BLAMONEHEL

1. Denominazione del medicinale

Gunacresa 267 mg compresse rivestite con film Gunacresa 801 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Formafarmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Gunacresa 267 mg compresse rivestite con film sono di colore giallo, ovali, di dimensioni approssimativamente di 12,9 x 5,9 mm, con impresso 3610 su un lato e T sull’altro lato. Gunacresa 801 mg compresse rivestite con film sono di colore viola, ovali, di dimensioni approssimativamente di 20,1 x 9,3 mm, con impresso 3611 su un lato e T sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Gunacresa è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF) da lieve a moderata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Gunacresa deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e neltrattamento della IPF. Posologia Adulti Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2403 mg al giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente:  dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/giorno)  dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1602 mg/giorno)  dal giorno 15 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2403 mg/giorno) La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Gunacresa è di 801 mg tre volte algiorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno. Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9). I pazienti che interrompono il trattamento con Gunacresa per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata. Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale.

Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro Eventi gastrointestinali: sideve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg – 534 mg, due - tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se isintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una - due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi. Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare aipazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Gunacresa deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose. I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea grave devono interrompere il trattamento e rivolgersi al medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Gunacresa può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico. Funzionalità epatica: nelcaso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4. Popolazioni particolari Anziani Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione epatica da lieve a moderata possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Gunacresa deve essere attuato con cautela. La terapia con Gunacresa non deve essere attuata in pazienti con compromissione epatica grave o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Gunacresa deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCl 3050 ml /min). La terapia con Gunacresa non deve essere usata in pazienti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Gunacresa nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell'IPF. Modo di somministrazione Gunacresa è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi4.8 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4).  Uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5).

 Compromissione epatica grave della funzionalità o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi4.2 e 4.4).  Compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi4.2 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Funzionalità epatica Un aumento delle transaminasi è stato comunemente segnalato in pazienti trattati con pirfenidone. È necessario effettuare esamidella funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima dell'inizio del trattamento con Gunacresa, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l'inizio della terapia con Gunacresa, devono essere escluse altre cause e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Gunacresa deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano nei limiti normali, Gunacresa può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Danno epatico farmaco-indotto Eccezionalmente, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmacoindotto clinicamente grave,tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente test di valutazione clinica e misurazione degli esami di funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Gunacresa deve essere interrotto in modo permanente e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Gunacresa deve essere interrotto in modo permanente e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Gunacresa deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi4.5 e 5.2). Il pirfenidone non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade solari a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Gunacresa. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità gravi non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a gravi possono renders

necessariaggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee gravi Sono stati segnalati casidi sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con pirfenidone. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Gunacresa deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NET con l'uso di Gunacresa,il trattamento con Gunacresa non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente. Angioedema/ Anafilassi Casi di angioedema (alcuni gravi), quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associatia difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di pirfenidone nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche gravi in seguito alla somministrazione di Gunacresa, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche gravi, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Gunacresa non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di pirfenidone (vedere paragrafo 4.3). Capogiri Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata segnalata l’insorgenza di capogiri. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Gunacresa. Affaticamento Nei pazienti trattati con pirfenidone è stato segnalato affaticamento. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). Perdita di peso Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata segnalata una perdita di peso (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato, incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico. Iponatriemia Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascheratidalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2,con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9,2C19, 2D6 e 2E1.

Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone. Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2 In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di pirfenidone e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori. Gunacresa è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Gunacresa ed evitata durante la terapia con Gunacresa poiché riduce la clearance di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6). Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 - 4 volte. Se l'uso concomitante di Gunacresa con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Gunacresa. Interrompere Gunacresa se necessario (vedere paragrafi4.2 e 4.4). La co-somministrazione di pirfenidone e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno non può essere evitata,la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg tre volte al giorno). Gunacresa deve essere usato con cautela quando la ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno. Gunacresa deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone). Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza di potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina). Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2 Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere parial 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance delmedicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Gunacresa deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo, sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone. Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma. La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all'uso di pirfenidone in donne in gravidanza. Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Gunacresa durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escretinel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Gunacresa, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Gunacresa per la madre. Fertilità Non sono stati osservati effettiavversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gunacresa può causare capogiri e affaticamento, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari se manifestano questi sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con pirfenidone a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell’appetito (il 20,7% contro l’8,0%), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza del pirfenidone è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casifino a 10 anni. La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano pirfenidone alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell’analisi di dati aggregati dei tre studi cardine di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000) non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili)]. Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente digravità.

Tabella 1 Reazioni avverse in base alla SOC e alla frequenza MedDRA Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione delle alte vie aree Comune Infezione delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Agranulocitosi1 Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema1 Non nota Anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione del peso; diminuzione dell'appetito Non comune Iponatriemia1 Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea; capogiri Comune Sonnolenza; disgeusia; letargia Patologie vascolari Comune Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea; tosse Comune Tosse produttiva Patologie gastrointestinali Molto comune Dispepsia; nausea; diarrea; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; stipsi Comune Distensione addominale; disagio addominale; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; flatulenza Patologie epatobiliari Comune Aumento delle ALT; aumento delle AST; aumento della gamma glutamil transferasi Non comune Aumento dei livelli sierici della bilirubina totale in concomitanza con l’innalzamento di ALT e AST1 , danno epatico farmaco-indotto2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Reazione di fotosensibilità; prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione maculare; eruzione pruritica Non nota Sindrome di Stevens-Johnson1 ; necrolisi epidermica tossica1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Comune Mialgia; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento Comune Astenia; dolore al petto non cardiaco Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Eritema solare 1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing 2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casidi danno epatico farmacoindotto grave, tra i quali casicon esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate Appetito ridotto Durante gli studi clinici cardine, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati facilmente gestibili e in generale non sono stati associati a sequele significative. Raramente, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati associati a una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone. In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05. Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto). La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina– 1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli. Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Efficacia clinica L'efficacia clinica del pirfenidone è stata studiata in quattro studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo in pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone. Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con pirfenidone 2.403 mg/giorno con placebo. Ildisegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L’obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity - FVC) dal valore basale alla settimana 72.

Nello studio PIPF-004,il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con pirfenidone (N=174) rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Iltrattamento con pirfenidone riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano pirfenidone a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2). Tabella 2 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-004 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 174) Placebo (N = 174) Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare 35 (20%) 60 (34%) Declino inferiore al 10% 97 (56%) 90 (52%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 42 (24%) 24 (14%) Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano pirfenidone a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato in un'analisi ad hoc,il 37% dei pazienti che ricevevano pirfenidone mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo in PIPF-004. Nello studio PIPF-006,il trattamento con pirfenidone (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con pirfenidone riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ≥10% nel 23% dei pazienti che ricevevano pirfenidone e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3). Tabella 3 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 171) Placebo (N = 173) Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare 39 (23%) 46 (27%) Declino inferiore al 10% 88 (52%) 89 (51%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 44 (26%) 38 (22%) Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre,in un'analisi ad hoc,il 33% dei pazienti che ricevevano pirfenidone mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006. In un'analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/giorno di pirfenidone era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47–1,28]). Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con pirfenidone 2.403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68%

(range: 48-91%) e 42% (range: 27-170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore al 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore al 35%. Nello studio PIPF-016,il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con pirfenidone (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Iltrattamento con pirfenidone, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con pirfenidone, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4). Tabella 4 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 278) Placebo (N = 277) Declino ≥10% o morte 46 (17%) 88 (32%) Declino inferiore al 10% 169 (61%) 162 (58%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 63 (23%) 27 (10%) Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con pirfenidone a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con pirfenidone mostravano un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test del cammino6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo. In un'analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/giorno di pirfenidone (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con ilrisultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p=0,0107, test log-rank). Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1800 mg/giorno di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2403 mg/giorno nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N=110, N=109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l'endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09±0,02 l contro il -0,16±0,02 l, rispettivamente, p=0,042). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto di riferimento contenente pirfenidone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La somministrazione delle capsule di pirfenidone con il cibo porta a un'elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, a confronto con uno stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50-66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l'AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all'80-85% dell'AUC osservata nello stato di digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valor

Cmax (108,26% - 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (IC 90%: 80,00% - 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con compresse di pirfenidone (40%) rispetto alle capsule di pirfenidone (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Gunacresa con il cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiri. La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata. Distribuzione Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta. Biotrasformazione Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9,2C19, 2D6 e 2E1. Dati in vitro indicano un'attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5 carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con compromissione renale moderata in cui l'esposizione plasmatica a 5 carbossi-pirfenidone è aumentata. Eliminazione La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l'emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l'80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell'urina entro 24 ore dalla somministrazione. Il pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5-carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato),e meno dell'1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell'urina. Popolazioni particolari Compromissione epatica La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con compromissione epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Gunacresa è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Compromissione renale Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica di pirfenidone in soggetti con compromissione renale da lieve a grave a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (deviazione standard [SD]) dell' AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito) di 5-carbossi-pirfenidone era significativamente più elevata nei pazienti con compromissione renale moderata (p = 0,009) e grav

(p<0,0001) rispetto al gruppo con funzionalità renale normale; rispettivamente 100 (26,3) mg•h/l e 168(67,4) mg•h/l rispetto al 28,7 (4,99) mg•h/l. Gruppo con insufficienz arenale Statistica AUC0-∞ (mg•hr/L) Pirfenidone 5-carbossipirfenidone Normale Media (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n =6 Mediana (25– 75) 42,0 (33,1– 55,6) 30,8 (24,1–32,1) Lieve Media (SD) 59,1 (21,5) a 49,3 (14,6) n =6 Mediana (25– 75) 51,6 (43,7– 80,3) 43,0 (38,8–56,8) Moderat a Media (SD) 63,5 (19,5) b 100 (26,3) n = 6 Mediana (25– 75) 66,7 (47,7– 76,7) 96,3 (75,2–123) Grave Media (SD) 46,7 (10,9) c 168 (67,4) n = 6 Mediana (25– 75) 49,4 (40,7– 55,8) 150 (123–248) AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero a infinito. a p-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia conBonferroni) b p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0,009 (confronto a coppia con Bonferroni) c p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale < 0,0001 (confronto a coppia con Bonferroni) L’esposizione al 5-carbossi-pirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con compromissione renale moderata. Non può essere esclusa l'attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con compromissione renale moderata. In pazienti con compromissione renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi4.2 e 4.3). Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con compromissione renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o corporatura sulla farmacocinetica di pirfenidone.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservatiaumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano pirfenidone. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseriumani. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseriumani. Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschil

e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/giorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un'elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escretinel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte. Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di test e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV,pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese. Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d'India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l'applicazione di una protezione solare.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Croscamellosa sodica Povidone Magnesio stearato Rivestimento con film Alcol polivinilico part. idrolizzato (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Compressa da 267 mg Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Compressa da 801mg Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in foglio di PVC/PCTFE/PVC e copertura in foglio di alluminio Confezioni per il dosaggio da 267 mg: 63 e 252 compresse rivestite con film. Confezioni per il dosaggio da 801 mg: 84 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Day Zero ehf. Reykjavíkurvegi 62 Hafnarfjördur - 220 Islanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049977010 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 049977022 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 049977034 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo