ZAPIN

1. Denominazione del medicinale

Zapin 30 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Zapin 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di mirtazapina. Eccipiente con effetti noti Zapin 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 203,6 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Zapin 30 mg compresse rivestite con film Compresse marroncine, con una linea di incisione su entrambi i lati, ovali, biconvesse, rivestite con film, 12,7 x 6,5 mm di diametro. Marcate con "I" su un lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zapin è indicato negli adulti per il trattamento degli episodi di depressione maggiore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose giornaliera efficace è solitamente compresa tra 15 e 45 mg; la dose iniziale è di 15 o 30 mg. La mirtazapina inizia a esercitare il suo effetto in generale dopo 1-2 settimane di trattamento. Il trattamento con una dose adeguata dovrebbe portare a una risposta adeguata entro 2-4 settimane. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aumentata fino alla dose massima. Se non vi è alcuna risposta entro altre 2-4 settimane, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che siano liberi dai sintomi. Si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con mirtazapina per evitare sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4). Anziani La dose raccomandata è la stessa degli adulti. Nei pazienti anziani, un aumento del dosaggio deve essere effettuato sotto stretta sorveglianza per ottenere una risposta adeguata e sicura. Compromissione renale La clearance della mirtazapina può essere ridotta nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ˂40 ml/min). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive Zapin a questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica La clearance della mirtazapina può essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive Zapin a questa categoria di pazienti, in particolare con grave compromissione epatica, poiché i pazienti con grave compromissione epatica non sono stati oggetto di studio (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Zapin non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.4) poiché l'efficacia non è stata dimostrata in due studi clinici a breve termine (vedere paragrafo 5.1) e per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Modo di somministrazione La mirtazapina ha un’emivita di eliminazione di 20-40 ore e pertanto Zapin è adatto alla somministrazione una volta al giorno. Deve essere assunto preferibilmente in un’unica dose serale prima di coricarsi. Zapin può anche essere somministrato in due dosi divise (una volta al mattino e una alla sera; la dose più alta deve essere assunta alla sera). Le compresse devono essere assunte per via orale, con del liquido, e deglutite senza masticarle.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante di mirtazapina con inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica Zapin non deve essere utilizzato nel trattamento di bambini e di adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e ideazione suicida) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento ostile e collera) sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici tra i bambini e gli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, sulla base delle necessità cliniche, si decide comunque di trattare il paziente, questo deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti relativi alla crescita, alla maturazione ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento della situazione clinica La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a quando non si verifica una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere monitorati attentamente finché non si verifica tale miglioramento. Secondo l’esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della ripresa. I pazienti con un’anamnesi di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un grado significativo di pensiero suicidario prima dell’inizio del trattamento sono notoriamente più a rischio di pensieri suicidari o tentativi di suicidio e dovrebbero essere sottoposti a un attento monitoraggio durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari con gli antidepressivi rispetto al placebo in pazienti di età inferiore ai 25 anni. La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito a modifiche della dose. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensiero suicidario e cambiamenti insoliti nel comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi. Per quanto riguarda la possibilità di suicidio, in particolare all’inizio del trattamento, deve essere somministrata al paziente solo la minima quantità di Zapin compresse rivestite con film, in linea con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Depressione midollare Durante il trattamento con mirtazapina è stata segnalata depressione midollare, che di solito si presenta come granulocitopenia o agranulocitosi. L’agranulocitosi reversibile è stata segnalata come evento raro negli studi clinici con mirtazapina. Nel periodo successivo alla commercializzazione di mirtazapina sono stati segnalati casi molto rari di agranulocitosi, per lo più reversibili, ma in alcuni casi fatali. I casi fatali hanno riguardato soprattutto pazienti di età superiore ai 65 anni. Il medico deve prestare attenzione a sintomi come febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione; quando si verificano tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato l’emocromo. Reazioni avverse cutanee gravi In associazione al trattamento con mirtazapina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la dermatite bollosa e l’eritema multiforme, che possono essere pericolose per la vita o fatali. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono queste reazioni, Zapin deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato una di queste reazioni con l’uso di mirtazapina, il trattamento con Zapin non deve essere mai più ripreso in questo paziente. Ittero Il trattamento deve essere interrotto in caso di ittero. Condizioni che richiedono supervisione È necessario un dosaggio accurato e un monitoraggio regolare e stretto nei pazienti con: - Epilessia e sindrome cerebrale organica: sebbene l’esperienza clinica indichi che le crisi epilettiche sono rare durante il trattamento con mirtazapina, come con altri antidepressivi, Zapin deve essere introdotto con cautela nei pazienti che hanno una storia di crisi epilettiche. Il trattamento deve essere interrotto in tutti i pazienti che sviluppano crisi epilettiche o in caso di aumento della frequenza delle crisi. - Compromissione epatica: in seguito a una singola dose orale di 15 mg di mirtazapina, la clearance della mirtazapina è risultata ridotta di circa il 35% nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è aumentata di circa il 55%. - Compromissione renale: in seguito a una singola dose orale di 15 mg di mirtazapina, nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ˂40 ml/min) e grave (clearance della creatinina ˂10 ml/min) la clearance della mirtazapina è risultata ridotta rispettivamente del 30% e del 50% rispetto ai soggetti normali. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è aumentata rispettivamente del 55% e del 115%. Non sono state riscontrate differenze significative nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ˂80 ml/min) rispetto al gruppo di controllo. - Malattie cardiache come i disturbi della conduzione, angina pectoris e recente infarto del miocardio, in questi casi devono essere adottate le normali precauzioni e la somministrazione concomitante di medicinali deve essere attuata con accortezza. - Ipotensione. - Diabete mellito: nei pazienti con diabete, gli antidepressivi possono alterare il controllo glicemico. Può essere necessario modificare il dosaggio dell’insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali e si raccomanda un attento monitoraggio. Come con gli altri antidepressivi, bisogna tenere conto di quanto segue: - Il peggioramento dei sintomi psicotici può verificarsi quando gli antidepressivi vengono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici; i pensieri paranoici possono intensificarsi. - Quando si sta trattando la fase depressiva del disturbo bipolare, essa può trasformarsi in fase maniacale. I pazienti con un’anamnesi di mania/ipomania devono essere monitorati attentamente. La mirtazapina deve essere sospesa in tutti i pazienti che entrano in fase maniacale.

4 - Sebbene la mirtazapina non provochi dipendenza, l’esperienza post-marketing dimostra che l’interruzione improvvisa del trattamento dopo una somministrazione a lungo termine può talvolta provocare sintomi di astinenza. La maggior parte delle reazioni di astinenza sono moderate e autolimitanti. Tra i vari sintomi di astinenza segnalati, vertigini, agitazione, ansia, cefalea e nausea sono i più frequenti. Anche se sono stati segnalati come sintomi da astinenza, occorre tenere presente che questi sintomi possono essere correlati alla malattia di base. Come indicato nel paragrafo 4.2, si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con mirtazapina. - Occorre prestare attenzione nei pazienti con disturbi della minzione, come l’ipertrofia prostatica, e nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso e aumento della pressione intraoculare (anche se le possibilità di problemi con Zapin sono scarse a causa della sua debolissima attività anticolinergica). - Acatisia/irrequietezza psicomotoria: l’uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o stressante e dalla necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità a rimanere seduti o fermi. È più probabile che ciò si verifichi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. - Durante l’uso post-marketing di mirtazapina sono stati segnalati casi di prolungamento del QT, Torsione di Punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata in associazione a sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT, compreso l’uso concomitante di farmaci che prolungano il QTc (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.9). Occorre prestare cautela quando Zapin viene prescritto a pazienti con malattia cardiovascolare nota o anamnesi familiare di prolungamento del QT e nell’uso concomitante con altri medicinali che si ritiene possano prolungare l’intervallo QTc. Iponatriemia Con l’uso di mirtazapina è stata segnalata molto raramente iponatriemia, probabilmente dovuta a una secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). Occorre prestare cautela nei pazienti a rischio, come i pazienti anziani o quelli trattati in concomitanza con farmaci noti causare iponatriemia. Sindrome serotoninergica Interazione con principi attivi serotoninergici: può insorgere sindrome serotoninergica quando gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono utilizzati in concomitanza con altri farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.5). Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica e possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, cambiamenti dello stato mentale che comprendono confusione, irritabilità ed estrema agitazione che progredisce in delirio e coma. Si raccomanda cautela e un più stretto controllo clinico quando questi principi attivi vengono somministrati con la mirtazapina. Il trattamento con mirtazapina deve essere interrotto al manifestarsi di questi eventi e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto. Dall’esperienza post-marketing sembra che la sindrome serotoninergica si verifichi molto raramente in pazienti trattati con la mirtazapina da sola (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani I pazienti anziani sono spesso più sensibili, soprattutto nei confronti degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Durante gli studi clinici condotti su mirtazapina, non sono stati segnalati effetti indesiderati più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti appartenenti alle altre fasce di età. Eccipienti con effetti noti Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche - La mirtazapina non deve essere somministrata in concomitanza con gli inibitori delle MAO o entro due settimane dalla sospensione della terapia con inibitori delle MAO. Viceversa, devono passare circa due settimane prima di trattare con gli inibitori delle MAO i pazienti in trattamento con mirtazapina (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, come con gli SSRI, la somministrazione concomitante di altre sostanze attive serotoninergiche (L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolide, blu di metilene, SSRI, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di S. Giovanni – Hypericum perforatum) può determinare un’incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: vedere paragrafo 4.4). Deve essere raccomandata cautela ed è richiesto uno stretto monitoraggio clinico, quando questi principi attivi sono somministrati in combinazione con la mirtazapina. - La mirtazapina può aumentare le proprietà sedative delle benzodiazepine e altri sedativi (in particolare della maggior parte degli antipsicotici, degli antistaminici H1 antagonisti, degli oppioidi). Bisogna fare attenzione qualora questi medicinali siano prescritti insieme alla mirtazapina. - La mirtazapina può aumentare gli effetti deprimenti dell’alcol sul sistema nervoso centrale. Ai pazienti si deve consigliare di evitare l’assunzione di bevande alcoliche durante la terapia con mirtazapina. - La mirtazapina alla dose di 30 mg una volta al giorno, provoca un aumento lieve, ma statisticamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) nei soggetti trattati con warfarin. Poiché a dosaggi più alti di mirtazapina non si può escludere un effetto più pronunciato, è consigliabile il monitoraggio dell’INR in caso di trattamento concomitante di warfarin con mirtazapina. - Il rischio di prolungamento del QT e/o di aritmie ventricolari (ad es. Torsioni di Punta) può essere aumentato con l’uso concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc (ad es. alcuni antipsicotici ed alcuni antibiotici). Interazioni farmacocinetiche - La carbamazepina e la fenitoina, induttori del CYP3A4, hanno aumentato di circa due volte la clearance della mirtazapina, provocando una riduzione rispettivamente del 60% e del 45% della concentrazione plasmatica media della mirtazapina. Quando la carbamazepina o un qualsiasi altro induttore del metabolismo epatico (quale rifampicina) viene aggiunto alla terapia con la mirtazapina, può essere necessario aumentare la dose della mirtazapina. Se il trattamento con un medicinale di questo tipo viene interrotto, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina. - La somministrazione concomitante del ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato i livelli di picco plasmatici dell’AUC di mirtazapina rispettivamente del 40% e del 50% circa. - Quando la cimetidina (un inibitore debole del CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata assieme alla mirtazapina, la concentrazione plasmatica media di mirtazapina può aumentare più del 50%. Si deve prestare cautela e può essere necessario ridurre la dose quando la mirtazapina è somministrata contemporaneamente a inibitori potenti del CYP3A4, inibitori delle proteasi dell’HIV, antifungini azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone. - Gli studi di interazione non hanno indicato alcun effetto relativo alla farmacocinetica sul trattamento concomitante di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Dati limitati sull’uso di mirtazapina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi negli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni di rilevanza clinica, tuttavia è stata osservata tossicità dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Dati epidemiologici indicano che l’uso di SSRI in gravidanza, in particolare alla fine della gravidanza, può aumentare in rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene nessuno studio abbia esaminato un’associazione della PPHN al trattamento con mirtazapina, questo rischi

6 potenziale non può essere ignorato tenendo conto del relativo meccanismo d’azione (aumento delle concentrazioni di serotonina). Si deve prestare attenzione quando si prescrive mirtazapina a donne in gravidanza. Se Zapin è utilizzato fino al parto, o poco prima del parto, è raccomandato un monitoraggio postnatale del neonato per valutare possibili effetti da sospensione. Allattamento Gli studi condotti negli animali e dati limitati sull’uomo hanno mostrato che la mirtazapina è escreta nel latte materno solo in piccole quantità. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con Zapin deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Zapin per la donna. Fertilità Gli studi non clinici di tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zapin altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Zapin può compromettere la concentrazione e la vigilanza (in particolare nella fase iniziale del trattamento). I pazienti devono evitare lavori potenzialmente pericolosi, che richiedono vigilanza e buona concentrazione, come la guida di un veicolo a motore o l’uso di macchinari, durante tutto il periodo in cui presentano tali effetti.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I pazienti depressi presentano una serie di sintomi che sono dovuti alla malattia stessa. Pertanto, a volte è difficile stabilire quali sintomi siano dovuti alla patologia e quali al trattamento con mirtazapina. Le reazioni avverse più comunemente segnalate, che si verificano in più del 5% dei pazienti trattati con mirtazapina in studi randomizzati controllati con placebo (vedere sotto) sono sonnolenza, sedazione, secchezza delle fauci, aumento di peso, aumento dell’appetito, capogiro e affaticamento. In associazione al trattamento con mirtazapina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la dermatite bollosa e l’eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati di mirtazapina sono stati valutati in tutti gli studi randomizzati controllati con placebo su pazienti (compresi quelli con indicazioni diverse dalla depressione maggiore). La metaanalisi ha riguardato 20 studi, con una durata pianificata di trattamento fino a 12 settimane, con 1501 pazienti (134 anni persona) trattati con dosi di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 anni persona) che hanno ricevuto placebo. Le fasi di estensione di questi studi sono state escluse per mantenere la comparabilità al trattamento con placebo. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 è riportata l’incidenza per categoria delle reazioni avverse che negli studi clinici si sono manifestate con una frequenza statisticamente significativa durante il trattamento con mirtazapina rispetto al placebo, e in aggiunta alle reazioni avverse riferite spontaneamente. La frequenza delle reazioni avverse emersa dalle segnalazioni spontanee è basata sul tasso di segnalazione di tali eventi negli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse da segnalazione spontanea per le quali non sono stati osservati casi negli studi randomizzati controllati con mirtazapina verso placebo è stata classificata come ‘non nota’. Tabella 1. Reazioni avverse di mirtazapin

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 - <1/10) Non comune (≥1/1.000 - <1/100) Raro (≥1/10.000 - <1/1,000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietic o Depressione midollare (granulocitopenia , agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia) Eosinofilia Patologie endocrine Secrezione inappropriata dell‘ormone antidiuretico Iperprolattinemia (e sintomi correlati galattorea e ginecomastia) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell‘appetito1 Aumento di peso1 Iponatriaemia Disturbi psichiatrici Sogni anomali Confusione Ansia2, 5 Insonnia3, 5 Incubi2 Mania Agitazione2 Allucinazioni Irrequietezza psicomotoria (incl. acatisia, ipercinesia) Aggressione Idea suicida6 Comportamento suicida6 Sonnambulismo Patologie del sistema nervoso Sonnolenza1, 4 Sedazione1, 4 Cefalea2 Letargia1 Vertigine Tremore Amnesia7 Parestesia2 Gambe senza riposo Sincope Mioclono Convulsioni (traumi) Sindrome serotoninergica Parestesia orale Disartria Patologie vascolari Ipotensione ortostatica Ipotensione2 Patologie gastrointestinal i Bocca secca Nausea3 Diarrea2 Vomito2 Ipoestesia orale Pancreatite Edema della bocca Aumento della salivazion

Costipazione 1 Patologie epatobiliari Aumento delle attività delle transaminasi sieriche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema2 Sindrome Stevens-Johnson, Dermatite bollosa, Eritema multiforme necrolisi epidermica tossica , Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia Dolore dorsale1 Rabdomiolisi Patologie renali ed urinarie Ritenzione urinaria Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella Priapismo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Edema periferico1 Affaticament o Edema esteso Edema localizzato Esami diagnostici Aumento della creatinchinasi 1 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al placebo. 2 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, ma non statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al placebo. 3 Negli studi clinici questi eventi si sono manifestati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con placebo rispetto alla mirtazapina. 4 N.B. La riduzione del dosaggio generalmente non determina una minore sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l’efficacia antidepressiva. 5 In caso di trattamento con antidepressivi in generale, l’ansia e l’insonnia (che possono essere sintomi di depressione) possono svilupparsi o aggravarsi. Nel corso del trattamento con mirtazapina, è stato segnalato lo sviluppo o l’aggravamento di ansia e insonnia. 6 Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati segnalati durante la terapia con mirtazapina o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

9 7 Nella maggior parte dei casi i pazienti si sono ripresi dopo la sospensione del farmaco. Descrizione delle reazioni avverse descritte Nelle analisi di laboratorio condotte negli studi clinici sono stati osservati innalzamenti transitori delle transaminasi e della gamma-glutamiltransferasi (tuttavia, gli eventi avversi associati non sono stati riferiti con una frequenza statisticamente significativa con la mirtazapina rispetto al placebo). Popolazione pediatrica I seguenti effetti indesiderati sono stati comunemente osservati in studi clinici nei bambini: aumento di peso, orticaria e ipertrigliceridemia (vedere anche paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

L’attuale esperienza di sovradosaggio con la mirtazapina da sola indica che i sintomi sono di solito lievi. Sono stati segnalati depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve ipero ipo-tensione. Tuttavia, esiste la possibilità di esiti più gravi (compresi i decessi) a dosi più alte rispetto alla dose terapeutica, specialmente con sovradosaggi misti. In questi casi sono stati segnalati anche prolungamento del QT e Torsione di Punta. I casi di sovradosaggio devono essere trattati con appropriata terapia sintomatica e di sostegno delle funzioni vitali. Deve essere effettuato il monitoraggio dell’ECG. Si deve inoltre considerare la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Popolazione pediatrica Le azioni appropriate, così come descritte per gli adulti, devono essere intraprese anche nel caso di sovradosaggio in pazienti pediatrici.

5. Proprieta’ farmaqcologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi, Codice ATC: N06AX11 Meccanismo d’azione/effetti farmacodinamici La mirtazapina è un α2-antagonista presinaptico attivo a livello centrale, capace di indurre un aumento della neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica centrale. L’aumento della neurotrasmissione serotoninergica è specificamente mediato dai recettori 5-HT1, poiché i recettori 5-HT2 e 5-HT3 vengono bloccati dalla mirtazapina. Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano all’attività antidepressiva, bloccando l’enantiomero S (+) i recettori α2 e 5-HT2 e l'enantiomero R (-) bloccando i recettori 5-HT3. Efficacia e sicurezza clinica L’attività antagonista della mirtazapina verso i recettori H1-istaminergici è associata alle sue proprietà sedative. Non ha praticamente alcuna attività anticolinergica e, alle dosi terapeutiche, ha solo effetti limitati (ad es. ipotensione ortostatica) sul sistema cardiovascolare. L’effetto della mirtazapina sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo e moxifloxacina, che ha coinvolto 54 volontari sani utilizzando una dose regolare di 45 mg e una dose sovraterapeutica di 75 mg. Il Modello lineare dell’e-max ha suggerito ch

10 il prolungamento degli intervalli QTc è rimasto al di sotto della soglia di prolungamento clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su bambini di età compresa tra i 7 e i 18 anni con disturbi di depressione maggiore (n=259), che hanno utilizzato una dose flessibile per le prime 4 settimane (15-45 mg di mirtazapina) seguita da una dose fissa (15, 30 o 45 mg di mirtazapina) per altre 4 settimane, non sono riusciti a dimostrare differenze significative tra mirtazapina e placebo verso gli endpoint primari e secondari. Un significativo aumento di peso (≥7%) è stato osservato nel 48,8% dei soggetti trattati con mirtazapina rispetto al 5,7% del braccio placebo. Sono state osservate comunemente anche orticaria (11,8% vs 6,8%) e ipertrigliceridemia (2,9% vs 0%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale di mirtazapina, il principio attivo mirtazapina viene assorbito rapidamente e bene (biodisponibilità ≈ 50%), il picco dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo circa due ore. L’assunzione di cibo non influisce sulla farmacocinetica della mirtazapina. Distribuzione Il legame della mirtazapina con le proteine plasmatiche è dell’85% circa. Biotransformazione La biotrasformazione avviene essenzialmente per demetilazione ed ossidazione, seguite da coniugazione. Dati in vitro ottenuti su microsomi di fegato umano indicano che gli enzimi del citocromo P450, CYP2D6 e CYP1A2 sono coinvolti nella formazione dell’8-idrossi-metabolita della mirtazapina, mentre il CYP3A4 è considerato responsabile della formazione dei metaboliti N-demetil e N-ossido. Il metabolita demetilico è farmacologicamente attivo e sembra avere lo stesso profilo farmacocinetico del composto parente. Eliminazione La mirtazapina è ampiamente metabolizzata ed eliminata attraverso le urine e le feci in pochi giorni. L’emivita media di eliminazione è di 20-40 ore; sono state occasionalmente registrate emivite più lunghe, fino a 65 ore, e nei giovani sono state osservate emivite più brevi. L’emivita di eliminazione è sufficiente a giustificare il trattamento con una dose unica giornaliera. Lo stato stazionario è raggiunto dopo 3-4 giorni, dopo i quali non vi è ulteriore accumulo. Linearità/non-linearità Nell’intervallo di dosi raccomandato la mirtazapina mostra una farmacocinetica lineare. Popolazione speciale La clearance della mirtazapina può risultare ridotta in pazienti con compromissione renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e lo sviluppo. Negli studi di tossicità riproduttiva condotti nel ratto e nel coniglio non è stato osservato alcun effetto teratogeno. Ad un livello di esposizione sistemica pari a due volte l’esposizione terapeutica massima per l’uomo, nei ratti si è registrato un aumento dell’aborto postimpianto, una diminuzione del peso dei cuccioli alla nascita e una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli durante i primi tre giorni di allattamento. In una serie di test di mutazione genica e di danno cromosomico e al DNA, la mirtazapina non è risultata genotossica. I tumori della tiroide riscontrati in uno studio di cancerogenicità nel ratto e le neoplasie epatocellulari riscontrate in uno studio di cancerogenicità nel topo sono considerati risposte specie-specifiche e non genotossiche associate al trattamento a lungo termine con dosi elevate di induttori degli enzimi epatici.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra (E551) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento: Opadry Orange 03F23252 contenente: Ipromellosa (E464) Macrogol 8000 (E1521) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film da 30 mg sono disponibili nelle seguenti confezioni: 30 compresse in blister di PVC trasparente /Al. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ecupharma S.r.l. Via Mazzini 20 20123 Milano Italia

8. Numero di autorizzaizone all’immissione in commercio

050628015 - "30 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister PVC/A

12

9. Data della prima autorizzazione/ del rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 27 Giugno 2023

10. Data di revisione del testo