METOTREXATO AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Metotrexato Aurobindo 2,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg di metotrexato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Metotrexato Aurobindo 2,5 mg compresse: Compressa rotonda, biconvessa, di colore giallo, con impresso ‘2.5’ su un lato e liscia sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Artrite reumatoide attiva in pazienti adulti. - Forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (juvenile idiopathic arthritis, JIA) severa e in fase attiva, in bambini dai 3 anni in su e negli adolescenti, in caso di risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inadeguata. - Psoriasi severa, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica severa in pazienti adulti. - Terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini dai 3 anni in su.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Metotrexato deve essere prescritto solo da medici che hanno un’esperienza nell’uso di metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con metotrexato. Avvertenza importante sul dosaggio di Metotrexato Aurobindo (metotrexato) Nel trattamento dell’artrite reumatoide, della psoriasi e dell’artrite psoriasica severa, nella terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e nell’artrite idiopatica giovanile (JIA), Metotrexato Aurobindo (metotrexato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell’utilizzo di Metotrexato Aurobindo (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti, o coloro che li assistono, siano in grado di attenersi al regime di somministrazione una volta alla settimana. È necessario informare esplicitamente il paziente sul fatto che per la terapia dell’artrite reumatoide, della psoriasi o dell’artrite psoriasica severa, per il trattamento di mantenimento della leucemi

2 linfoblastica acuta (ALL) e per l’artrite idiopatica giovanile (JIA), il metotrexato viene somministrato solo una volta a settimana. Il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione. Artrite reumatoide La dose usuale è di 7,5-20 mg una volta a settimana. In base all’attività individuale della malattia e della tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg a settimana. Lo schema posologico può essere modificato gradualmente per ottenere una risposta ottimale, ma non deve superare una dose settimanale totale di 20 mg. Dosi superiori a 20 mg per settimana possono essere associate ad un notevole aumento della tossicità, in particolare soppressione dell’attività del midollo osseo. Successivamente, il dosaggio deve essere ridotto alla dose efficace più bassa possibile, che nella maggior parte dei casi viene raggiunta entro 6 settimane. Forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (JIA) Il dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg/m2 di superficie corporea per settimana, in una singola somministrazione. Nei casi in cui la terapia non sia totalmente efficace, la dose settimanale può essere gradualmente aumentata fino a 20 mg/m2 di superficie corporea una volta a settimana. Tuttavia, in caso di aumento della dose, è indicato un numero maggiore di controlli. In alcuni pazienti affetti da JIA potrebbe essere necessario proseguire il trattamento con metotrexato anche in età adulta. Psoriasi e artrite psoriasica severa Prima di iniziare il trattamento, si consiglia di somministrare al paziente una dose di prova di 2,5-5,0 mg per escludere effetti tossici inattesi. Se, una settimana dopo, i risultati degli esami di laboratorio sono normali, è possibile iniziare il trattamento. La dose usuale è di 7,5-15 mg una volta a settimana. Se necessario, la dose settimanale totale può essere aumentata fino a 25 mg. Dosi superiori a 20 mg a settimana possono essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare della mielosoppressione. Successivamente, la dose deve essere ridotta alla dose minima efficace in base alla risposta terapeutica, che nella maggior parte dei casi si ottiene entro 4-8 settimane. Il paziente deve essere pienamente informato dei rischi connessi e il medico deve prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica eseguendo test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con metotrexato e ripetendoli durante la terapia come descritto nel paragrafo 4.4 in “Esami e misure di sicurezza raccomandati”. L’obiettivo della terapia dovrebbe essere quello di ridurre la dose al livello più basso possibile, con il periodo libero da trattamento più lungo possibile. L’uso di metotrexato può consentire il ritorno alla terapia topica convenzionale, che dovrebbe essere incoraggiata. Oncologia Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta Metotrexato a basso dosaggio è utilizzato nel trattamento di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) nei bambini a partire dai 3 annidi età, negli adolescenti e negli adulti, nell’ambito di protocolli complessi, in combinazione con altri medicinali citostatici. Il trattamento deve seguire i protocolli terapeutici correnti. Le dosi singole comunemente utilizzate sono comprese tra 20 e 40 mg/m² di superficie corporea e vengono solitamente somministrate una volta alla settimana. Se somministrato in combinazione con regimi chemioterapici, il dosaggio di metotrexato deve tenere conto di qualsiasi sovrapporsi di tossicità con le componenti dell’altro prodotto medicinale. Dosi più elevate devono essere somministrate per via parenterale. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti pediatrici. Il trattamento deve seguire i protocolli terapeutici attualmente validi per i bambini. Le dosi si basano generalmente sulla superficie corporea del paziente e il trattamento di mantenimento rappresenta un trattamento a lungo termine.

L’uso nei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato in quanto non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Uso nei pazienti anziani Metotrexato deve essere usato con estrema cautela nei pazienti anziani (65 anni e oltre). Si deve considerare una riduzione della dose a causa della ridotta funzionalità epatica e renale, e delle minori riserve di folati che si verificano con l’età avanzata. Pazienti con compromissione renale Metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite giovanile, psoriasi e artrite psoriasica, la dose deve essere aggiustata come segue. Per l’indicazione oncologica si dovrebbero applicare anche le raccomandazioni contenute nei protocolli pubblicati. Raccomandazioni sulla dose Clearance della creatinina (mL/min) Dose ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 Metotrexato non deve essere usato Pazienti con compromissione epatica Metotrexato deve essere somministrato con grande cautela, se non addirittura evitato, nei pazienti affetti da o con una storia di gravi patologie epatiche, soprattutto se dovute all’alcol. Metotrexato è controindicato nei pazienti con funzionalità epatica significativamente compromessa, vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Uso nei pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (versamenti pleurici, asciti) Poiché l’emivita del metotrexato può arrivare ad essere fino a 4 volte più lunga della durata normale nei pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione, è necessaria una riduzione della dose. Tali pazienti necessitano di un monitoraggio particolarmente attento della tossicità o, in alcuni casi, potrebbe essere necessaria l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Nota speciale Se si passa dalla somministrazione orale a quella parenterale, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a causa della variabile biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale. L’integrazione di acido folico o acido folinico deve essere presa in considerazione secondo le attuali linee guida terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Funzionalità epatica significativamente compromessa. • Alcolismo. • Funzionalità renale significativamente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, vedere paragrafo 4.2). • Discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa. • Infezioni acute o croniche severe. • Sindromi da immunodeficienza.

4 • Stomatite, ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale attiva nota. • Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6). • Durante la terapia con metotrexato non deve essere effettuata la vaccinazione concomitante con vaccini vivi. Inoltre, per indicazioni non oncologiche: • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dosaggio nel trattamento dell’artrite reumatoide, della leucemia linfoblastica acuta, della psoriasi e dell’artrite psoriasica severa, dell’artrite idiopatica giovanile (JIA): I pazienti devono essere chiaramente informati che nel trattamento dell’artrite reumatoide, della leucemia linfoblastica acuta, della psoriasi o dell’artrite psoriasica grave, dell’artrite idiopatica giovanile (JIA), la somministrazione deve avvenire una sola volta alla settimana. Il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione. Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti comprendano che le compresse di metotrexato devono essere assunte solo una volta alla settimana. I pazienti devono essere istruiti sull’importanza di rispettare le assunzioni di una volta alla settimana. Avvertenze Metotrexato deve essere utilizzato sotto la supervisione di medici esperti nella chemioterapia antimetabolita. La somministrazione concomitante di DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs - farmaci antireumatici che modificano la malattia, ad esempio leflunomide) epatotossici o ematotossici non è consigliabile. A causa della possibilità di reazioni tossiche fatali o gravi, il paziente deve essere pienamente informato dal medico dei rischi connessi e sottoposto ad una supervisione costante. I pazienti devono essere adeguatamente monitorati durante il trattamento in modo da poter individuare e valutare tempestivamente eventuali segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse. È indicato un monitoraggio particolarmente rigoroso del paziente in seguito a precedente radioterapia (in particolare della pelvi), compromissione funzionale del sistema emopoietico (ad esempio, dopo precedente radioterapia o chemioterapia), compromissione delle condizioni generali, nonché in caso di età avanzata e nei bambini molto piccoli. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura fatali, i pazienti devono essere debitamente informati dal medico curante sui rischi connessi (inclusi i primi segni e sintomi di tossicità) e sulle misure di sicurezza raccomandate. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo di sovradosaggio e che i sintomi del sovradosaggio devono essere monitorati (inclusi regolari esami di laboratorio). Dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate ad un aumento importante della tossicità, in particolare della mielosoppressione. I pazienti con funzionalità renale compromessa, a causa dell’escrezione ritardata del metotrexato i devono essere trattati con particolare cautela e solo con basse dosi di metotrexato (vedere paragrafo 4.2). Metotrexato deve essere usato con grande cautela, se non addirittura evitato, nei pazienti affetti da gravi malattie epatiche, soprattutto se dovute all’alcol (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Fertilità e riproduzione Fertilit

È stato segnalato che, nell’uomo, metotrexato causa compromissione della fertilità, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante e per un breve periodo dopo l’interruzione del trattamento, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo di somministrazione - effetti che sembrano essere reversibili dopo interruzione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Il metotrexato causa embriotossicità, aborto e malformazioni fetali nell’uomo. Pertanto, è necessario dicutere con le pazienti in età fertile dei possibili effetti sulla riproduzione, dell’interruzione di gravidanza e delle malformazioni congenite (vedere paragrafo 4.6). Nelle indicazioni non oncologiche, l’assenza di gravidanza deve essere accertata prima dell’uso di metotrexato. Se vengono trattate donne in età fertile, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno i sei mesi successivi. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Esami e misure di sicurezza raccomandati Prima dell’inizio o della ripresa del riprenderlo trattamento dopo un periodo di recupero Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, si devono escludere tubercolosi e l’epatite B e C. Durante il trattamento Gli esami seguenti devono essere eseguiti settimanalmente nelle prime due settimane, poi ogni due settimane per un mese; in seguito, a seconda della conta leucocitaria e della stabilità del paziente, almeno una volta al mese per i successivi sei mesi e poi almeno ogni tre mesi. In caso di aumento della dose, deve essere considerata una frequenza maggiore di monitoraggio. In particolare, i pazienti anziani devono essere monitorati ad intervalli ravvicinati per individuare i primi segni di tossicità (vedere paragrafo 4.2). - Esame della bocca e della gola per identificare alterazioni della mucosa. - Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica. La soppressione emopoietica indotta dal metotrexato può verificarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi brusca diminuzione della conta leucocitaria o piastrinica indica che bisogna interrompere immediatamente il trattamento e istituire un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare al proprio medico tutti i segni e sintomi indicativi di infezione. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali ematotossici (ad es. leflunomide), l’emocromo e la conta piastrinica devono essere attentamente monitorati. - Test di funzionalità epatica Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se si riscontrano anomalie persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altre indagini non invasive sulla fibrosi epatica o nelle biopsie epatiche. Sono stati segnalati aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma nei pazienti con una frequenza del 13-20%. Un aumento persistente degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell’albumina sierica possono essere indicativi di grave epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. Alterazioni istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica potrebbero non essere precedute da test di funzionalità epatica anormali. In alcuni casi di cirrosi, le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica, è opportuno considerare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio delle condizioni epatiche. La biopsia epatica deve essere valutata individualmente, tenendo conto delle comorbilità, dell’anamnesi del paziente e dei rischi correlati alla biposia. I fattor

6 di rischio per l’epatotossicità includono eccessivo consumo di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, storia di malattia epatica, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o sostanze chimiche epatotossiche e un trattamento prolungato con metotrexato. Non devono essere somministrati altri medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato, se non in caso di assoluta necessità. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici, è necessario un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente, poiché, durante la terapia con metotrexato, in casi isolati si è sviluppata cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi. - La funzionalità renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale e analisi delle urine. In caso di aumento dei livelli di creatinina sierica, la dose deve essere ridotta. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 mL/min, il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Il trattamento con dosi moderatamente elevate o elevate di metotrexato non deve essere iniziato a valori di pH urinario inferiori a 7,0. L’alcalinizzazione delle urine deve essere testata mediante monitoraggi ripetuti del pH (valore maggiore o uguale a 6,8) almeno per le prime 24 ore dopo l’inizio della somministrazione di metotrexato. - Esame delle vie respiratorie: I pazienti devono essere monitorati per i sintomi di un disturbo della funzionalità polmonare e, se necessario, devono essere eseguiti test di funzionalità polmonare. Sintomi polmonari (in particolare tosse secca e non produttiva) o polmonite aspecifica che si verificano durante il trattamento con metotrexato possono essere segno di danni potenzialmente pericolosi e richiedono l’interruzione del trattamento e un attento monitoraggio. Sebbene il quadro clinico sia variabile, i pazienti con malattie polmonari indotte da metotrexato presentano tipicamente febbre, tosse, dispnea o ipossiemia. È necessario eseguire una radiografia del torace per escludere un’infezione. Può verificarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati segnalati decessi. I pazienti devono essere informati dei rischi di polmonite e consigliati di contattare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea persistente. Inoltre, è stata segnalata emorragia alveolare polmonare con l’uso del metotrexato per indicazioni reumatologiche e correlate. Tale evento può anche essere associato a vasculite e altre comorbilità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare, si consiglia di effettuare indagini tempestive per confermare la diagnosi. Metotrexato deve essere interrotto nei pazienti con sintomi polmonari e devono essere eseguiti immediatamente degli esami (inclusa una radiografia del torace) per escludere infezioni e tumori. Se si sospetta una malattia polmonare indotta da metotrexato, è necessario iniziare il trattamento con corticosteroidi e il trattamento con metotrexato non deve essere ripreso. I sintomi polmonari richiedono una diagnosi rapida e l’interruzione della terapia con metotrexato. Le malattie polmonari indotte dal metotrexato, come la polmonite, possono manifestarsi in forma acuta e in qualsiasi momento durante il trattamento, non sono sempre completamente reversibili e sono state osservate con tutti i dosaggi (inclusi quelli a basso dosaggio di 7,5 mg/settimana). Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis jiroveci, che può anche avere esito fatale. Se un paziente sviluppa sintomi polmonari, è necessario considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jiroveci. È richiesta particolare cautela nei pazienti con funzionalità polmonare compromessa.

Particolare cautela è richiesta anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) poiché è possibile che si verifichi l’attivazione di queste infezioni. Compromissione renale e pazienti a rischio di compromissione renale Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in presenza di compromissione renale è prevedibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche del medicinale, che può causare gravi reazioni avverse. Se sono presenti fattori di rischio per compromissione renale (ad es. nei soggetti anziani), il monitoraggio deve essere effettuato a intervalli più ravvicinati. Ciò vale in particolare quando vengono somministrati contemporaneamente medicinali che influenzano l’eliminazione del metotrexato, o che causano danno renale (ad es. FANS) o che possono potenzialmente portare a compromissione dell’ematopoiesi (vedere paragrafo 4.5). Se sono presenti fattori di rischio come disturbi della funzionalità renale, inclusa una lieve compromissione renale, la somministrazione combinata con FANS non è raccomandata. Anche la disidratazione può intensificare la tossicità del metotrexato. (Vedere monitoraggio della funzionalità renale) Sistema immunitario A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta alle vaccinazioni e influenzare i risultati dei test immunologici. Non devono essere effettuate vaccinazioni concomitanti con vaccini vivi. Linfomi maligni In pazienti trattati con metotrexato a basse dosi possono manifestarsi linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Se i linfomi non regrediscono spontaneamente, è necessario iniziare un trattamento citotossico. Versamento pleurico o ascite I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.2). Condizioni che causano disidratazione come vomito, diarrea o stomatite Le condizioni che causano disidratazione come vomito, diarrea o stomatite possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell’aumento dei livelli di principio attivo. In questo caso, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto fino alla scomparsa dei sintomi. È importante determinare qualsiasi aumento dei livelli di principio attivo entro 48 ore dalla terapia, altrimenti potrebbe verificarsi una tossicità irreversibile da metotrexato. Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere segni di effetti tossici e richiedere l’interruzione del trattamento, altrimenti potrebbero verificarsi enterite emorragica e morte per perforazione intestinale. A seguito della comparsa di ematemesi, feci di colore nero o sangue nelle feci, il trattamento deve essere interrotto. Integrazione di acido folico In caso di tossicità acuta da metotrexato, i pazienti potrebbero necessitare di un trattamento con acido folinico. Nei pazienti con artrite reumatoide o psoriasi, l’acido folico o l’integrazione di acido folinico possono ridurre la tossicità da metotrexato, come sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento degli enzimi epatici. Si raccomanda di controllare i livelli di vitamina B12 prima di assumere un integratore di acido folico, in particolare negli adulti di età superiore ai 50 anni, poiché l’assunzione di acido folico potrebbe mascherare una carenza di vitamina B12. Prodotti vitaminic

I preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Fotosensibilità In alcuni soggetti trattati con metotrexato è stata osservata fotosensibilità, che si manifesta con una reazione simile ad una ustione solare accentuata (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare intensa o ai raggi UV deve essere evitata, salvo diversa indicazione medica. I pazienti devono utilizzare un’adeguata protezione solare per proteggersi dalla luce solare intensa. Dermatiti e ustioni solari indotte dalle radiazioni possono ripresentarsi durante la terapia con metotrexato (reazioni di richiamo). Le lesioni psoriasiche possono peggiorare durante l’esposizione alle radiazioni UV e la co-somministrazione di metotrexato. Tossicità cutanea Sono state segnalate reazioni dermatologiche severe, occasionalmente fatali, tra cui necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) o sindrome di Stevens-Johnson, dopo dosi singole o multiple di metotrexato. Encefalopatia/leucoencefalopatia Poiché si sono verificati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia in pazienti oncologici trattati con metotrexato, ciò non può essere escluso nemmeno per i pazienti con indicazioni non oncologiche. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati segnalati in pazienti trattati con metotrexato, principalmente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con insorgenza o peggioramento di sintomi neurologici.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Agenti epatotossici A causa del suo potenziale effetto tossico sul fegato, durante il trattamento con metotrexato non devono essere assunti altri medicinali epatotossici. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità epatica, incluso un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Il consumo di alcol deve essere evitato o ridotto al minimo (vedere paragrafo 4.4). Gli agenti potenzialmente epatotossici includono, ad esempio, retinoidi (ad esempio acitretina, etretinato), azatioprina, sulfasalazina e leflunomide. Agenti ematotossici I medicinali ematotossici non devono essere assunti durante il trattamento con metotrexato. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ematotossicità, incluso un attento monitoraggio della conta ematica e delle piastrine (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di ulteriori medicinali ematotossici aumenta la probabilità di gravi reazioni avverse ematotossiche al metotrexato. La somministrazione concomitante di metamizolo e metotrexato può aumentare l’effetto ematotossico del metotrexato, soprattutto nei pazienti anziani. Pertanto, la co-somministrazione deve essere evitata. In caso di (pre)trattamento con medicinali che possono avere reazioni avverse a carico del midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); si deve prestare attenzione alla possibilità di una marcata compromissione dell’emopoiesi. È stato segnalato che, in rari casi, la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo può causare pancitopenia megaloblastica acut

Medicinali che influenzano i livelli di folato e prodotti vitaminici contenenti acido folico La somministrazione concomitante di prodotti che causano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo) può portare ad un aumento della tossicità del metotrexato. Si consiglia pertanto particolare cautela in caso di preesistente di carenza di acido folico. L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, con conseguente aumento della tossicità, come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste, e in caso di somministrazione intratecale, aumento della neurotossicità grave e imprevista. Sebbene questo effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato. Sebbene l’associazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento dell’efficacia del metotrexato e, di conseguenza, un maggior numero di effetti indesiderati dovuti all’inibizione della sintesi dell’acido folico da parte della sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi individuali nel corso di diversi studi. Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Olaparib Rischio di aumentato effetto mielosoppressivo del farmaco citotossico Ciclosporina La ciclosporina può potenziare l’efficacia e la tossicità del metotrexato. L’uso combinato comporta il rischio di un’eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Interazioni farmacocinetiche Interazioni che possono aumentare i livelli di metotrexato È necessario un frequente monitoraggio del paziente, soprattutto se vengono somministrate dosi elevate di metotrexato in concomitanza con medicinali che riducono il legame proteico del metotrexato, l’eliminazione del metotrexato o causano danno renale. Se l’uso concomitante non può essere evitato, si deve considerare un aggiustamento della dose di metotrexato. Può essere utile il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato. Probenecid riduce il trasporto tubulare renale; pertanto, la somministrazione concomitante di metotrexato con questo farmaco deve essere attentamente monitorata. Probenecid e acidi organici deboli come i pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l’eliminazione del metotrexato e si può supporre che concentrazioni sieriche più elevate inducano una maggiore tossicità ematologica. Metotrexato si lega alle proteineplasmatiche e alcuni farmaci (come salicilati, ipoglicemizzanti orali, diuretici tiazidici, sulfonamidi, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, derivati dell’amidopirina, doxorubicina, acido p-amminobenzoico, alcuni antibiotici come penicillina, tetracicline, cloramfenicolo) riducono questo legame, il che può portare a un aumento della tossicità in caso di somministrazione concomitante. Esiste anche la possibilità di un aumento della tossicità in caso di associazione di metotrexato a basse dosi con farmaci antinfiammatori non steroidei o salicilati. I FANS possono causare danni renali. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo può causare interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad un ritardo dell’eliminazione renale del metotrexato. In un caso di associazione con pantoprazolo, è stata segnalata l’inibizione dell’eliminazione renale del metabolita 7idrossimetotrexato, con mialgia e tremori. Penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di metotrexato e con contemporanea tossicità ematologica e gastrointestinale.

L’assunzione di procarbazina durante la terapia con metotrexato ad alte dosi aumenta il rischio di compromissione della funzionalità renale. Un ritardo nella clearance del metotrexato deve essere considerato anche in associazione ad altri medicinali citostatici. Interazioni che possono ridurre i livelli di metotrexato L’uso concomitante di antiepilettici induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) può ridurre l’esposizione al metotrexato e comprometterne l’effetto terapeutico. In caso di uso concomitante, si deve considerare un aggiustamento della dose di metotrexato. Il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato può essere utile. La colestiramina può aumentare l’eliminazione non renale del metotrexato interrompendo la circolazione enteroepatica. Se la somministrazione di colestiramina non può essere evitata, le dosi di colestiramina e metotrexato devono essere separate il più possibile. Gli antibiotici orali come tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici non assorbibili ad ampio spettro possono interferire con la circolazione enteroepatica, inibendo la flora intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico. Effetti del metotrexato su altri medicinali Il metotrexato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurina. L’associazione di metotrexato e mercaptopurina potrebbe pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. È necessario essere consapevoli delle interazioni farmacocinetiche tra metotrexato e 5-fluorouracile (aumento del t1/2 del 5-fluorouracile). Se la co-somministrazione è necessaria, il paziente deve essere monitorato per la tossicità del 5-fluorouracile e, se necessario, devono essere considerati aggiustamenti della dose. Teofillina e caffeina È necessario evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite analcoliche contenenti caffeina, tè nero) durante la terapia con metotrexato, poiché l’efficacia del metotrexato può essere ridotta a causa della possibile interazione tra metotrexato e metilxantine a livello dei recettori dell’adenosina. Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; I livelli di teofillina devono essere monitorati in caso di uso concomitante con metotrexato. Rischio di infezione e vaccinazioni La vaccinazione con un vaccino vivo in pazienti trattati con agenti chemioterapici può causare infezioni gravi e fatali (vedere paragrafo 4.3). A causa del suo possibile effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può falsificare i risultati delle vaccinazioni e dei test (procedure immunologiche per registrare la reazione immunitaria). Durante la terapia con metotrexato non deve essere effettuata la vaccinazione concomitante con vaccini vivi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). In particolare, in caso di chirurgia ortopedica in cui il rischio di infezioni è elevato, l’associazione di metotrexato con medicinali immunomodulanti deve essere usata con cautela. Radioterapia La radioterapia durante l’uso di metotrexato può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli o ossea. Interazione specifica del metotrexato con l’acido acetilsalicilico utilizzato a dosi analgesiche, antipiretiche o antinfiammatorie: Aumento della tossicità, in particolare ematologica, del metotrexato (riduzione della sua clearance renale da parte dell’acido acetilsalicilico).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne durante la terapia con metotrexato le donne devono evitare il concepimento e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci sia durante il trattamento con metotrexato che per almeno i 6 mesi successivi (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni associato al metotrexato e deve essere esclusa con certezza una possibile gravidanza in atto attraverso misure appropriate, ad esempio un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti in base alla necessità clinica (ad esempio dopo un’eventuale interruzione della contraccezione). Le pazienti in età fertile devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione di gravidanze. Contraccezione negli uomini Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Negli studi sugli animali hanno dimostrato che il metotrexato è genotossico, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Evidenze cliniche limitate non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non ci sono dati sufficienti per stimare il rischio di malformazioni o aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. Come misura precauzionale, si raccomanda ai pazienti maschi sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente maschio e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia o per 3 mesi dopo l’interruzione del metotrexato. Gravidanza Metotrexato è controindicato durante la gravidanza in indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a sei mesi dopo, è necessario consultare un medico in merito al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici per confermare il normale sviluppo fetale. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha mostrato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre (vedere paragrafo 5.3). Il metotrexato ha dimostrato di essere teratogeno per l’uomo; sono stati segnalati casi di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad es. craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e delle estremità). Il metotrexato è un potente teratogeno per l’uomo, con un aumento del rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte a trattamento con metotrexato a basse dosi (inferiori a 30 mg/settimana), rispetto ad un tasso segnalato del 22,5% nelle pazienti con patologie corrispondenti trattate con farmaci diversi dal metotrexato. • Si sono verificati gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi da donne esposte a metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei nati vivi in pazienti con patologie simili trattate con farmaci diversi dal metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti sull’esposizione al metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e malformazioni congenite, in particolare a dosi comunemente utilizzate nelle indicazioni oncologiche. Quando il metotrexato è stato interrotto prima del concepimento, sono state segnalate gravidanze con decorso normale. Quando utilizzato in indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. In ogni singolo caso, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di metotrexato, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento Poiché il metotrexato passa nel latte materno e può causare tossicità nei neonati, il trattamento è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento al seno deve pertanto essere interrotto prima del trattamento. Fertilità Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l’oogenesi e può ridurre la fertilità. Nell’uomo, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi questi effetti sembrano essere reversibili dopo l’interruzione della terapia. Nelle indicazioni oncologiche, si consiglia alle donne che stanno pianificando una gravidanza di consultare un centro di consulenza genetica, se possibile, prima della terapia e agli uomini di chiedere informazioni sulla possibilità di conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, poiché il metotrexato può essere genotossico a dosi più elevate (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come stanchezza e capogiro, possono verificarsi durante il trattamento con metotrexato, con un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Generalmente la frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dall’entità della dose, dalla frequenza di somministrazione, dal metodo di somministrazione e dalla durata dell’esposizione. Nel trattamento antineoplastico, mielosoppressione e mucosite sono i principali effetti tossici doselimitanti del metotrexato. La gravità di queste reazioni dipende dalla dose, dalla modalità e dalla durata di somministrazione del metotrexato. La mucosite si manifesta generalmente circa 3-7 giorni dopo l’assunzione di metotrexato, mentre leucopenia e trombocitopenia compaiono pochi giorni dopo. Nei pazienti con meccanismi di eliminazionenon compromessi, la mielosoppressione e la mucosite sono generalmente reversibili entro 14-28 giorni. Le reazioni avverse più gravi del metotrexato includono mielosoppressione, tossicità polmonare, epatotossicità, tossicità renale, neurotossicità, eventi tromboembolici, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson. Le reazioni avverse del metotrexato osservate più frequentemente (molto comuni) includono disturbi gastrointestinali (ad es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito) e alterazioni dei test di funzionalità epatica (ad es. aumento di alanina aminotransferasi (ALAT), aspartato aminotransferasi (ASAT), bilirubina, fosfatasi alcalina). Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito. L’insorgenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione del metotrexato. Tuttavia, poiché reazioni avverse gravi possono verificarsi anche a basse dosi, è essenziale che il medico curante monitori attentamente i pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (<

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezioni Infezioni opportunistich e Herpes zoster Sepsi Riattivazione di un’infezione cronica inattiva Polmonite da Pneumocystis jiroveci Sepsi con conseguente morte Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Linfoma1 Sindrome da lisi tumorale Disturbi del sistema emolinfopoie tico Macrocitosi Leucopenia Trombocito penia Anemia Mielosoppress ione Pancitopenia Agranulocitosi Disturbi emopoietici Anemia megaloblastica Ipogammaglobu linemia Anemia aplastica Disordine linfoproliferativ o Neutropenia Linfoadenopatia Eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattiche Reazioni allergiche Shock anafilattico Immunosoppres sione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito Disturbi psichiatrici Depressione Confusione Sbalzi d’umore Insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Stanchezza Sonnolenza Convulsioni Vertigini Emiparesi Paresi Edema cerebrale Meningite asettica acuta con meningismo (paralisi, vomito) Irritazione Afasia Letargia Disfunzione cognitiva transitoria e lieve Disartria Sensazioni craniche insolite Dolore Astenia muscolare Parestesia/ipoest esia Encefalopati a/ Leucoencefal opatia Aumento della pressione del liquido cerebrospinal e, Aracnoidite Atassia Demenz

Alterazioni del senso del gusto (gusto metallico) Patologie dell’occhio Disturbi della vista gravi Congiuntivite Compromission e della visione Retinopatia Patologie cardiache Versamento pericardico Pericardite Tamponamento cardiaco Patologie vascolari Epistassi Ipotensione Tromboembolia Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e Alveolite/ polmonite interstiziale (può essere fatale) Fibrosi interstiziale Paralisi respiratoria Dispnea Faringite2 Asma bronchiale Malattia polmonare interstiziale ostruttiva cronica Pleurite Tosse secca Versamento pleurico Alveolite Emorragia alveolare polmonare3 Dolore toracico Ipossia Patologie gastrointestinali4 Stomatite Anoressia Nausea Vomito Dispepsia Dolore addominale Ulcere orali Diarrea Peritonite non infettiva Glossite Ulcerazioni e sanguinamenti gastrointestina li Pancreatite Gengivite Enterite Melena Megacolon tossico Ematemesi Patologie epatobiliari Aumentati livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina Aumentati livelli di transaminas i (ALT, AST) Cirrosi Fibrosi e degenerazione grassa del fegato Riduzione dell’albumina sierica Epatotossicità Epatite acuta Riattivazione dell’epatite cronica Insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Eruzione cutanea Esantema Prurito Alopecia Vasculite allergica Eruzioni cutanee erpetiformi Sindrome di StevensJohnson Necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell) Aumento dei noduli reumatoidi Aumento delle alterazioni della pigmentazione delle unghie Acne Petecchie Depigmentazion e Orticaria Eritema multiforme Danno doloroso alla lesione psoriasica Ulcerazione cutanea Paronichia acuta Teleangectasia Foruncolosi Ecchimosi Idrosadenite Esfoliazione cutanea/derm atite esfoliativa Sindrome da ipersensibili

Aumento della pigmentazione cutanea Compromessa guarigione delle ferite Fotosensibilità Onicolisi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Osteoporosi Artralgia Mialgia Fratture da stress Osteonecrosi della mandibola (secondaria a patologie linfoproliferative) Patologie renali e urinarie Minzione alterata Infiammazione e ulcerazione della vescica (con possibile ematuria) Insufficienza renale Nefropatia Oliguria Anuria Disturbi elettrolitici Disuria Azotemia Cistite Ematuria Proteinuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Infiammazione e ulcerazione vaginale Impotenza Disturbi mestruali Perdita della libido Formazione di ovociti o spermatozoi difettosi Oligospermia transitoria Infertilità Perdite vaginali Sanguinamento vaginale Ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Brividi Febbre Morte improvvisa Astenia Edema Traumatismi, intossicazion i e complicazion i da procedura Aumento del rischio di reazioni tossiche (necrosi dei tessuti molli, osteonecrosi) durante la radioterapia. Le lesioni psoriasiche possono peggiorar

16 causa dell’esposizi one concomitante a metotrexato e radiazioni ultraviolette. 1 Può essere reversibile (vedere paragrafo 4.4). 2 Vedere paragrafo 4.4. 3 È stato segnalato per il metotrexato utilizzato in indicazioni reumatologiche e correlate. 4 Le reazioni avverse gastrointestinali gravi richiedono spesso una riduzione della dose. Stomatite ulcerosa e diarrea richiedono l’interruzione della terapia con metotrexato a causa del rischio di enterite ulcerosa e perforazione intestinale fatale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico e quello gastrointestinale. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosopressione, mucosite, stomatite, ulcerazione orale, nausea, vomito, ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento gastrointestinale. Alcuni pazienti non hanno mostrato segni di sovradosaggio. Sono stati segnalati casi di decesso dovuti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, dovuti all’assunzione errata giornaliera anziché settimanale di metotrexato orale. In questi casi, i sintomi comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali. Trattamento: Il folinato di calcio è l’antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato. In caso di sovradosaggio accidentale, deve essere somministrata una dose di calcio folinato pari o superiore alla dose di metotrexato, per via endovenosa o intramuscolare, entro un’ora. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato è rilevante per determinare la dose corretta di calcio folinato e la durata della terapia. In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l’eliminazione del metotrexato. È stata riportata un’eliminazione efficace del metotrexato con emodialisi acuta intermittente utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX03.

Il metotrexato (acido 4-ammino-10-metilfolico) è un antagonista dell’acido folico che inibisce la riduzione dell’acido folico, con conseguente riduzione della proliferazione cellulare. Il metotrexato entra nella cellula attraverso un meccanismo di trasporto attivo dei folati ridotti. A seguito della poliglutamilazione del metotrexato, causata dall’enzima folil-poliglutammato sintetasi, la durata dell’effetto citotossico del farmaco nella cellula aumenta. Il metotrexato è una sostanza fase-specifica la cui azione principale è diretta alla fase S della mitosi cellulare. Agisce generalmente con maggiore efficacia sui tessuti in proliferazione attiva, come cellule maligne, midollo osseo, cellule fetali, epitelio cutaneo, mucosa orale e intestinale e cellule della vescica urinaria. Poiché la proliferazione delle cellule maligne è più rapida di quella della maggior parte delle cellule sane, il metotrexato può rallentare la proliferazione delle cellule maligne senza causare danni irreversibili ai tessuti sani. Il folinato di calcio è un acido folinico utilizzato per proteggere le cellule sane dagli effetti tossici del metotrexato. Il folinato di calcio entra nella cellula attraverso uno specifico meccanismo di trasporto, viene convertito in folati attivi e inverte l’inibizione della sintesi dei precursori di DNA e RNA.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’effetto del metotrexato somministrato per via orale dipende dall’entità della dose. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 1-2 ore. Generalmente, una dose di metotrexato pari o inferiore a 30 mg/m² viene assorbita rapidamente e completamente. La biodisponibilità del metotrexato somministrato per via orale è elevata (80-100%) a dosi pari o inferiori a 30 mg/m². A dosi superiori a 30 mg/m² l’assorbimento diventa non lineare e a dosi superiori a 80 mg/m² l’assorbimento è incompleto. Distribuzione Circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine sieriche. Una volta distribuito nei tessuti corporei, sono state riscontrate elevate concentrazioni sotto forma di poliglutammati, in particolare nel fegato, nei reni e nella milza, che possono essere trattenute per settimane o mesi. Se somministrato a piccole dosi, il metotrexato passa nel liquor in quantità minime. Biotrasformazione Circa il 10% della dose di metotrexato somministrata viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita è il 7-idrossimetotrexato. Eliminazione L’escrezione avviene, per la maggior parte in forma immodificata, principalmente tramite filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale. Circa il 5-20% del metotrexato e l’1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati per via biliare con una marcata circolazione enteroepatica. L’emivita terminale è in media di 6-7 ore con notevoli variazioni (3-17 ore). Nei pazienti con un “terzo spazio di distribuzione” (versamento pleurico, ascite). L’emivita può essere fino a 4 volte più lunga della durata normale Popolazioni speciali In caso di insufficienza renale, l’eliminazione è significativamente ritardata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità cronica su topi, ratti e cani hanno mostrato effetti tossici sotto forma di lesioni gastrointestinali, mielosoppressione ed epatotossicità. Gli studi sugli animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità ed è embrioe fetotossico. Effetti teratogeni sono stati identificati in quattro specie (ratti, topi, conigli e gatti). Nelle scimmie rhesus non si sono verificate malformazioni. Il metotrexato è mutageno in vivo e in vitro. Ci sono evidenze che il metotrexato possa causare aberrazioni cromosomiche nelle cellule animali e nelle cellule del midollo osseo umano, ma il significato clinico di questi risultati non è stato stabilito.

Studi di cancerogenicità nei roditori non indicano un aumento dell’incidenza di tumori.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (Grado 101) Amido di mais Amido pregelatinizzato Cellulosa microcristallina (Grado 102) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Metotrexato Aurobindo sono disponibili in blister bianco opaco in PVC-foglio di alluminio e blister bianco opaco in PVC/PVdC-foglio di alluminio. Confezioni blister: 10, 12, 20, 24, 25, 30 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Devono essere adottate le procedure appropriate per la manipolazione sicura degli agenti citotossici. Chiunque maneggi il metotrexato deve lavarsi le mani prima e dopo la somministrazione di una dose. Si devono utilizzare guanti monouso quando si maneggiano le compresse di metotrexato. Le donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che stanno allattando al seno devono evitare di maneggiare le compresse di metotrexato, se possibile. Il contatto con la pelle o le mucose deve essere evitato. In caso di contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Si deve consigliare ai genitori, a chi si prende cura del bambino e ai pazienti di tenere il metotrexato fuori dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente sugli agenti citotossici.

19

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052165014 - "2.5 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165026 - "2.5 MG COMPRESSE" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165038 - "2.5 MG COMPRESSE" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165040 - "2.5 MG COMPRESSE" 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165053 - "2.5 MG COMPRESSE" 25 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165065 - "2.5 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165077 - "2.5 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 052165089 - "2.5 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165091 - "2.5 MG COMPRESSE" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165103 - "2.5 MG COMPRESSE" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165115 - "2.5 MG COMPRESSE" 24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165127 - "2.5 MG COMPRESSE" 25 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165139 - "2.5 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 052165141 - "2.5 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo