meccanismo d’azione: Methotrexate (acido 4-ammino-10-metil-pteroilglutammico) è un antimetabolita e un analogo dell’acido folico. Il medicinale penetra nelle cellule attraverso un sistema di trasporto attivo per i folati ridotti e, tramite un legame relativamente irreversibile, inibisce la diidrofolato reduttasi. Questo enzima converte l’acido diidrofolico in acido tetraidrofolico, rendendolo adatto al trasporto di unità monocarboniose nella sintesi dei nucleotidi purinici e dell’acido timidilico. Methotrexate interferisce pertanto con la replicazione cellulare, la sintesi e la riparazione del DNA. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. Il medicinale sembra inoltre determinare un aumento della deossiadenosina trifosfato intracellulare che si ritiene inibisca la ribonucleoside-trifosfato reduttasi e la polinucleotide ligasi, un enzima coinvolto nella sintesi e nella riparazione del DNA. Il meccanismo di azione di Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate. I tessuti che proliferano attivamente, come le cellule neoplastiche, il midollo osseo, le cellule del feto, la mucosa orale e intestinale, gli spermatogoni e le cellule della vescica urinaria sono in generale più sensibili a questo effetto di Methotrexate. Con l’aumento della proliferazione cellulare, Methotrexate può compromettere la crescita delle cellule neoplastiche senza arrecare danni irreversibili ai tessuti normali. Nella psoriasi la velocità di produzione delle cellule epiteliali cutanee risulta ampiamente superiore rispetto a quanto osservato nella cute normale. Tale differenza in termini di velocità di proliferazione è alla base dell’uso di Methotrexate per il controllo dei processi psorisiaci. Il Methotrexate ad alte dosi, seguito dal rescue con calcio folinato, è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatizzato. Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate, si basava sul concetto di “rescue” selettivo da parte del calcio folinato dei tessuti normali. Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate possono anche superare la resistenza al Methotrexate causata da meccanismi di trasporto attivo danneggiati, diminuita affinità della diidrofolato reduttasi per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione del Methotrexate. L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto. Nel trattamento dell’artrite reumatoide il preciso meccanismo di azione del Methotrexate è sconosciuto. Methotrexate è usato sia come monoterapia che in combinazione con altre terapie. Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2 ) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2 ) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S. Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione di Methotrexate ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione di Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.

La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità". Non si conosce il meccanismo d'azione preciso nel trattamento dell'artrite reumatoide. Methotrexate viene utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri tipi di intervento. Nel trattamento dell'artrite reumatoide Methotrexate è classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD - disease modifying antirheumatic drug).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento orale è dose dipendente. Nel paziente digiuno il picco ematico di Methotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore. Già 30' dopo la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel sangue. La clearance plasmatica del Methotrexate presenta un picco immediato e quindi decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebrospinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v. Pertanto, la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale. L’assorbimento rapido e completo si ottiene a seguito di somministrazione intramuscolare e i livelli sierici di picco sono raggiunti entro 0,25-2 ore. L’assorbimento orale sembra dipendere dalla dose. I livelli sierici di picco sono raggiunti nell’arco di una-due ore. A dosi di 30 mg/m2 o inferiori, il Methotrexate è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m2 è significativamente minore, probabilmente per un effetto di saturazione. In soggetti sottoposti a trattamento orale si è tuttavia osservata variabilità nell’assorbimento di Methotrexate. I livelli sierici di picco raggiungibili a seguito di somministrazione orale sono leggermente inferiori rispetto a quelli osservati successivamente a iniezione intramuscolare. Anche nei pazienti pediatrici leucemici, l’assorbimento orale del Methotrexate è dose-dipendente ed è stato riferito variare ampiamente (dal 23% al 95%). E’ stata riportata una differenza di 20 volte tra il picco più alto e quello più basso (Cmax: da 0,11 a 2,3 micromolare dopo una dose di 20 mg/m2 ). Una significativa variabilità interindividuale è stata osservata anche per il tempo alla concentrazione di picco (Tmax da 0,67 a 4 ore dopo una dose di 15 mg/m2 ) e la frazione di dose assorbita. L’assorbimento di dosi maggiori di 40 mg/m2 è stata riportata come significativamente minore di quella di dosaggi più bassi. Come per i pazienti pediatrici leucemici, un’ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche di metotressato è stata riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare. A seguito della somministrazione orale di metotressato in dosi da 6,4 a 11,2 mg/m2 /settimana in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare, le concentrazioni plasmatiche medie erano di 0,59 micromoli (range da 0,03 a 1,40) ad 1 ora, 0,44 micromoli (range da 0,01 a 1,00) a 2 ore e 0,29 micromoli (range da 0,06 a 0,58) a 3 ore. In pazienti pediatrici riceventi metotressato per la leucemia linfatica acuta (da 6,3 a 30 mg/m2 ) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m2 ), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0,7 a 5,8 ore o 0,9 a 2,3 ore rispettivamente. Legame con proteine plasmatiche: Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità d

Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame. Distribuzione Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale: Dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione iniziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo steady-state è di circa 0,4-0,8 l/kg (dal 40% all’80% del peso corporeo). Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediante un unico processo di trasporto attivo mediato da carrier. A concentrazioni sieriche superiori a 100 micromolare, la diffusione passiva diventa una delle vie preferenziali attraverso cui è possibile raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci. Nel siero Methotrexate è legato alle proteine in modo reversibile per circa il 50%. Methotrexate è ampiamente distribuito nei tessuti dell’organismo, con le più alte concentrazioni in reni, cistifellea, milza, fegato e cute. A dosi terapeutiche, quando somministrato per via orale, Methotrexate non attraversa la barriera emato-encefalica.Tramite somministrazione intratecale è possibile ottenere concentrazioni elevate del medicinale nel liquido cefalorachidiano. Nella saliva e nel latte materno sono state individuate quantità del farmaco. Methotrexate attraversa la barriera placentare. Biotrasformazione Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m2 . Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione di Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione di Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. Il Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di un processo mediato da un singolo trasportatore attivo. A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via principale attraverso cui possono essere raggiunte concentrazioni intracellulari efficaci. Nel cane le concentrazioni di Methotrexate nel liquido sinoviale dopo somministrazione orale erano maggiori nelle articolazioni infiammate che in quelle non infiammate. Nonostante i salicilati non abbiano interferito con questa diffusione, un precedente trattamento con prednisone ha ridotto la diffusione nelle articolazioni infiammate al livello di quelle non infiammate. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani. Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica: La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC di Methotrexate somministrato per via sistemica. Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale. Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 - 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo un

27 cinetica bimodale: le due emivite  e  sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita , si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica. Eliminazione: Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance di Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m2 , di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Se la somministrazione avviene per os, l'escrezione fecale è proporzionale alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di assorbimento intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una dose totale di 30 mg/m2 e 28,6% di una dose totale di 80 mg/m2 . Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali. L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione per via e.v., l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a circa il 10 % o meno della dose somministrata. E’ stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate. L’escrezione renale ha luogo attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. Nei pazienti affetti da psoriasi, a dosi comprese tra 7,5 e 30 mg, è stata osservata eliminazione non lineare dovuta a saturazione del riassorbimento dai tubuli renali. Una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate. E’ stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance del Methotrexate e la clearance della creatinina endogena. I tassi di clearance del Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono ad alte dosi. La clearance totale media di Methotrexate è 12 l/h, ma i tassi di clearance variano ampiamente e in genere diminuiscono a dosi più elevate. Una ritardata clearance del farmaco è stata identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità del Methotrexate. E’ stato ipotizzato che la tossicità del Methotrexate per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco piuttosto che dai livelli massimi raggiunti. Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una funzione renale compromessa, ad una diffusione nel terzo spazio o ad altre cause, le concentrazioni sieriche di Methotrexate possono rimanere elevate per prolungati periodi di tempo. La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla somministrazione di calcio folinato durante la fase finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma. Metabolismo: Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare ed epatico in forme poliglutamate che possono essere poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi. Questi poliglutamati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la prolungata azione farmacologica dovuta a questi metaboliti attivi variano per i differenti tipi di cellule, tessuti e tumori. Alle dosi comunemente prescritte si può verificare una piccola quantità di conversione in 7-idrossimetotressato. L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico. La solubilità in acqua del 7idrossimetotressato è di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate. Il Methotrexate è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo somministrazione orale. Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi,

28 e ad acido 2,4 diamino-N10 - metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità. Emivita: l’emivita terminale riportata per il Methotrexate è approssimativamente di 310 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno di 30 mg/m2 ). Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate, l’emivita terminale è di 8 – 15 ore. In pazienti pediatrici riceventi metotressato per la leucemia acuta linfocitica (da 6,3 a 30 mg/m2 ) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m2 ), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0.7 a 5.8 ore o 0.9 a 2.3 ore rispettivamente. Effetti del cibo La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 nel topo è risultata pari a 94 mg/kg per somministrazione intraperitoneale (ip). Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p. Nel ratto la DL50 è risultata invece pari a 180 mg/kg quando somministrato per os. Nel topo la tolleranza a Methotrexate è aumentata con l’età, mentre nel cane la dose endovenosa di 50 mg/kg si è rivelata letale. I bersagli principali dopo una dose singola sono stati il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale (GI). Nel topo e nel ratto sono stati studiati gli effetti tossici dopo somministrazione ripetuta di Methotrexate. In tali specie animali i bersagli principali di Methotrexate sono stati sistema emolinfopoietico, tratto GI, polmoni, fegato, reni, testicoli e cute. Nel topo la tolleranza a dosi croniche di Methotrexate è aumentata con l’età. Il potenziale carcinogeno di Methotrexate è stato valutato in alcuni studi sull’animale, con esiti inconcludenti. Benché le evidenze indichino che Methotrexate arreca un danno cromosomico alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo umano, la significatività clinica resta incerta. Quando Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Methotrexate 2,5 mg compresse: amido, lattosio monoidrato, magnesio stearato. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene conservanti. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti.

Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti.

6.2 Incompatibilità

Methotrexate è compatibile con: destrosio in Ringer lattato, destrosio in Ringer, destrosio in cloruro di sodio, destrosio in acqua, Ringer lattato, cloruro di sodio. Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.

6.3 Periodo di Validità

Methotrexate compresse: 3 anni. Methotrexate polvere liofilizzata: 2 anni. Methotrexate soluzione iniettabile: 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse e polvere per soluzione iniettabile: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. Soluzioni iniettabili: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C, nella confezione originale. Proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore:

Methotrexate compresse: blister PVC/alluminio -confezione contenente 25 compresse da 2,5 mg -confezione contenente 100 compresse da 2,5 mg Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipo III - Tappo di gomma per polvere liofilizzata con sovratappo di alluminio. - 1 flacone da 5mg Methotrexate soluzione iniettabile: Siringa preriempita di vetro incolore tipo I - disco di tenuta e tappo-cilindro spingitore in gomma butile esente da 2-mercaptobenzotiazolo, ago sterile e stantuffo in polipropilene: - 4 siringhe preriempite monouso da 7,5 mg/1 ml - 4 siringhe preriempite monouso da 10 mg /1,33 ml - 4 siringhe preriempite monouso da 15 mg/2 ml - 4 siringhe preriempite monouso da 20 mg/2,66 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Methotrexate compresse Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per lo smaltimento Non vi sono particolari istruzioni per l'uso. Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili Preparazione delle soluzioni: Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone da 5 mg. La soluzione risultante contiene 2,5 mg per ml. I flaconi devono essere utilizzati una sola volta. Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata. Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione. Methotrexate soluzione iniettabile Siringa preriempita monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali. Non utilizzare l'eventuale soluzione residua. Non usare se la soluzione si presenta torbida o con depositi. Non utilizzare se la confezione contenente la siringa e gli accessori risulta danneggiata o non integra. Per l’apertura delle singole vaschette contenenti le siringhe, si raccomanda di separare i due alloggiamenti, prima dell’uso, per poi procedere alla rimozione della carta pelabile posta a protezione di ciascuna vaschetta, al momento dell’impiego effettivo di ciascuna di esse. Evitare il contatto della soluzione con la pelle o le mucose. In caso di contatto accidentale, lavare la parte interessata con abbondante acqua. Le persone che hanno contatti con i farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati, possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto contatto con oggetti contaminati. Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure istituzionali, le linee guida pubblicate e le regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi. Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie e appropriate. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Pfizer Italia S.r.l. - Via Isonzo, 71 – 04100 Latina 8. Numero (i) dell’autorizzazioni all’immissione in commercio Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse: A.I.C. N. 019888015 Methotrexate 2,5 mg compresse - 100 compresse: A.I.C. N. 019888027 Methotrexate 5 mg polvere per sol. iniettabile: 1 flacone A.I.C. N. 019888039 Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888116 Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888128 Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888130 Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888142 9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione: Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse: Data della prima autorizzazione: Maggio 1989/Data del rinnovo più recente: Giugno 2010

Methotrexate 2,5 mg compresse - 100 compresse: Data della prima autorizzazione: Maggio 1989/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Maggio 1962/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Luglio 2001/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Luglio 2001/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Luglio 2001/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Luglio 2001/ Data del rinnovo più recente: Giugno 2010 10. Data di revisione del test

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

METHOTREXATE 50 mg polvere per soluzione iniettabile METHOTREXATE 500 mg polvere per soluzione iniettabile METHOTREXATE 1 g polvere per soluzione iniettabile METHOTREXATE 50 mg/2 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 500 mg/20 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 1 g/10 ml soluzione iniettabile METHOTREXATE 5 g/50 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg. Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 548,4 mg equivalente a metotressato 500 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: Sodio idrossido. Un flacone di polvere per soluzione iniettabile contiene 48,8 mg di sodio Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g. Eccipiente(i) con effetti noti: Sodio idrossido. Un flacone polvere per soluzione iniettabile contiene 97 mg di sodio Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 50 mg in 2 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg. Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 500 mg in 20 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 548,4 (equivalente a metotressato mg 500). Eccipiente(i) con effetti noti: Sodio idrossido, Sodio cloruro. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 38,553 mg di sodio Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 1 g in 10 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g. Eccipiente(i) con effetti noti: Sodio idrossido. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 114,958 mg di sodio Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile: Un flacone da 5 g in 50 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 g equivalente a metotressato 5,0 g. Eccipiente(i) con effetti noti: Sodio idrossido. Un flacone di soluzione iniettabile contiene 574,793 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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3. Forma farmaceutica

- Polvere per soluzione iniettabile - Soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Il Methotrexate è indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dell’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione del Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma. Il Methotrexate è indicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all'altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia. La più recente letteratura e l'esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia. Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato. Comunque, deve essere tenuto presente che l'utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall'osteosarcoma, è da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non è stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). "Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate. In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, è infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità. Il "rescue" prevede l'impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimicometabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell'impostazione adottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilità della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabella con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Modo di somministrazione LINEE GUIDA PER LA TERAPIA AD ALTI DOSAGGI DI METHOTREXATE ASSOCIAT

RESCUE CON CALCIO FOLINATO 1. La somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalità dei parametri sotto indicati) se:  il numero di globuli bianchi è inferiore a 1500/microlitro  il numero di neutrofili è inferiore a 200/microlitro  il numero di piastrine è inferiore a 75.000/microlitro  il livello di bilirubina serica è superiore a 1,2 mg/dl  il livello di SGPT è superiore a 450 U  è presente mucosite (e fino a che non è evidente il processo di guarigione)  è presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell'infusione 2. Deve essere documentata una adeguata funzione renale: a)La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min. prima di iniziare la terapia. b)La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica è aumentata del 50% o più rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60ml/min (anche se la creatinina serica è comunque nel range di normalità). 3. I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine. a)Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m2 di liquido nelle 6 ore prima dell'inizio dell'infusione di Methotrexate. Continuare ad idratare il paziente con 125ml/m2 /h (3 litri/m2 /die) durante l'infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l'infusione stessa. b)Alcalinizzare l'urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l'infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo può essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata. 4. Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 5. La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente). I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno più probabilità di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 6. Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell'eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalità renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono sì significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nella tabella seguente. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicità clinica significativa. Se si manifesta una tossicità clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all'albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa i

35 considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicità di tipo clinico. AVVERTENZA: NON SOMMINISTRARE IL CALCIO FOLINATO PER VIA INTRATECALE. LINEE GUIDA PER IL DOSAGGIO DI CALCIO FOLINATO COME TERAPIA DI RESCUE A SEGUITO DELL'UTILIZZO DI DOSI PIU' ELEVATE DI METHOTREXATE Situazione clinica Risultati di laboratorio Dosaggio e durata del calcio folinato Eliminazione normale di Methotrexate Livelli serici di Methotrexate appross. 10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24 ore dopo l’inizio dell’infusione del Methotrexate) Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate Livelli serici di Methotrexate che permangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione. Continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finché il livello di Methotrexate è sceso al disotto di 0,05 micromoli Ritardo nella fase di eliminazione precoce di Methotrexate e/o evidenza di danno renale acuto Livelli serici di Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione; OPPURE: un aumento del 100% o superiore del 100% nei livelli di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es. un aumento della concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/dl o più). 150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso al disotto di 1 micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. Somministrazione intratecale Adulti Diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriato veicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabile di Cloruro di Sodio al 0,9%. Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. La dose singola massima raccomandata è di 15 mg. Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale è chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a 3 settimane, seguite da una dose mensile. In alternativa, somministrare una dose di 12 mg/m2 (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle cellule del fluido cerebrospinale ritorna alla normalità. Una o più dosi addizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. La dose standard di metotressato è di 12mg.

Pediatria Il seguente regime di dosaggio si basa sull’età del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poiché, a differenza di questa, il volume di LCS in età pediatrica si avvicina a quello dell’età adulta. Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue: Sotto un anno di età: 6 mg Un anno di età: 8 mg Due anni di età: 10 mg Tre anni o più anni di età: 12 mg Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC. Uso in pazienti con compromissione renale: aggiustamenti della dose Il metotressato viene escreto in misura significativa dai reni e pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'operatore sanitario potrebbe aver bisogno di aggiustare la dose per prevenire l'accumulo di farmaco. Le tabelle seguenti forniscono le dosi iniziali raccomandate nei pazienti con compromissione renale; il dosaggio potrebbe richiedere un ulteriore aggiustamento a causa dell'ampia variabilità pK intersoggettiva. Tabella 1a: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato <100 mg / m2 in pazienti con compromissione renale Clearance della creatinina (ml/min) % della dose da somministrare > 60 100 30– 59 50 <30 Methotrexate non deve essere somministrato Tabella 1b: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato >100 mg / m2 in pazienti con compromissione renale Clearance della creatinina (ml/min) % della dose da somministrare > 80 100 = ~80 75 = ~60 63 <60 Methotrexate non deve essere somministrato

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Il Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4.

37 4.6). Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1 (vedere paragrafo 4.6). Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min) per dosi di metotressato <100 mg / m2 e insufficienza renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) per dosi di metotressato > 100 mg / m2 (vedere paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali Il Methotrexate ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio. Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata un’attenzione speciale al calcolo della dose. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il Methotrexate deve essere usato solo in casi di neoplasie con rischio di morte. Sono stati riportati casi di morte con l’uso di Methotrexate nel trattamento di neoplasie maligne. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico. Il Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata (vedere paragrafo 4.6). L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.3 e 4.6). L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale. Regimi ad alti dosaggi per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate e di diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossic

38 collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Il Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. La terapia con il Methotrexate in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del Methotrexate. Il suo uso, in presenza di alterata funzionalità renale, può provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente. La funione renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale e delle urine prima e durante la terapia con Methotrexate. Se i livelli sierici di creatinina sono aumentati, la dose deve essere ridotta. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml / min, il trattamento con metotressato non deve essere somministrato. Se la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml / min, non devono essere somministrate dosi di metotressato> 100 mg / m2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Il trattamento con dosi di metotressato > 100 mg/m2 non deve essere iniziato a valori di pH urinario inferiori a 7,0. L'alcalinizzazione delle urine deve essere testata mediante monitoraggio ripetuto del pH (valore maggiore o uguale a 6,8) per almeno le prime 24 ore dopo l'inizio della somministrazione di metotressato. Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione da epatite B o il peggioramento dell'infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l’interruzione di Methotrexate. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Methotrexate potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Il Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il Methotrexate, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione. L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirar

39 il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Il Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Come altri farmaci citotossici, il Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire o alleviare questa complicanza. Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotressato (di solito ad alte dosi) e FANS. La malattia polmonare indotta da Methotrexate, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica interstiziale ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a bassi dosaggi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale. Sintomi polmonari (specialmente una tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame. È stato rilevato che il Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale. È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotressato molto attentamente. Il metotressato può causare gravi tossicità. In ogni caso, quando il Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità. Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Il Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose. In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che posson

40 regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato. Il Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione. Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Il Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti. I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Tollerabilità Apparato gastrointestinale Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, occorre istituire una terapia di supporto ed il metotressato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi. Sistema ematopoietico Methotrexate può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Methotrexate deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotressato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, metotressato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo significativo nella conta delle cellule ematiche. Sistema epatico Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cerrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. Stati immunologici Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni attive ed è generalmente controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da esami di laboratorio. Immunizzazione Durante la terapia con Methotrexate le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stat

41 descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate. Infezioni Si può verificare polmonite, (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Penumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici. Sistema nervoso Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m2 ). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Methotrexate per via orale. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione. Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta. Dopo l’uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello del sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotressato. La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale. Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale. Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Methotrexate in combinazione con citarabina. Apparato respiratori

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotressato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite). Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. Apparato urinario Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale. Poiché il metotressato viene eliminato principalmente attraverso i reni, ci si deve attendere un aumento delle concentrazioni in presenza di insufficienza renale, che può causare gravi reazioni avverse. Se esiste la possibilità di compromissione della funzionalità renale (ad esempio nei soggetti anziani), il monitoraggio deve avvenire a intervalli più brevi. Ciò si applica in particolare quando vengono somministrati in concomitanza medicinali che influiscono sull'eliminazione del metotressato o che causano danni ai reni (ad esempio i FANS) o che possono potenzialmente portare a compromissione dell'emopoiesi. Se sono presenti fattori di rischio come i disturbi della funzionalità renale, compresa compromissione renale lieve, la somministrazione combinata con FANS non è raccomandata. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotressato. L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Cute Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di Methotrexate. Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento. Esami di laboratorio Generali I pazienti in terapia con metotressato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare tempestivamente eventuali effetti tossici. Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando i

43 dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (p. es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate. Test di funzionalità polmonare Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Test di funzionalità epatica Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se vi sono anomalie persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altri esami diagnostici non invasivi sulla fibrosi epatica o nelle biopsie epatiche. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati riportati in pazienti con una frequenza del 13-20%. L’aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell’albumina sierica potrebbero essere indicativi di severa epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. Le alterazioni istologiche, la fibrosi e, più raramente, la cirrosi epatica potrebbero non essere precedute da anomalie nei test di funzionalità epatica. Vi sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica, devono essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della malattia epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale tenendo conto delle comorbilità del paziente, dell’anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l’epatotossicità includono un eccessivo consumo precedente di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, storia di malattie epatiche, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o sostanze chimiche epatotossici e trattamento prolungato con metotressato. Durante il trattamento con metotressato, non devono essere somministrati medicinali epatotossici aggiuntivi a meno che non sia strettamente necessario. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Si deve prestare maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante la terapia con metotressato si è sviluppata cirrosi epatica in casi isolati senza aumento delle transaminasi. Livelli sierici di Methotrexate La monitorizzazione dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di Methotrexate e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa. Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Methotrexate in assenza di queste caratteristiche. È importante che i pazienti vengano identificati entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore. Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate varia da centro a centro. Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione de

44 livelli di Methotrexate a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (oppure determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato). Uso nei pazienti anziani A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite idiopatica giovanile hanno dimostrato una sicurezza sovrapponibile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide. Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Si è verificato sovradosaggio dovuto ad errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere paragrafo 4.2). Fertilità È stato riportato che metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione dello stesso, influendo sulla spermatogenesi e l’oogenesi nel periodo di somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Negli esseri umani, il metotressato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, è necessario discutere dei possibili effetti su riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite con i pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). Nelle indicazioni non oncologiche, l’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Methotrexate. Se vengono trattati pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi in caso di pazienti di sesso femminile.. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Methotrexate contiene sodio. Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per flacone. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile contiene 48,8 mg di sodio per flacone, equivalenti al 2,44% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se la dose massima giornaliera di Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile comporterà l'assunzione di sodio al di sopra di 17 mmol (391 mg), questo sarà considerato ad alto contenuto di sodio e questo contenuto di sodio deve essere preso particolarmente in considerazione quando il Methotrexate 500mg polvere per soluzione iniettabile viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile contiene 97 mg di sodio per flacone, equivalenti al 4,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se la dose massima giornaliera di Methotrexate 1g polvere per soluzione iniettabile comporterà l'assunzione di sodio al di sopra di 17 mmol (391 mg), quest

45 sarà considerato ad alto contenuto di sodio e questo contenuto di sodio deve essere preso particolarmente in considerazione quando il Methotrexate 1g polvere per soluzione iniettabile viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Methotrexate 50 mg/2 ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per flacone. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente "senza sodio". Methotrexate 500 mg/20 ml soluzione iniettabile contiene 38,553 mg di sodio per flacone, equivalenti al 1,927% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se la dose massima giornaliera di Methotrexate 500 mg /20 ml soluzione iniettabile comporterà l'assunzione di sodio al di sopra di 17 mmol (391 mg), questo sarà considerato ad alto contenuto di sodio e questo contenuto di sodio deve essere preso particolarmente in considerazione quando il Methotrexate 500 mg/20 ml soluzione iniettabile viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Methotrexate 1g/10 ml soluzione iniettabile contiene 114,958 mg di sodio per flacone, equivalenti al 5,747% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se la dose massima giornaliera di Methotrexate 1 g/10 ml soluzione iniettabile comporterà l'assunzione di sodio al di sopra di 17 mmol (391 mg), questo sarà considerato ad alto contenuto di sodio e questo contenuto di sodio deve essere preso particolarmente in considerazione quando il Methotrexate 1 g/10 ml soluzione iniettabile viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Methotrexate 5 g/50 ml soluzione iniettabile contiene 574,793 mg di sodio per flacone equivalenti a 28,739% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene un’alta quantità di sodio. Il contenuto di sodio di Methotrexate 5g/50ml soluzione iniettabile deve essere preso particolarmente in considerazione quando viene somministrato a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Il conservante alcool benzilico è stato associato a gravi eventi avversi, tra cui “gasping syndrome” e decesso nei pazienti pediatrici. I sintomi includono violenta insorgenza di respiro agonico, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. Benché le normali dosi terapeutiche di questo prodotto rilascino in genere quantità di alcool benzilico sostanzialmente inferiori rispetto a quelle segnalate in associazione alla “gasping syndrome”, la minima quantità di alcool benzilico a cui si può manifestare tossicità non è nota. Il rischio di tossicità da alcool benzilico dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità del fegato di eliminare le sostanze chimiche. I neonati prematuri e di basso peso possono essere più propensi allo sviluppo di tossicità. Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotressato (1 g/m2 ) per via endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni generalizzate o focali.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I salicilici, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo.

Dal momento che il Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonchè riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale del Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione al Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento del Methotrexate dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo del Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere paragrafo 4.4). Nel trattamento di pazienti con osteosarcoma, deve essere usata prudenza nel somministrare dosi elevate di Methotrexate in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (p.es. cisplatino). Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità. La clearance del Methotrexate è diminuita dal cisplatino. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni seriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorato. Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto, pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità. È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L’uso concomitante dell’antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati carenziali di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotressato somministrato per via intratecale.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells) Occorre prestare attenzione ogniqualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato della durata di 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero. Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA) In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo. Inibitori della pompa protonica La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Anestesia con protossido di azoto L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione, stomatite severe e impreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicità severa e imprevista con somministrazione intratecale. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotressato deve essere evitato. Il Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati quando questa viene somministrata in concomitanza con il Methotrexate. Diuretici Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati. Amiodarone La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee. L-asparaginasi È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato. Ciprofloxacina Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato. Effetti del cibo La biodisponibilità di Methotrexate somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione per le donne È assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile Non è noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 3 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato. Gravidanza Il metotressato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotressato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotressato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5 % delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5 % in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. • Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6 % dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato.

Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotressato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotressato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Fertilità Il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia. Nelle indicazioni oncologiche, è consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell’inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilità di conservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia, in quanto il metotressato può essere genotossico a dosi più alte (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1. Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti menzionati al paragrafo 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti. Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre-esistenti rendono difficoltosa l’attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica). Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Raro Sepsi Non nota Infezioni (compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii; nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione dell’infezione da epatite B; peggioramento dell’infezione da epatite C Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune linfoma (compreso linfoma reversibile) Molto raro sindrome da lisi tumorale* Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune insufficienza midollare; anemia; trombocitopenia Molto raro anemia aplastica; disturbi linfoproliferativi Non nota agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia; neutropenia; linfoadenopatia, eosinofilia, anemia megaloblastica Disturbi del sistema immunitario Non comune reazioni anafilattoidi Molto raro ipogammaglobulinemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro diabete Disturbi psichiatrici Raro alterazioni dell’umore; disfunzione cognitiva transitoria Patologie del sistema nervoso Comune parestesia/ ipoestesia*** Non comune emiparesi; encefalopatia/leucoencefalopatia*; convulsioni*; cefalea Raro paresi; disartria; afasia; sonnolenza Molto raro disturbi dei nervi cranici Non nota aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite; paraplegia; stupore; atassia; demenza; capogiri Patologie dell'occhio Raro annebbiamento della vista; gravi alterazioni della vista Molto raro cecità/perdita della vista temporanee; congiuntivite Patologie cardiache Raro ipotensione Molto raro versamento pericardico; pericardit

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Patologie vascolari Raro eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica) Molto raro vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune polmonite interstiziale (compresi decessi); versamento pleurico Raro fibrosi polmonare; faringite Non nota pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia; tosse Patologie gastrointestinali Non comune pancreatite; diminuzione dell’appetito; vomito; diarrea; stomatite Raro ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena; enterite; gengivite Molto raro ematemesi Non nota perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite; nausea Patologie epatobiliari Non comune aumento degli enzimi epatici Raro cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità Molto raro riduzione dell’albumina sierica Non nota insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); sindrome di Stevens-Johnson; alopecia Raro eritema multiforme; rash eritematosi; erosione dolorosa delle placche psorisiache; fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione; prurito Molto raro foruncolosi; teleangectasia Non nota reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro artralgie/mialgia; osteoporosi; fratture da stress Non nota osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi) Patologie renali e urinarie Non comune insufficienza renale; nefropatia Raro disuria Molto raro ematuria; cistit

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Non nota proteinuria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non comune anomalie fetali Raro aborto Non nota morte fetale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro disfunzione mestruale Molto raro alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido; oligospermia transitoria; perdite vaginali Non nota disfunzione urogenitale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro noduli Molto raro morte improvvisa Non nota piressia; brividi; malessere; spossatezza; reazione nel sito di iniezione*; necrosi nel sito di iniezione* Esami diagnostici Molto raro alterazione dell’azotemia *esclusivamente per via parenterale *** frequenza molto rara per metotressato a basso dosaggio Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Nell'esperienza di post marketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotressato generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare. I sintomi di un sovradosaggio di metotressato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipetidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate. Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarre

53 depressione marcata del sistema emopoietico. Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotressato somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di metotressato e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce. Il calcio folinato, antidoto specifico del Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato. In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del Methotrexate. Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico Codice ATC: L01BA01 Meccanismo d’azione Methotrexate (acido 4-ammino-10-metil-pteroilglutammico) è un antimetabolita e un analogo dell’acido folico. Il medicinale penetra nelle cellule attraverso un sistema di trasporto attivo per i folati ridotti e, tramite un legame relativamente irreversibile, inibisce la diidrofolato reduttasi. Questo enzima converte l’acido diidrofolico in acido tetraidrofolico, rendendolo adatto al trasporto di unità monocarboniose nella sintesi dei nucleotidi purinici e dell’acido timidilico. Methotrexate interferisce pertanto con la replicazione cellulare, la sintesi e la riparazione del DNA. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. Il medicinale sembra inoltre determinare un aumento della deossiadenosina trifosfato intracellulare che si ritiene inibisca la ribonucleoside-trifosfato reduttasi e la polinucleotide ligasi, un enzima coinvolto nella sintesi e nella riparazione del DNA. Il meccanismo di azione di Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate.

I tessuti che proliferano attivamente, come le cellule neoplastiche, il midollo osseo, le cellule del feto, la mucosa orale e intestinale, gli spermatogoni e le cellule della vescica urinaria sono in generale più sensibili a questo effetto di Methotrexate. Con l’aumento della proliferazione cellulare, Methotrexate può compromettere la crescita delle cellule neoplastiche senza arrecare danni irreversibili ai tessuti normali. Nella psoriasi la velocità di produzione delle cellule epiteliali cutanee risulta ampiamente superiore rispetto a quanto osservato nella cute normale. Tale differenza in termini di velocità di proliferazione è alla base dell’uso di Methotrexate per il controllo dei processi psorisiaci. Il Methotrexate ad alte dosi, seguito dal rescue con il calcio folinato, è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatizzato. Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate, si basava sul “rescue” selettivo, da parte del calcio folinato, dei tessuti normali. Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate possono anche superare la resistenza al Methotrexate causata da meccanismi di trasporto attivi danneggiati, diminuita affinità della diidrofolato reduttasi per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione del Methotrexate. L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto. Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2 ) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2 ) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S. Il Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione del Methotrexate ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione del Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata. La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità".

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione di alte dosi di Methotrexate da 50 a 200 mg/kg, si raggiungono, nel corso dell'infusione di 6 ore, picchi plasmatici medi variabili tra 0,14 mM e 1 mM, secondo un andamento dose-dipendente. La consecutiva clearance plasmatica, sovrapponibile a quella riscontrata con l'uso dei dosaggi convenzionali ha un andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo enteroepatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v.. Pertanto, la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale. Assorbimento L’assorbimento rapido e completo si ottiene a seguito di somministrazione intramuscolare e i livelli sierici di picco sono raggiunti entro 0,25-2 ore. L’assorbimento orale sembra dipendere dalla dose. I livelli sierici di picco sono raggiunti nell’arco di una-due ore.

A dosi di 30 mg/m2 o inferiori, il Methotrexate è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m2 è significativamente minore, probabilmente per un effetto saturazione. In soggetti sottoposti a trattamento orale si è tuttavia osservata variabilità nell’assorbimento di Methotrexate. I livelli sierici di picco raggiungibili a seguito di somministrazione orale sono leggermente inferiori rispetto a quelli osservati successivamente a iniezione intramuscolare. Legame con proteine plasmatiche: Dal 50% al 70% del Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame. Distribuzione Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale: encefalica Dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione iniziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo steady-state è di circa 0,4-0,8 l/kg (dal 40% all’80% del peso corporeo). Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediante un unico processo di trasporto attivo mediato da carrier. A concentrazioni sieriche superiori a 100 micromolare, la diffusione passiva diventa una delle vie preferenziali attraverso cui è possibile raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci. Nel siero Methotrexate è legato alle proteine in modo reversibile per circa il 50%. Methotrexate è ampiamente distribuito nei tessuti dell’organismo, con le più alte concentrazioni in reni, cistifellea, milza, fegato e cute. A dosi terapeutiche, quando somministrato per via orale, Methotrexate non attraversa la barriera emato-encefalica. Tramite somministrazione intratecale è possibile ottenere concentrazioni elevate del medicinale nel liquido cefalorachidiano. Nella saliva e nel latte materno sono state individuate quantità del farmaco.Methotrexate attraversa la barriera placentare. Il Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m2 . Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione del Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza del Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove il Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione del Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. Il Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di un processo mediato da un singolo trasportatore attivo. A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via principale attraverso cui possono essere raggiunte concentrazioni intracellulari efficaci. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani. Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica: La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC del Methotrexate somministrato per vi

56 sistemica. Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale. Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 - 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due emivite  e  sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita , si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica. Eliminazione: Il Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance del Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m2 , di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali. L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione per via e.v., l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a circa il 10 % o meno della dose somministrata. È stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate. L’escrezione renale ha luogo attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. Nei pazienti affetti da psoriasi, a dosi comprese tra 7,5 e 30 mg, è stata osservata eliminazione non lineare dovuta a saturazione del riassorbimento dai tubuli renali. Una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate. È stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance di Methotrexate e la clearance della creatinina endogena. I tassi di clearance di Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono ad alte dosi. La clearance totale media di Methotrexate è 12 l/h, ma i tassi di clearance variano ampiamente e in genere diminuiscono a dosi più elevate. Una ritardata clearance del farmaco è stata identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità di Methotrexate. È stato ipotizzato che la tossicità di Methotrexate per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco piuttosto che dai livelli massimi raggiunti. Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una funzione renale compromessa, una diffusione nel terzo spazio, o ad altre cause, le concentrazioni sieriche di Methotrexate possono rimanere elevate per prolungati periodi di tempo. La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla somministrazione di calcio folinato durante la fase finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma. Metabolismo: Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare ed epatico in forme poliglutamate che possono essere poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi. Questi poliglutammati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la prolungata azione farmacologica di questi metaboliti attivi variano per i differenti tipi di cellule, tessuti e tumori. Alle dosi comunemente prescritte si può verificare un

57 piccola quantità di conversione in 7-idrossimetotressato. L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico. La solubilità in acqua del 7idrossimetotressato e di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate. Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10 - metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità. Emivita: l’emivita terminale riportata per il Methotrexate è approssimativamente di 310 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno di 30 mg/m2). Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate, l’emivita terminale è di 8 – 15 ore. Effetti del cibo La biodisponibilità di Methotrexate somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 nel topo è risultata pari a 94 mg/kg per somministrazione intraperitoneale (ip). Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p. Nel ratto la DL50 è risultata invece pari a 180 mg/kg quando somministrato per os. Nel topo la tolleranza a metotressato è aumentata con l’età, mentre nel cane la dose endovenosa di 50 mg/kg si è rivelata letale. I bersagli principali dopo una dose singola sono stati il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale (GI). Nel topo e nel ratto sono stati studiati gli effetti tossici dopo somministrazione ripetuta di metotressato. In tali specie animali i bersagli principali di metotressato sono stati sistema emolinfopoietico, tratto GI, polmoni, fegato, reni, testicoli e cute. Nel topo la tolleranza a dosi croniche di metotressato è aumentata con l’età. Il potenziale carcinogeno di metotressato è stato valutato in alcuni studi sull’animale, con esiti inconcludenti. Benché le evidenze indichino che metotressato arreca un danno cromosomico alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo umano, la significatività clinica resta incerta. Quando il Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14 al 18 giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti:

METHOTREXATE 50 mg polvere per soluzione iniettabile: Sodio cloruro, Sodio idrossido. Non contiene conservanti. METHOTREXATE 500 mg polvere per soluzione iniettabile: Sodio idrossido. Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 1 g polvere per soluzione iniettabile: Sodio idrossido. Non contiene conservanti. METHOTREXATE 50 mg/2ml soluzione iniettabile: Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. METHOTREXATE 500 mg/20 ml soluzione iniettabile: Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. METHOTREXATE 1g/10ml soluzione iniettabile: Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. METHOTREXATE 5g/50 ml soluzione iniettabile: Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti.

6.2 Incompatibilità

Methotrexate è compatibile con: destrosio in Ringer lattato, destrosio in Ringer, destrosio in cloruro di sodio, destrosio in acqua, Ringer lattato, cloruro di sodio. Il Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.

6.3 Periodo di Validità

Polvere per soluzione iniettabile: 3 anni. Soluzione iniettabile: 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Methotrexate soluzione iniettabile: conservare a temperatura compresa tra 15°C-22°C. Proteggere il medicinale dalla luce. Il prodotto non può essere riutilizzato dopo il primo prelievo; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipoI o III - Tappo di gomma per liofilizzato con sigillo di alluminio. - flacone da 50 mg - flacone da 500 mg - flacone da 1 g Methotrexate soluzione iniettabile: Flacone di vetro tipo I Tappo di gomma con sigillo di alluminio. - flacone da 50 mg/ 2 ml - flacone da 500 mg/ 20 ml - flacone da 1 g/ 10 ml - flacone da 5 g/ 50 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Utilizzare ogni flacone una sola volta.

Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata. Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione. Le persone che hanno contatti con i farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati, possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto contatto con oggetti contaminati. Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure istituzionali, le linee guida pubblicate e le regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi. Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie e appropriate. Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: Il Methotrexate 500 mg e Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile devono essere ricostituiti immediatamente prima dell'uso, rispettivamente, con 10 ml e 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti. Per ottenere una soluzione con concentrazione pari a 50 mg/ml, ricostituire il flacone contenente 1 g di metotressato con 19,4 ml di liquido. Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 20 ml di acqua. Quando vengono somministrate alte dosi di Methotrexate per infusione endovenosa, diluire la dose totale in soluzione di destrosio al 5%. Per la somministrazione intratecale, ricostituire ad una concentrazione pari a 1 mg/ml utilizzando una idonea soluzione sterile, priva di conservanti, come p.es. soluzione fisiologica. Methotrexate soluzione iniettabile Se necessario, la soluzione può essere ulteriormente diluita, immediatamente prima dell'uso, con soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Pfizer Italia S.r.l. - Via Isonzo, 71 – 04100 Latina 8. Numero (i) delle autorizzazioni all’immissione in commercio Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888041 Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888054 Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888104 Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888080 Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888092 Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888066 Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile - A.I.C. N. 019888078 9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione: Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Settembre 1963/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 500 mg polvere per soluz. iniettabile: Data della prima autorizzazione: Settembre 1984/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Aprile 2000/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Aprile 2000/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile:

Data della prima autorizzazione: Aprile 2000/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Aprile 2000/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile: Data della prima autorizzazione: Aprile 2000/ Data del rinnovo più recente Giugno 2010 10. Data di revisione del test