MIRTAZAPINA GRINDEKS

1. Denominazione del medicinale

Mirtazapina Grindeks 15 mg compresse orodispersibili Mirtazapina Grindeks 30 mg compresse orodispersibili Mirtazapina Grindeks 45 mg compresse orodispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Mirtazapina Grindeks 15 mg compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 15 mg di mirtazapina. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa orodispersibile contiene 1,5 mg di aspartame Mirtazapina Grindeks 30 mg compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 30 mg di mirtazapina. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa orodispersibile contiene 3 mg di aspartame Mirtazapina Grindeks 45 mg compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 45 mg di mirtazapina. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa orodispersibile contiene 4,5 mg di aspartame Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa orodispersibile. Mirtazapina Grindeks 15 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda di colore bianco-biancastro, con bordo smussato con impresso '15' su un lato. La compressa ha un diametro di 7,5 mm. Mirtazapina Grindeks 30 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda di colore bianco-biancastro, con bordo smussato con impresso '30' su un lato. La compressa ha un diametro di 9 mm. Mirtazapina Grindeks 45 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda di colore bianco-biancastro, con bordo smussato con impresso '45' su un lato. La compressa ha un diametro di 11 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mirtazapina Grindeks è indicata per il trattamento di episodi di depressione maggiore negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Adulti La dose giornaliera efficace è generalmente compresa tra 15 e 45 mg; la dose iniziale è di 15 o 30 mg. La mirtazapina comincia a esercitare la sua azione generalmente dopo 1-2 settimane di trattamento. Il trattamento con una dose adeguata deve determinare una risposta positiva entro 2-4 settimane. In presenza di una risposta insufficiente, si può aumentare la dose fino a raggiungere la dose massima. Se non si osserva alcun effetto clinico nell'arco di ulteriori 2-4 settimane, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurare che siano asintomatici. Si raccomanda di interrompere il trattamento con mirtazapina in modo graduale per evitare sintomi da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Anziani La dose raccomandata è la stessa degli adulti. Nei pazienti anziani un aumento della dose deve essere attuato sotto stretta supervisione per ottenere una risposta terapeutica soddisfacente e sicura. Compromissione renale La clearance della mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 40 mL/min). Di ciò si deve tenere conto quando si prescrive mirtazapina a questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica La clearance della mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti che presentano compromissione epatica. Di ciò si deve tenere conto quando si prescrive mirtazapina a questa categoria di pazienti, in particolare in presenza di grave compromissione epatica, poiché i pazienti con compromissione epatica grave non sono stati oggetto di studio (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La mirtazapina non deve essere usata nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni poiché non ne è stata dimostrata l’efficacia in due studi clinici a breve termine (vedere paragrafo 5.1) e per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Modo di somministrazione La mirtazapina ha un'emivita di eliminazione di 20-40 ore e pertanto è adatta alla singola somministrazione giornaliera. La dose unica deve essere assunta preferibilmente la sera prima di coricarsi. La mirtazapina può essere somministrata anche frazionata in due dosi (una al mattino e una la sera, la dose maggiore deve essere presa la sera). Le compresse devono essere assunte per via orale. Le compresse si dissolveranno velocemente e possono essere deglutite senza acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Uso concomitante con inibitori delle monoaminossidasi (MAOI) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica La mirtazapina non deve essere usata per trattare bambini e adolescenti con meno di 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressione, comportamento oppositivo e collera) si sono verificati con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, debba essere presa la decisione di effettuare comunque il trattamento di un paziente con meno di 18 anni, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per escludere la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gl

adolescenti relativi a crescita, maturazione e sviluppo cognitivo e comportamentale. Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico La depressione è associata ad un maggior rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio. Questo rischio persiste fino al conseguimento di un significativo miglioramento. Poiché il miglioramento può non avvenire durante le prime settimane di trattamento, o anche più tardi, il paziente deve essere seguito attentamente fino al miglioramento. Secondo l’esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. I pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio, o con un livello significativo di pensieri suicidi antecedenti al trattamento, presentano un rischio maggiore di pensieri suicidi o di tentativi di suicidio e pertanto devono essere seguiti attentamente durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo condotti sull'impiego di farmaci antidepressivi in pazienti adulti affetti da disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. I pazienti trattati con antidepressivi e, in particolare, quelli a rischio elevato di comportamento suicida, devono essere attentamente monitorati nelle prime fasi del trattamento e in seguito a cambiamenti della dose. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere informati riguardo la necessità di monitorare la comparsa di segnali di peggioramento clinico, di comportamenti o pensieri suicidi o di altri cambiamenti del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico se questi segni dovessero presentarsi. Per quanto riguarda il rischio di suicidio, specie all’inizio del trattamento, deve essere prescritta al paziente solo il quantitativo minimo possibile di Mirtazapina Grindeks compresse orodispersibili, in accordo con la buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio. Depressione midollare Durante il trattamento con mirtazapina è stata segnalata depressione midollare che si manifesta, di solito, sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi. Agranulocitosi reversibile è stata segnalata raramente negli studi clinici con mirtazapina. Nel periodo successivo alla commercializzazione di mirtazapina sono stati riferiti casi molto rari di agranulocitosi, la maggior parte reversibili, ma in alcuni casi fatali. I casi fatali hanno interessato prevalentemente pazienti di età superiore a 65 anni. Il medico deve pertanto prestare particolare attenzione a sintomi quali febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione; quando questi si presentano, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un emocromo. Reazioni avverse cutanee gravi In associazione al trattamento con mirtazapina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dermatite bollosa ed eritema multiforme, che possono essere potenzialmente fatali o fatali. Qualora si verifichino segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la mirtazapina deve essere interrotta immediatamente. Se il paziente ha sviluppato una qualsiasi di queste reazioni durante l'uso di mirtazapina, non deve più essere trattato con mirtazapina in futuro. Itterizia Il trattamento deve essere interrotto se compare itterizia. Condizioni che richiedono controllo È necessario dosare accuratamente il farmaco e porre sotto frequente e regolare controllo i pazienti con: − Epilessia e sindrome cerebrale organica: benché l’esperienza clinica evidenzi che raramente si verificano attacchi epilettici durante il trattametno con mirtazapina, la mirtazapina, così come gli altri antidepressivi, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di attacchi epilettici. Il trattamento deve essere sospeso se un paziente manifesta attacchi epilettici, o quando si verifica un aumento nella frequenza degli attacchi epilettici. − Compromissione epatica: dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina, la clearance di mirtazapina è risultata ridotta del 35 % circa in pazienti co

compromissione della funzione epatica da lieve a moderata rispetto ai pazienti con una funzione epatica nella norma. La concentrazione plasmatica media della mirtazapina è risultata aumentata del 55% circa. − Compromissione renale: dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 40 ml/min) o grave (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min), la clearance della mirtazapina è risultata ridotta rispettivamente del 30% e del 50% circa rispetto agli individui sani. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata aumentata rispettivamente del 55% e del 115% circa. Non sono state rilevate differenze significative nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina < 80 ml/min) rispetto al gruppo di controllo. − Malattie cardiache quali difetti della conduzione, angina pectoris e infarto del miocardio recente per cui devono essere adottate le normali precauzioni e la somministrazione concomitante di medicinali deve essere attuata con cautela. − Pressione bassa. − Diabete mellito: nei pazienti con diabete, gli antidepressivi possono alterare il controllo glicemico. Può essere necessario dover modificare il dosaggio dell’insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali ed è raccomandato un monitoraggio stretto. Come con altri antidepressivi, si deve tenere conto di quanto segue: − Quando gli antidepressivi sono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici, si può verificare un peggioramento dei sintomi psicotici; i pensieri paranoidi possono intensificarsi. − Quando si tratta la fase depressiva di un disturbo bipolare, può verificarsi il passaggio alla fase maniacale. I pazienti con un'anamnesi di mania/ipomania devono essere monitorati attentamente. La mirtazapina deve essere sospesa se il pazienti entra nella fase maniacale. − Sebbene la mirtazapina non provochi dipendenza, l’esperienza successiva alla commercializzazione mostra che la brusca sospensione della somministrazione, dopo un lungo periodo di trattamento, può provocare talvolta sintomi da sospensione. La maggior parte di questi sintomi è lieve e transitoria. Tra i vari sintomi da sospensione che sono stati segnalati, i più frequenti sono capogiri, agitazione, ansia, cefalea e nausea. Benché siano stati riferiti come sintomi da sospensione, bisogna considerare che questi sintomi possono essere correlati alla malattia di base. Come consigliato nel paragrafo 4.2, si raccomanda di sospendere gradualmente il trattamento con mirtazapina. − Deve essere esercitata cautela nei pazienti con disturbi della minzione quali ipertrofia prostatica e nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso e ipertensione oculare (sebbene la possibilità che si evidenzino problemi con mirtazapina è scarsa, poiché l’attività anticolinergica è debole). − Acatisia/irrequietezza psicomotoria: L’uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, che è caratterizzata da una sensazione di irrequietezza spiacevole o stressante e necessità di muoversi frequentemente, accompagnata da incapacità a rimanere seduti o fermi. Questo si verifica più probabilmente nelle primissime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi un aumento del dosaggio potrebbe essere dannoso. − Durante l’uso successivo alla commercializzazione di mirtazapina, sono stati segnalati casi di prolungamento del QT, torsioni di punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata in associazione con sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT, compreso l’uso concomitante di medicinali che prolungano il QTc (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.9). Deve essere esercitata cautela quando mirtazapina viene prescritta in pazienti con malattia cardiovascolare nota o storia familiare di prolungamento del QT e che fanno uso concomitante di altri medicinali ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT. Iponatriemia Molto raramente con l’uso di mirtazapina è stata riportata iponatriemia, probabilmente dovuta ad inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Deve essere esercitata cautela nei pazienti a maggior rischio quali quelli anziani o trattati contemporaneamente con medicinali noti per provocare iponatriemia.

Sindrome serotoninergica Interazione con principi attivi serotoninergici: può presentarsi sindrome serotoninergica quando un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) viene somministrato in associazione con altri farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.5). Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere ipertermia, rigidità, mioclono, disfunzione autonomica con possibili fluttuazioni rapide dei parametri vitali, cambiamenti dello stato mentale che comprendono confusione, irritabilità ed estrema agitazione che può progredire in delirio e coma. Deve essere esercitata cautela ed è richiesto uno stretto monitoraggio clinico, quando queste sostanze attive sono somministrate in associazione con mirtazapina. Il trattamento con mirtazapina deve essere sospeso se si verificano tali eventi e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto. L’esperienza successiva alla commercializzazione mostra che la sindrome serotoninergica è rara in pazienti trattati con mirtazapina da sola (vedere paragrafo 4.8). Anziani I pazienti anziani sono spesso più sensibili, soprattutto nei confronti degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Durante gli studi clinici condotti con mirtazapina non sono stati segnalati effetti indesiderati più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti appartenenti alle altre fasce di età. Aspartame Ogni compressa orodispersibile da 15 mg contiene 1,5 mg di aspartame. Ogni compressa orodispersibile da 30 mg contiene 3 mg di aspartame. Ogni compressa orodispersibile da 45 mg contiene 4,5 mg di aspartame. L'aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso in caso di fenilchetonuria (PKU), una rara malattia genetica in cui la fenilalanina si accumula perché l'organismo non la può rimuovere in modo corretto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche − La mirtazapina non deve essere somministrata insieme a inibitori delle MAO o entro due settimane dalla sospensione della terapia con inibitori delle MAO. E, viceversa, devono passare circa due settimane prima che i pazienti trattati con mirtazapina possano essere trattati con gli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). − Come con gli SSRI, la somministrazione concomitante di altre sostanze serotoninergiche (Ltriptofano, triptani, tramadolo, linezolide, blu di metilene, SSRI, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di S.Giovanni – Hypericum perforatum) può determinare un’incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: vedere paragrafo 4.4). Deve essere esercitata cautela ed è richiesto uno stretto monitoraggio clinico, quando queste sostanze attive sono somministrate in associazione con la mirtazapina. − La mirtazapina può aumentare le proprietà sedative delle benzodiazepine e di altri sedativi (la maggior parte degli antipsicotici, degli antistaminici H1 antagonisti, degli oppioidi). Pertanto bisogna fare attenzione qualora questi medicinali siano prescritti insieme a mirtazapina. − La mirtazapina può aumentare gli effetti deprimenti dell’alcool sul sistema nervoso centrale. Pertanto, ai pazienti si deve consigliare di evitare l’assunzione di bevande alcoliche durante la terapia con mirtazapina. − La mirtazapina, alla dose di 30 mg una volta al giorno, provoca un aumento lieve, ma statisticamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) nei soggetti trattati con warfarina. Poiché a dosaggi più alti di mirtazapina non si può escludere un effetto più pronunciato, è consigliabile il monitoraggio dell’INR in caso di trattamento concomitante con warfarina e mirtazapina. − Il rischio di prolungamento del QT e/o di aritmie ventricolari (ad esempio torsioni di punta) può aumentare con l’uso concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc (ad esempio alcuni antipsicotici e antibiotici). Interazioni farmacocinetiche − La carbamazepina e la fenitoina, induttori del CYP3A4, hanno aumentato di circa due volte l

clearance della mirtazapina, provocando una riduzione rispettivamente del 60% e del 45% dei livelli plasmatici medi della mirtazapina. Quando la carbamazepina o un altro induttore del metabolismo epatico (quale rifampicina) viene somministrato contemporaneamente a mirtazapina, può essere necessario aumentare la dose della mirtazapina. Se il trattamento con un medicinale di questo tipo viene interrotto, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina. − La somministrazione concomitante del ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato i livelli di picco plasmatici e dell’area sotto la curva (AUC) di mirtazapina rispettivamente del 40 e del 50% circa. − Quando la cimetidina (debole inibitore di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata insieme alla mirtazapina, la concentrazione plasmatica media della mirtazapina può aumentare di oltre il 50%. Deve essere esercitata cautela, e può essere necessario ridurre la dose, quando la mirtazapina è somministrata contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4, inibitori dell’HIV proteasi, antifungini azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone. − Gli studi di interazione non hanno mostrato effetti farmacocinetici di rilievo associati al trattamento contemporaneo di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati limitati riguardanti il trattamento con mirtazapina in donne in gravidanza non indicano alcun rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni di rilevanza clinica, tuttavia è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Deve essere esercitata cautela nel prescrivere questo medicinale a donne in stato di gravidanza. Qualora mirtazapina sia utilizzato sino al parto opoco prima del parto, è raccomandato un monitoraggio postnatale del neonato per valutare eventuali sintomi da sospensione. Dati epidemiologici suggeriscono che l’assunzione di SSRI in gravidanza, in particolare alla fine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Sebbene non ci siano studi sulla relazione tra PPHN e il trattamento con mirtazapina, non è possibile escludere questo potenziale rischio, considerando il relativo meccanismo d’azione (aumento delle concentrazioni di serotonina). Allattamento Gli studi condotti su animali e limitati dati rilevati sull’uomo hanno mostrato che la mirtazapina viene escreta nel latte materno in piccole quantità. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento al seno o di continuare o interrompere la terapia con mirtazapina deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con mirtazapina per la donna. Fertilità Studi non–clinici di tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La mirtazapina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La mirtazapina può compromettere la capacità di concentrazione e la reattività (in particolare nelle fasi iniziali del trattamento). I pazienti devono evitare situazioni pericolose che richiedano vigilanza e buona concentrazione, come guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I pazienti depressi manifestano un certo numero di sintomi che possono essere associati alla malatti

stessa; talvolta può essere pertanto difficile accertare quali sintomi siano espressione della malattia stessa e quali il risultato del trattamento con mirtazapina. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi randomizzati e controllati con placebo (vedere sotto), che si sono verificate in più del 5% dei pazienti trattati con mirtazapina sono sonnolenza, sedazione, bocca secca, aumento di peso, aumento dell'appetito, capogiro e stanchezza. In associazione al trattamento con mirtazapina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dermatite bollosa ed eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4). Elenco tabulato delle reazioni avverse Per valutare gli effetti indesiderati della mirtazapina sono stati usati tutti gli studi randomizzati controllati con placebo condotti sui pazienti (compresi quelli con indicazioni diverse dalla depressione maggiore). La meta-analisi ha riguardato 20 studi, con una durata pianificata di trattamento di un massimo di 12 settimane, con 1501 pazienti (134 anni paziente) trattati con dosi di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 anni paziente) trattati con placebo. Al fine di mantenere la comparabilità con il trattamento con placebo, sono state escluse le fasi di follow-up di questi studi. La tabella 1 mostra l'incidenza delle varie categorie di reazioni avverse che si sono manifestate negli studi clinici con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, durante il trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo, e delle reazioni avverse da segnalazione spontanea. La frequenza delle reazioni avverse emerse dalle segnalazioni spontanee è basata sul tasso di segnalazione di tali eventi negli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse da segnalazione spontanea per le quali non siano stati osservati casi con mirtazapina negli studi randomizzati controllati con placebo è stata classificata come “non nota”. Tabella 1. Reazioni avverse di mirtazapina Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico ▪Depressione midollare (granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia) ▪Eosinofilia Patologie endocrine ▪Secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico ▪Iperprolattinemia (e sintomi correlati – galattorrea e ginecomastia) Disturbi del metabolismo e della nutrizione ▪Aumento di peso1 ▪Aumento dell'appetito1 ▪Iponatriemi

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi psichiatrici ▪Sogni anomali ▪Confusione ▪Ansia2, 5 ▪Insonnia3, 5 ▪Incubi2 ▪Mania ▪Agitazione2 ▪Allucinazioni ▪Irrequietezza psicomotoria (incluse acatisia, ipercinesia) ▪Aggressione ▪Pensieri suicidi6 ▪Comportamento suicida6 ▪Sonnambulismo Patologie del sistema nervoso ▪Sonnolenza1,4 ▪Sedazione1, 4 ▪Cefalea2 ▪Letargia1 ▪Capogiro ▪Tremore ▪Amnesia ▪Parestesia2 ▪Sindrome delle gambe senza riposo ▪Sincope ▪Mioclono ▪Convulsioni ▪Sindrome serotoninergica ▪Parestesia orale ▪Disartria Patologie vascolari ▪Ipotensione ortostatica ▪Ipotensione2 Patologie gastrointestinali ▪Bocca secca ▪Nausea3 ▪Diarrea2 ▪Vomito2 ▪Stipsi1 ▪Ipoestesia orale ▪Pancreatite ▪Edema orale ▪Salivazione aumentata Patologie epatobiliari ▪Aumento dell’attività delle transaminasi sieriche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ▪Esantema2 ▪Sindrome di StevensJohnson ▪Dermatite bollosa ▪Eritema multiforme ▪Necrolisi epidermica tossica ▪Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo ▪Artralgia ▪Mialgia ▪Dolore dorsale1 ▪Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie ▪Ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella ▪Priapismo Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione ▪Edema periferico1 ▪Affaticamento ▪Edema generalizzato ▪Edema localizzato Esami diagnostici ▪Aumento dell

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) creatinchinasi 1 Negli studi clinici queste reazioni avverse si sono manifestate con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo. 2 Negli studi clinici queste reazioni avverse si sono manifestate con una frequenza maggiore, ma non statisticamente significativa, nel corso del trattamento con placebo rispetto al trattamento con mirtazapina. 3 Negli studi clinici queste reazioni avverse si sono manifestate con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con placebo rispetto al trattamento con mirtazapina 4 Nota. la riduzione del dosaggio generalmente non determina una minore sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l'efficacia antidepressiva. 5 Il trattamento con antidepressivi in genere può determinare l'insorgenza o il peggioramento di ansia e insonnia (che possono essere sintomi di depressione). Nel corso del trattamento con mirtazapina sono stati riferiti sviluppo o peggioramento di ansia e insonnia. 6 Casi di ideazione suicida e comportamenti suicidi sono stati segnalati durante la terapia con mirtazapina o subito dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). *Nella maggior parte dei casi i pazienti hanno recuperato dopo la sospensione. Nelle analisi di laboratorio condotte negli studi clinici sono stati osservati innalzamenti transitori delle transaminasi e della gamma-glutamiltransferasi (tuttavia, gli eventi avversi associati non sono stati riferiti con una frequenza statisticamente superiore con mirtazapina rispetto al placebo). Popolazione pediatrica Negli studi clinici sui bambini sono state osservate le seguenti reazioni avverse comuni: aumento di peso, orticaria e ipertrigliceridemia (vedere anche paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L’attuale esperienza relativa al sovradosaggio con mirtazapina da sola indica che i sintomi sono di solito lievi. È stata segnalata l’influenza del sistema nervoso centrale con confusione e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve ipero ipotensione. Tuttavia, esiste la possibilità di conseguenze più gravi (incluse quelle fatali) a dosi significativamente più elevate rispetto alla dose terapeutica, specialmente con sovradosaggi misti. In questi casi sono stati riportati anche prolungamento del QT e torsioni di punta. I casi di sovradosaggio devono essere trattati con appropriata terapia sintomatica e di sostegno delle funzioni vitali. Deve essere effettuato il monitoraggio dell'ECG. Si deve inoltre considerare la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Popolazione pediatrica Le azioni appropriate così come descritte per gli adulti devono essere intraprese nel caso di sovradosaggio in pazienti pediatrici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, altri antidepressivi Codice ATC: N06AX11 Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici La mirtazapina è un α2-antagonista presinaptico attivo a livello centrale, che aumenta la neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica centrale. L’aumento della neurotrasmissione serotoninergica è specificatamente mediato dai recettori 5-HT1, poiché i recettori 5-HT2 e 5-HT3 vengono bloccati dalla mirtazapina. Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano all’attività antidepressiva. L’enantiomero S(+) bloccando i recettori α2 e 5-HT2 e l’enantiomero R(-) bloccando i recettori 5-HT3. Efficacia e sicurezza clinica L’effetto antagonista della mirtazapina verso i recettori H1 dell’istamina è responsabile delle sue proprietà sedative. La mirtazapina è pressoché priva di attività anticolinergica e, alle dosi terapeutiche, ha soltanto effetti limitati (es. ipotensione ortostatica) sul sistema cardiovascolare. L'effetto di mirtazapina sugli intervalli QTc è stata valutata in una sperimentazione clinica randomizzata, controllata con placebo e moxiflocacina in 54 volontari sani trattati con una dose regolare di 45 mg e una dose superiore al dosaggio terapeutico di 75 mg. Il modello lineare E-max ha suggerito che il prolungamento degli intervalli QTc è rimasto inferiore alla soglia di prolungamento clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in bambini di età compresa tra 7 e 18 anni con disturbi di depressione maggiore (n=259) in cui è stata utilizzata una dose variabile per le prime 4 settimane (15-45 mg di mirtazapina) seguita da una dose fissa (15, 30 o 45 mg di mirtazapina) per altre 4 settimane, non sono riusciti a dimostrare differenze significative tra mirtazapina e placebo per l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari. È stato osservato un significativo aumento di peso (≥ 7%) nel 48.8% dei soggetti trattati con mirtazapina rispetto al 5.7% dei soggetti trattati con placebo. Inoltre sono stati comunemente osservati anche orticaria (11.8% vs 6.8%) e ipertrigligeridemia (2.9 vs 0%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale delle compresse di mirtazapina, il principio attivo viene assorbito bene e rapidamente (biodisponibilità ≈ 50 %), raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica dopo circa 2 ore. L’assunzione di cibo non influenza la farmacocinetica della mirtazapina Distribuzione Il legame della mirtazapina con le proteine plasmatiche è dell’85% circa. Biotrasformazione La biotrasformazione avviene essenzialmente per demetilazione ed ossidazione, seguite da coniugazione. Dati in vitro ottenuti da microsomi di fegato umano indicano che gli enzimi citocromo P450, CYP2D6 e CYP1A2 sono coinvolti nella formazione dell’8-idrossi-metabolita della mirtazapina, mentre CYP3A4 è considerato responsabile della formazione dei metaboliti N-demetil e N-ossido. Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e sembra avere lo stesso profilo farmacocinetico del composto originario. Eliminazione La mirtazapina è ampiamente metabolizzata ed eliminata attraverso le urine e le feci in pochi giorni. L’emivita media di eliminazione è di 20–40 ore. Sono state occasionalmente registrate emivite più lunghe, fino a 65 ore, e nei giovani sono state osservate emivite più brevi. L’emivita di eliminazione è sufficiente a giustificare il trattamento con una dose unica giornaliera. Lo stato stazionario è raggiunto dopo 3–4 giorni, dopo i quali non vi è ulteriore accumulo.

Linearità/non linearità Nell’intervallo di dose raccomandato, la mirtazapina mostra una farmacocinetica lineare. Popolazioni speciali La clearance della mirtazapina può risultare ridotta in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti nel ratto e nel coniglio non è stato osservato alcun effetto teratogeno. Ad un livello di esposizione sistemica doppio rispetto all’esposizione terapeutica massima nell’uomo, è stato osservato un aumento dell’aborto dopo l’impianto, una riduzione del peso dei cuccioli e una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli di ratti nei primi tre giorni di lattazione. In una serie di test di mutazione genica, di danno cromosomico e del DNA, la mirtazapina non si è rivelata genotossica. I tumori della tiroide riscontrati nei ratti e le neoplasie epatocellulari nei topi, osservati negli studi di carcinogenicità, sono considerati risposte specie-specifiche, non genotossiche associate al trattamento a lungo termine con dosi elevate di induttori degli enzimi epatici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Crospovidone Silice colloidale anidra Idrossipropil cellulosa a bassa sostituzione Aspartame (E951) Aroma di arancia Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Mirtazapina Grindeks 15 e 30 mg compresse orodispersibili − Blister in oPA/Alu/PVC//Alu contenenti 28, 30, 50, 56, 60 o 100 compresse. Mirtazapina Grindeks 45 mg compresse orodispersibili − Blister in oPA/Alu/PVC//Alu contenenti 30 o 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettonia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051374015 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374027 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374039 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374041 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374054 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374066 - "15 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374078 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374080 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374092 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374104 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374116 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374128 - "30 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374130 - "45 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051374142 - "45 MG COMPRESSE ORODISPERSIBILI" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

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