RAOLOZ

1. Denominazione del medicinale

RAOLOZ 1 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 93,0 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film di colore bianco, di forma rotonda e biconvessa.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in postmenopausa con recettori ormonali positivi. Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa. Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa, dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti compresi gli anziani: una compressa da 1 mg una volta al giorno. Nelle donne in postmenopausa con carcinoma invasivo precoce della mammella con recettori ormonali positivi la durata raccomandata del trattamento è di 5 anni. Popolazioni speciali Insufficienza renale Non si raccomandano aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale grave, la somministrazione di RAOLOZ deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica Non si raccomandano aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con insufficienza epatica lieve. È consigliata cautela nelle pazienti con moderata o grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Popolazione pediatric

RAOLOZ non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Modo di somministrazione RAOLOZ deve essere assunto per via orale. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); 4.4. Avvertenze Speciali e precauzioni di impiego In generale RAOLOZ non deve essere usato nelle donne in premenopausa. La menopausa deve essere accertata biochimicamente (mediante i livelli dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell’estradiolo) in qualsiasi paziente in cui esista qualche dubbio sullo stato ormonale. Non ci sono dati disponibili per l'utilizzo di anastrozolo con gli analoghi dell'LHRH. Questa combinazione non deve essere utilizzata al di fuori di studi clinici. La somministrazione concomitante di RAOLOZ con tamoxifene o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata dato che ciò potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafo 4.5 e5.1). Insufficienza epatica Non ci sono dati che supportino la sicurezza d'impiego di RAOLOZ nelle pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. L’esposizione ad anastrozolo può essere aumentata nei soggetti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2); la somministrazione di RAOLOZ nelle pazienti con insufficienza epatica moderata o grave deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento deve essere basato sulla valutazione del beneficio/rischio di ogni singola paziente. Insufficienza renale RAOLOZ non è stato valutato nelle pazienti con carcinoma della mammella con grave insufficienza renale. L’esposizione ad anastrozolo non è aumentata nei soggetti con grave insufficienza renale (GFR < 30 ml/min, vedere paragrafo 5.2); nelle pazienti con grave insufficienza renale, la somministrazione di RAOLOZ deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.2). Effetto sulla densità minerale ossea: Poiché RAOLOZ abbassa i livelli circolanti di estrogeni può causare una riduzione della densità minerale ossea con un possibile conseguente aumento del rischio di fratture (vedere paragrafo 4.8). Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea all'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. . . L'uso di trattamenti specifici come i bifosfonati può arrestare l'ulteriore perdita della densità minerale ossea causata da anastrozolo nelle donne in postmenopausa e può essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica RAOLOZ non è raccomandato per l’uso nelle bambine e nelle adolescenti poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). RAOLOZ non deve essere usato nei bambini di sesso maschile con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico pilota l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, RAOLOZ non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine in soggetti in età pediatrica ed adolescenti. Lattosi

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’anastrozolo inibisce in vitro il CYPs, 1A2, 2C8/9 e 3A4. Gli studi clinici con antipirina e warfarin indicano che 1 mg di anastrozolo non inibisce significativamente il metabolismo di antipirina e Re Swarfarin dimostrando che la co-somministrazione di RAOLOZ con altri prodotti medicinali è improbabile che provochi una interazione mediata dagli enzimi CYP clinicamente significativa. Gli enzimi che mediano il metabolismo di anastrozolo non sono stati identificati. Cimetidina, un debole, non specifico inibitore degli enzimi CYP, non altera le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. L’effetto degli inibitori potenti del CYP è sconosciuto. Una revisione dei dati di sicurezza emersi dagli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con anastrozolo e contemporaneamente con altri farmaci comunemente prescritti. Non vi sono interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vedere paragrafo 5.1). Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza con RAOLOZ in quanto potrebbero diminuirne la sua azione farmacologica (vedere paragrafo 4.4).. Tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con RAOLOZ in quanto può diminuirne l'azione farmacologica (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). RAOLOZ è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non ci sono dati sull’uso di anastrozolo durante l’allattamento. RAOLOZ è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati studiati gli effetti di RAOLOZ sulla fertilità nell’uomo. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari RAOLOZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, poichè con l'uso di RAOLOZ sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare o nell'usare macchinari se tali sintomi persistono. 4.8. Effetti indesiderati La seguente tabella riporta le reazioni avverse da studi clinici, studi post-marketing o rapporti spontanei. Se non specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate dal numero di eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile in terapia adiuvante per 5 anni (Studio Anastrazole, Tamoxifen, Alone or in Combination - Studio ATAC – vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono suddivise secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e in base all'incidenza decrescente. Le classi di frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state: cefalea, vampate di calore, nausea, rash cutaneo, artralgia, dolore/rigidità alle articolazioni, artrite e astenia. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia Ipercolesterolemia Non comune Ipercalcemia (con o senza aumento del livello di ormone paratiroideo) Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Sonnolenza Sindrome del tunnel carpale* Disturbi sensoriali (compresi parestesia,perdita del gusto e alterazione del gusto) Patologie vascolari Molto comune Vampate di calore Disturbi psichiatrici Molto comune Depressione Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Diarrea Vomito Patologie epatobiliari Comune Aumenti della fosfatasi alcalina, dell'alanina amminotransferasi e dell'aspartato amminotransferasi Non comune Aumenti di gamma GT e bilirubina Epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash cutaneo Comune Diradamento dei capelli (alopecia) Reazioni allergiche Non comune Orticaria Raro Eritema multiforme Reazioni anafilattoidi Vasculite cutanea (inclusi alcuni casidi porpora di HenochSchönlein)** Molto raro Sindrome di Stevens-Johnson Angioedema Patologie del sistema muscolo scheletrico e tessuto connettivo Molto comune Artralgia, dolore/rigidità delle articolazioni, artrite, osteoporosi Comune Dolore osseo, mialgia Non comune Dito a scatto Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Secchezza vaginale Sanguinamento vaginale *** Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia * Eventi da sindrome del tunnel carpale sono stati riportati nei pazienti in trattamento con anastrozolo negli studi clinici in un numero maggiore di pazienti rispetto a quelli in trattamento con tamoxifene. Tuttavia, la maggioranza di questi eventi è avvenuta nei pazienti con fattori di rischio identificabili per lo sviluppo di questa condizione. ** Poiché vasculite cutanea e porpora di Henoch-Schönlein non sono stati osservati nello studio ATAC, la categoria di frequenza per questi eventi può essere considerata come “raro” (≥ 0,01% e < 0,1%), basandosi sul valore più basso dell’intervallo considerato. *** Sanguinamento vaginale è stato riportato comunemente soprattutto nelle pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto in trattamento con anastrozolo. Se il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni. La tabella seguente riporta la frequenza degli eventi avversi pre –definiti nello studio ATAC dopo un follow-up mediano di 68 mesi riportati nelle pazienti trattate con la terapia in studio e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia in studio, indipendentemente dalla causalità. Tabella 2 - Eventi avversi pre-definiti nello studio ATAC Effetti avversi Anastrozolo (N=3092) Tamoxifene (N=3094) Vampate di calore 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Dolore/rigidità delle articolazioni 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Disturbi dell'umore 597 (19,3%) 554 (17,9%) Stanchezza/astenia 575 (18,6%) 544 (17,6%) Nausea e vomito 393 (12,7%) 384 (12,4%) Fratture 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Tabella 2 - Eventi avversi pre-definiti nello studio ATAC Effetti avversi Anastrozolo (N=3092) Tamoxifene (N=3094) Fratture della colonna vertebrale, dell'anca o del polso/di Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%) Fratture del polso/di Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Fratture della colonna vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%) Fratture dell'anca 28 (0,9%) 26 (0,8%) Cataratta 182 (5,9%) 213 (6,9%) Sanguinamento vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%) Malattie ischemiche cardiovascolari 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angina pectoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) Infarto Miocardico 37 (1,2%) 34 (1,1%) Disordini coronarici 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ischemia miocardica 22 (0,7%) 14 (0,5%) Perdite vaginali 109 (3,5%) 408 (13,2%) Qualsiasi evento tromboembolico venoso 87 (2,8%) 140 (4,5%) Tromboembolie venose profonde incluso embolia polmonare 48 (1,6%) 74 (2,4%) Eventi ischemici cerebrovascolari 62 (2,0%) 88 (2,8%) Carcinoma dell'endometrio 4 (0,2%) 13 (0,6%) Dopo un follow up mediano di 68 mesi sono stati osservati tassi di fratture rispettivamente di 22 e 15 per 1000 anni-paziente per i gruppi trattati con anastrozolo e tamoxifene. Il tasso di fratture osservato per anastrozolo è simile al range riportato in popolazioni in postmenopausa della stessa età. Non è stato determinato se i tassi di fratture e di osteoporosi osservati nello studio ATAC, nelle pazienti in trattamento con anastrozolo, riflettono un effetto protettivo di tamoxifene o un effetto specifico di anastrozolo oppure entrambi. L'incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con anastrozolo e del 7,3% nelle pazienti trattate con tamoxifene. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio L'esperienza clinica di sovradosaggio accidentale di anastrozolo è limitata. Negli studi sull'animale, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta. Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico, tenendo anche in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci. Se il paziente è vigile, il vomito può essere indotto. Inoltre, poiché anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche, la dialisi può essere d'aiuto. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamich

Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici Codice ATC: L02BG03. Meccanismo d’azione Anastrozolo è un inibitore non steroideo, potente ed altamente selettivo, dell'aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, l'estradiolo viene prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione, mediante l'enzima aromatasi, dell'androstenedione in estrone. L'estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, Anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all'80%. Tali concentrazioni sono state misurate con un test altamente sensibile. Anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica. Dosi giornaliere di Anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi. Efficacia clinica e sicurezza Carcinoma della mammella in fase avanzata Terapia di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata Due studi clinici in doppio cieco, controllati con analogo disegno sperimentale (Studio 1033IL/0030 e Studio 1033IL/0027) sono stati condotti per valutare l'efficacia di anastrozolo rispetto al tamoxifene come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in metastasi o localmente avanzato con recettori ormonali positivi o non noti. Un totale di 1.021 pazienti sono state randomizzate per ricevere 1 mg di anastrozolo una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli endpoint primari per entrambi gli studi erano il tempo della progressione del tumore, il tasso di risposta obiettiva del tumore, e la sicurezza del trattamento. Per gli endpoint primari, lo Studio 1033IL/0030 ha mostrato che anastrozolo ha avuto un vantaggio statisticamente significativo rispetto al tamoxifene per il tempo della progressione del tumore (hazard ratio (HR) 1,42, intervallo di confidenza 95% (CI) [1,11, 1,82], il tempo mediano della progressione di 11,1 e 5,6 mesi per anastrozolo e tamoxifene, rispettivamente, p = 0,006; il tasso di risposta obbiettiva del tumore era simili per anastrozolo e tamoxifene. Lo Studio 1033IL/0027 ha mostrato che anastrozolo e tamoxifene hanno percentuali obiettive simili di risposta del tumore e del tempo della progressione del tumore. I risultati degli endpoint secondari erano a supporto dei risultati degli endpoint primari di efficacia. Ci sono stati troppo pochi decessi nei gruppi di trattamento di entrambi gli studi per trarre conclusioni sulle eventuali differenze di sopravvivenza globale. Trattamento di seconda linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata Anastrozolo è stato sperimentato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e Studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che ha avuto progressione della malattia dopo terapia con tamoxifene sia per tumore mammario in fase avanzata che precoce. Un totale di 764 pazienti sono state randomizzate per ricevere una dose singola giornaliera di 1 mg o di 10 mg di Anastrozolo o di 40 mg di megestrolo acetato quattro volte al giorno. Il tempo della progressione e il tasso di risposta obiettiva sono stati le variabili primarie di efficacia. Sono stati calcolati anche il tasso di stabilità prolungata di malattia (oltre le 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non sono emerse differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto a uno qualsiasi dei parametri di efficacia. Trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella invasivo in fase precoce con recettori ormonali positivi In un ampio studio di fase III condotto in 9366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni, anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per l

sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore per anastrozolo rispetto a tamoxifene nella popolazione di pazienti con recettori ormonali positivi, prospetticamente definita. Sintesi degli obiettivi dello studio ATAC:analisi al completamento di 5 anni di terapia Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza) Popolazione globale secondo il principio dell'Intention-to-treat Tumore con recettore ormonale positivo Anastrozolo (N=3125) Tamoxifene (N=3116) Anastrozolo (N=2618) Tamoxifene (N=2598) Sopravvivenza libera da malattiaa 575 (18,4) 651(20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Hazard ratio 0,87 0,83 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,78 – 0,97 0,73 – 0,94 valore di p 0,0127 0,0049 Sopravvivenza libera da malattia a distanzab 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) Hazard ratio 0,94 0,93 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,83 – 1,06 0,80 – 1,07 valore di p 0,2850 0,2838 Tempo alla recidivac 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,.8) 370 (14,.2) Hazard ratio 0,79 0,74 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,70 – 0,90 0,64 – 0,87 valore di p 0,0005 0, 0002 Tempo alla recidiva a distanzad 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) Hazard ratio 0,86 0,84 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,74 – 0,99 0,70 – 1,00 valore di p 0,0427 0,0559 Carcinoma primario della mammella controlaterale 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) Odds ratio 0,59 0,47 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,39 – 0,89 0,30 – 0,76 valore di p 0,0131 0,0018 Sopravvivenza 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Sintesi degli obiettivi dello studio ATAC:analisi al completamento di 5 anni di terapia Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza) Popolazione globale secondo il principio dell'Intention-to-treat Tumore con recettore ormonale positivo Anastrozolo (N=3125) Tamoxifene (N=3116) Anastrozolo (N=2618) Tamoxifene (N=2598) totale e Hazard ratio 0,97 0,97 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,85 – 1,12 0,83 – 1,14 valore di p 0,7142 0,7339 a La sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di tipo recidiva ed è definita come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa). b La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa). c Il tempo alla recidiva è definito come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario. d Il tempo alla recidiva a distanza è definito come primo evento di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario. e Numero (%) di pazienti deceduti. La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha mostrato alcun beneficio in termini di efficacia rispetto a tamoxifene da solo in tutte le pazienti, comprese quelle con recettore ormonale positivo. Questo gruppo di trattamento ha interrotto lo studio (vedere paragrafo 4.5). Con un aggiornato follow-up mediano di 10 anni, di confronto a lungo termine, gli effetti del trattamento con anastrozolo rispetto a tamoxifene hanno dimostrato di essere coerenti con le analisi precedenti. Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella nelle pazienti con recettore ormonale positivo in trattamento adiuvante con tamoxifene. In uno studio di fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group - ABCSG 8) condotto in 2579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale, con recettori ormonali positivi, che erano state sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia (vedere tabella sottostante), sostituire anastrozolo, dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene, è risultato statisticamente superiore rispetto a proseguire con tamoxifene, in termini di sopravvivenza libera da malattia, dopo un follow-up mediano di 24 mesi. Sintesi degli obiettivi e dei risultati dello studio ABCSG 8 Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza) Anastrozolo (N=1297) Tamoxifene (N=1282) Sopravvivenza libera da malattia 65 (5,0) 93 (7,3) Hazard ratio 0,67 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,49 – 0,92 Valore di p 0,014

Sintesi degli obiettivi e dei risultati dello studio ABCSG 8 Obiettivi di efficacia Numero di eventi (frequenza) Anastrozolo (N=1297) Tamoxifene (N=1282) Tempo alla recidiva 36 (2,8) 66 (5,1) Hazard ratio 0,53 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,35 – 0,79 Valore di p 0,002 Tempo alla recidiva a distanza 22 (1,7) 41 (3,2) Hazard ratio 0,52 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,31 – 0,88 Valore di p 0,015 Carcinoma della mammella controlaterale 7 (0,5) 15 (1,2) Odds ratio 0,46 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,19 – 1,13 Valore di p 0,090 Sopravvivenza totale 43 (3,3) 45 (3,5) Hazard ratio 0,96 Intervallo di confidenza al 95% a 2 code 0,63 – 1,46 Valore di p 0,840 Questi risultati sono supportati sia da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a chirurgia e chemioterapia, sia dall'analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95. Il profilo di sicurezza di anastrozolo in questi 3 studi è risultato in linea con il profilo di sicurezza precedentemente riscontrato nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi (vedere paragrafo 4.8). Densità minerale ossea (DMO) Nello studio SABRE di fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate SABRE), 234 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi candidate altrattamento con 1 mg/die di anastrozolo, sono state stratificate a gruppi di rischio basso, moderato e alto in accordo con il loro rischio esistente di fragilità alle fratture. Il parametro di efficacia primario era l'analisi della densità di massa ossea sul rachide usando il DEXA scanning. Tutte le pazienti ricevevano un trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio ricevevano solo anastrozolo (N=42), quelle nel gruppo moderato sono state randomizzate a anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o anastrozolo più placebo (N=77) e quelle ad alto rischio ricevevano anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L'endpoint primario era la variazione della densità di massa ossea del rachide dal basale a 12 mesi. L'analisi principale a 12 mesi ha mostrato che le pazienti già a rischio di fragilità alle fratture moderato o alto non hanno mostrato una riduzione della densità di massa ossea (misurata attraverso la densità minerale ossea al DEXA scanning a livello del rachide) quando trattate con anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una riduzione della densit

minerale ossea (DMS), non statisticamente significativa, è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con anastrozolo 1 mg/die da solo. Questi risultati si sono rispecchiati nella variabile secondaria di efficacia della variazione, rispetto al basale, del BMD nell'anca in toto a 12 mesi. Questo studio mette in evidenza che l'uso dei bifosfonati potrebbe essere preso in considerazione nel trattamento di una possibile riduzione minerale ossea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce in previsione di un trattamento con anastrozolo (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica RAOLOZ non è indicato per l’uso in soggetti in età pediatrica ed adolescenti (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei soggetti trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo in età pediatrica. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all’obbligo del deposito dei risultati degli studi con anastrozolo in uno o più sottogruppi di popolazioni pediatriche con bassa statura a causa di una deficienza dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCuneAlbright (vedere paragrafo 4.2). Bassa statura dovuta a deficienza dell’ormone della crescita In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-16 anni) con GHD trattati da 12 a 36 mesi con anastrozolo 1 mg/die o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata con il placebo per i parametri correlati alla crescita dell’altezza stimata nell’adulto, dell’altezza, dell’altezza SDS (punteggio di deviazione standard) e della velocità della crescita. I dati dell’altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel braccio con anastrozolo confrontato con placebo. Testotossicosi Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età 2-9) con pubertà familiare precoce limitata al maschio, anche nota come testotossicosi, trattati in combinazione con anastrozolo e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente è stato perso al follow–up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento rispetto al tasso di crescita durante i sei mesi precedenti l’entrata nello studio. Studi nella ginecomastia Lo studio 0006 era randomizzato, doppio cieco, multicentrico in 82 ragazzi in età puberale (di età compresa 11-18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi, trattati con anastrozolo 1mg/die o placebo ogni giorno per un massimo di 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero di pazienti che avevano avuto una riduzione del volume totale delle mammelle pari o superiore al 50% dopo 6 mesi di trattamento, tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo. Lo studio 0001 era uno studio aperto di farmacocinetica a dosi multiple di anastrozolo 1 mg/die, in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari erano la valutazione della proporzione di pazienti con riduzione rispetto al valore basale, tra il primo giorno e dopo sei mesi di trattamento di almeno il 50%, rispetto al valore basale, del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinate la tollerabilità e la sicurezza dei pazienti. È stata osservata una riduzione del 50% o maggiore del volume totale della mammella nel 56% (20/36) dei ragazzi dopo i 6 mesi.

Studi nella sindrome di McCune–Albrigth Lo studio 0046 era internazionale, multicentrico, esplorativo, in aperto di anastrozolo in 28 bambine (di età tra 2 e <10 anni) con sindrome di McCune–Albrigth (MAS). L'obiettivo primario era valutare la tollerabilità e l'efficacia di 1 mg/die di anastrozolo in pazienti con MAS. L'efficacia del trattamento in studio era basata sulla proporzione dei pazienti che soddisfavano criteri definiti relativi a sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita. Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale in corso di trattamento. Non si sono avute modificazioni clinicamente significative nella stadiazione di Tanner, nel volume medio ovarico o nel volume medio uterino. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'indice di aumento dell'età ossea in corso di trattamento rispetto al valore basale. La velocità di crescita (in cm/anno) si è ridotta in modo significativo (p<0.05) dal pre-trattamento dal mese 0 al mese 12 e dal pre-trattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al 12). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L'assorbimento di anastrozolo è rapido e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l'entità dell'assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state durante la somministrazione una volta al giorno di anastrozolo in compresse. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steadystate sono ottenute dopo 7 giorni e l’accumulo è stato da 3 a 4 volte. Non c'è evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo. Nelle donne in post-menopausa la farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall'età. Distribuzione Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 40%. Eliminazione Anastrozolo è eliminato lentamente con un'emivita plasmatica di 40-50 ore. Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l'enzima aromatasi. Insufficienza renale o epatica La clearance apparente (CL/F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, è stata approssimativamente del 30% più bassa nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile rispetto al gruppo di controllo (Studio 1033IL/0014). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari affetti da cirrosi epatica si sono mantenute all’interno dell’intervallo di concentrazioni osservate nei soggetti normali in altri studi. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine in pazienti con insufficienza epatica si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate in pazienti senza insufficienza epatica. La clearance apparente (CL/F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, non è risultata alterata nei volontari con grave insufficienza renale (GFR <30ml/min) nello Studio 1033IL/0018, in accordo con il fatto che anastrozolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine nei pazienti con insufficienza renale si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nei pazienti senza insufficienza renale. Nelle pazienti con grav

insufficienza renale la somministrazione di anastrozolo deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Nei ragazzi con ginecomastia puberale (10-17 anni), anastrozolo è stato rapidamente assorbito, ampiamente distribuito ed eliminato lentamente con un’emivita di circa 2 giorni. La clearance di anastrozolo è stata più lenta nelle bambine (3-10 anni) rispetto ai ragazzi maschi più grandi e l’esposizione più alta. Nelle ragazze anastrozolo era diffusamente distribuito ed eliminato lentamente. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo per la popolazione prevista. Tossicità acuta Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità solo ad alte dosi. Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/Kg/die per via orale e superiore a 50 mg/Kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane la dose letale mediana è risultata superiore a 45mg/kg/die per via orale. Tossicità cronica Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità solo ad alte dosi. Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati sia nel ratto che nel cane. In tali studi non sono state stabilite le dosi prive di effetto; tuttavia, gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/Kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/Kg/die; ratto 5 mg/Kg/die) sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica dell’anastrozolo e non sono stati associati a significative modifiche tossicologiche o degenerative. Mutagenesi Gli studi di tossicità genetica con anastrozolo hanno mostrato che il prodotto non è né mutageno né clastogeno. Studi di tossicità sulla riproduzione In uno studio sulla fertilità, sono state somministrate attraverso l’acqua da bere a ratti maschi appena svezzati dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dose, mentre una riduzione nella fertilità è stata evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria, poiché tutti i parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo, dopo un periodo di recupero libero da farmaco di 9 settimane. La somministrazione orale di 1 mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un’alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/kg/die un aumento della perdita dei pre-impianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente pertinenti. Non si può escludere un effetto nell’uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto e sono completamente regrediti dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del prodotto. La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni, alle dosi fino a 1 e 0,2 mg/kg/die, rispettivamente. Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nel ratto ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto (vedere paragrafo 4.6). La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02

mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibile al trattamento materno con anastrozolo (vedere paragrafo 4.6). Carcinogenesi Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell'incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, soltanto alla dose elevata (25 mg/Kg/die). Queste alterazioni sono insorte ad una dose che corrisponde ad un'esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell'uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo. Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni ed un'alterazione dell'incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine ed un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell'inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato povidone K30 sodio amido glicolato magnesio stearato ipromellosa 5cp macrogol 300 titanio diossido (E171) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 30°C 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/Alluminio. Confezione da 28 compresse rivestite con film. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Istituto Gentili S.r.l. – Via San Giuseppe Cottolengo, 15 – 20143 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25/11/2011 Data del rinnovo più recente: 25/11/2016

10. Data di revisione del testo