PIRFENIDONE SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Pirfenidone Sandoz 267 mg compresse rivestite con film Pirfenidone Sandoz 801 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Pirfenidone Sandoz 267 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo, ovali, di circa 1,2 x 0,7 cm, biconvesse con impressa la dicitura “SD267” su un lato. Pirfenidone Sandoz 801 mg sono compresse rivestite con film di colore rosa scuro, ovali, di circa 1,8 x 0,9 cm, biconvesse con impressa la dicitura “SD801” su un lato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pirfenidone Sandoz è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con pirfenidone deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF. Posologia Adulti Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente: • dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/giorno) • dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1602/mg giorno) • dal giorno 15 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2403 mg/giorno) La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di pirfenidone è di 801 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno. Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9). I pazienti che interrompono il trattamento con pirfenidone per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l'aumento graduale. Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro Eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg – 534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi. Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg/giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Pirfenidone Sandoz deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose. I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea grave devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Pirfenidone Sandoz può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico. Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4. Popolazioni speciali Anziani Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Per pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Pirfenidone Sandoz deve essere attuato con cautela. La terapia con Pirfenidone Sandoz non deve essere attuata in pazienti con compromissione epatica grave o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCl 30-50 ml/min). La terapia con Pirfenidone Sandoz non deve essere usata in pazienti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pirfenidone Sandoz nella popolazione pediatrica per l'indicazione dell'IPF. Modo di somministrazion

Pirfenidone Sandoz è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5). • Compromissione epatica grave della funzionalità o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Funzionalità epatica Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con pirfenidone. Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con pirfenidone, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l'inizio della terapia con pirfenidone, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di pirfenidone deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, pirfenidone può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Danno epatico farmaco-indotto Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmacoindotto clinicamente grave, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami della funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all'addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, pirfenidone deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥5 x ULN, Pirfenidone Sandoz deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Compromissione epatica In soggetti con insufficienza epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l'insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitor

CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pirfenidone non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con pirfenidone. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità gravi non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a gravi possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee gravi Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), di necrolisi epidermica tossica (NET) e reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati, dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con pirfenidone. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Pirfenidone Sandoz deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS, NET o DRESS con l'uso di pirfenidone, il trattamento con pirfenidone non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente. Angioedema/Anafilassi Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all'utilizzo di pirfenidone nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche gravi in seguito alla somministrazione di pirfenidone, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche gravi, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Pirfenidone non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all'utilizzo di pirfenidone (vedere paragrafo 4.3). Capogiri Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono pirfenidone. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno riportato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano in termini di gravità, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Pirfenidone Sandoz. Affaticamento Affaticamento è stato riferito in pazienti che prendono pirfenidone. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). Perdita di peso Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con pirfenidone (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico. Iponatriemia Nei pazienti trattati con Pirfenidone Sandoz è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri. Informazioni sugli eccipient

Pirfenidone Sandoz contiene meno di 1mmoli di sodio (23mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente senza sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone. Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2 In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di pirfenidone e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori. Pirfenidone è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Pirfenidone Sandoz ed evitata durante la terapia con pirfenidone poichè riduce la clearance del pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6). Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 - 4 volte. Se l'uso concomitante di pirfenidone con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con pirfenidone . Interrompere Pirfenidone Sandoz se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La co-somministrazione di pirfenidone e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l'esposizione a pirfenidone dell'81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Pirfenidone Sandoz deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone). Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina). Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2 Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Pirfenidone Sandoz deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma. La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all'uso di pirfenidone in donne in gravidanza. Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di pirfenidone durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Pirfenidone Sandoz, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pirfenidone Sandoz per la madre. Fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pirfenidone può causare capogiri e affaticamento, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l'uso di macchinari se avvertono questi sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con pirfenidone a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell'appetito ( 20,7% contro l'8,0 %), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di pirfenidone è stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell'ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni. La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 623 pazienti che ricevevano pirfenidone alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell'analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell'esperienz

7 derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse in base alla SOC e alla frequenza MedDRA Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione del tratto respiratorio superiore Comune Infezione del tratto urinario Patologie del sangue e del sistema linfatico Non comune Agranulocitosi1 Patologie del sistema immunitario Non comune Angioedema1 Non nota Anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione del peso; diminuzione dell'appetito Non comune Iponatriemia1 Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea, capogiri Comune Sonnolenza, disgeusia, letargia Patologie vascolari Comune Vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea, tosse Comune Tosse produttiva Patologie gastrointestinali Molto comune Dispepsia; nausea; diarrea; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; stipsi Comune Distensione addominale; disagio addominale; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; flatulenza Patologie epatobiliari Comune Aumento delle ALT; aumento delle AST; aumento della gamma glutamil transferasi Non comune Aumento dei livelli sierici della bilirubina totale in concomitanza con l'innalzamento di ALT e AST1 ; danno epatico farmaco-indotto2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Reazione di fotosensibilità; prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione maculare; eruzione pruritic

Non nota Sindrome di Stevens-Johnson1 ; necrolisi epidermica tossica1 ; reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Comune Mialgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento Comune Astenia; dolore al petto non cardiaco Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Eritema solare 1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4). 2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico farmacoindotto grave, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4). Le analisi aggiustate per esposizione dei dati aggregati degli studi clinici sull'IPF hanno confermato una coerenza tra il profilo di sicurezza e tollerabilità di pirfenidone nei pazienti con IPF avanzata (n = 366) e quello stabilito nei pazienti con IPF non avanzata (n = 942). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Diminuzione dell'appetito Durante gli studi clinici pivotali, i casi di diminuzione dell'appetito sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Non comunemente, i casi di diminuzione dell'appetito sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4.806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone. In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05. Il meccanismo d'azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatori

9 in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto). La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina– 1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli. Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Efficacia clinica L'efficacia clinica di pirfenidone è stata studiata in quattro studi di fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, multicentrici condotti su pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone. Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con pirfenidone 2.403 mg/giorno con placebo. Il disegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1.197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L'obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity - FVC) dal valore basale alla settimana 72. Nella popolazione combinata degli studi PIPF-004 e PIPF-006 trattata con la dose di 2 403 mg/d, che comprende un totale di 692 pazienti, i valori mediani della percentuale predetta della FVC al basale sono stati del 73,9% nel gruppo pirfenidone e del 72,0% nel gruppo placebo (intervallo: rispettivamente 50-123% e 48-138%), mentre la percentuale mediana relativa alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) predetta al basale è stata pari al 45,1% nel gruppo pirfenidone e al 45,6% nel gruppo placebo (intervallo: rispettivamente 25-81% e 21-94%). Nello studio PIPF-004, il 2,4% dei pazienti nel gruppo pirfenidone e il 2,1% nel gruppo placebo presentavano una percentuale di FVC predetta inferiore al 50% e/o una percentuale di DLCO predetta inferiore al 35% al basale. Nello studio PIPF-006, l'1,0% dei pazienti nel gruppo pirfenidone e l'1,4% nel gruppo placebo presentavano una percentuale di FVC predetta inferiore al 50% e/o una percentuale di DLCO predetta inferiore al 35% al basale. Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano pirfenidone (N=174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con pirfenidone riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), e 60 (p<0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano pirfenidone a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2). Tabella 2 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-004 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 174) Placebo (N = 174) Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare 35 (20%) 60 (34%)

Declino inferiore al 10% 97 (56%) 90 (52%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 42 (24%) 24 (14%) Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano pirfenidone a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un'analisi ad hoc, il 37% dei pazienti che ricevevano pirfenidone mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo Nello studio PIPF-006, il trattamento con pirfenidone (N=171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N=173; p=0,501). Tuttavia, il trattamento con pirfenidone riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p<0,001), 36 (p=0,011), e 48 (p=0,005). Alla settimana 72, si osservava un declino della FVC pari a ≥10% nel 23% dei pazienti che ricevevano pirfenidone e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3) Tabella 3 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 171) Placebo (N = 173) Declino ≥10% o morte o trapianto polmonare 39 (23%) 46 (27%) Declino inferiore al 10% 88 (52%) 89 (51%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 44 (26%) 38 (22%) Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p <0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un'analisi ad hoc, il 33% dei pazienti che ricevevano pirfenidone mostrava un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006. In un'analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2.403 mg/giorno di pirfenidone era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]). Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con pirfenidone 2.403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L'endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC % predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO %) predetta mediana erano rispettivamente 68% (range: 48-91%) e 42% (range: 27-170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC % predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO % predetta inferiore a 35%. Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con pirfenidone (N=278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N=277; p <0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con pirfenidone, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) e 39 (p=0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con pirfenidone, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4).

Tabella 4 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016 Pirfenidone 2.403 mg/giorno (N = 278) Placebo (N = 277) Declino ≥10% o morte 46 (17%) 88 (32%) Declino inferiore al 10% 169 (61%) 162 (58%) Nessun declino (variazione di FVC >0%) 63 (23%) 27 (10%) Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con pirfenidone a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con pirfenidone mostravano un declino di ≥50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo. In un'analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2403 mg/giorno di pirfenidone (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p=0,0107, test log-rank). Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1800 mg/giorno di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2403 mg/giorno nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N=110, N=109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l'endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09±0,02 l contro il -0,16±0,02 l, rispettivamente, p=0,042). Pazienti con IPF e compromissione della funzionalità polmonare avanzata Nelle analisi post-hoc dei dati aggregati provenienti dagli studi PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016, nella popolazione con IPF avanzata (n = 170), FVC < 50% al basale e/o DLCO < 35% al basale, il declino annuale della FVC nei pazienti in trattamento con pirfenidone (n = 90) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (n = 80) è risultato rispettivamente di -150,9 mL e -277,6 mL. Nello studio MA29957, uno studio clinico di supporto di fase IIb, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, condotto su pazienti con IPF e compromissione della funzionalità polmonare avanzata (DLCO< 40% di quella prevista) con rischio elevato di ipertensione polmonare di grado 3, 89 pazienti trattati con tpirfenidone in monoterapia hanno registrato un declino della FVC simile a quello dei pazienti trattati con pirfenidone nell'analisi post-hoc dei dati aggregati degli studi di fase 3 PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016. Popolazione pediatrica L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con pirfenidone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La somministrazione delle capsule di pirfenidone con il cibo porta a un'elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, se comparato con lo stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50-66 anni d

12 età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l'AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all'80-85% dell'AUC osservata nello stato di digiuno. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione orale di pirfenidone con il cibo ha ridotto la Cmax del 40 % nella formulazione in compresse . In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Pirfenidone Sandoz con il cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiri. La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell'uomo non è stata determinata. Distribuzione Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/ml). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nella somministrazione orale è circa di 70 l, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta. Biotrasformazione Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Studi in vitro indicano un'attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5 carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con insufficienza renale moderata in cui l'esposizione plasmatica a 5 carbossi-pirfenidone è aumentata. Eliminazione La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1.335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l'emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l'80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell'urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5carbossi-pirfenidone (>95% di quello recuperato), e meno dell'1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell'urina. Popolazioni speciali Compromissione epatica La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con compromissione epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l'insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pirfenidone Sandoz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Compromissione renale Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica del pirfenidone in soggetti con compromissione renale da lieve a grave a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominant

13 producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (Deviazione Standard [SD]) dell'AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all'infinito)del 5-carbossi-pirfenidone è stata significativamente più elevata nei pazienti con compromissione renale moderata (p = 0,009) e grave (p <0,0001) rispetto al gruppo con funzionalità renale normale; rispettivamente 100 (26,3) mg•h/l e 168 (67,4) mg•h/l rispetto al 28,7 (4,99) mg•h/l. Gruppo con insufficienza renale Statistica AUC0-∞ (mg•hr/L) Pirfenidone 5-CarbossiPirfenidone Normale Media (SD) 42.6 (17.9) 28.7 (4.99) n = 6 Mediana (25th–75th) 42.0 (33.1– 55.6) 30.8 (24.1–32.1) Lieve Media (SD) 59.1 (21.5) 49.3 a (14.6) n = 6 Mediana (25th–75th) 51.6 (43.7– 80.3) 43.0 (38.8–56.8) Moderataae Media (SD) 63.5 (19.5) 100 b (26.3) n = 6 Mediana (25th–75th) 66.7 (47.7– 76.7) 96.3 (75.2–123) grave Media (SD) 46.7 (10.9) c 168 (67.4) n = 6 Mediana (25th–75th) 49.4 (40.7– 55.8) 150 (123–248) AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero all'infinito. a p-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni) b p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0.009 (confronto a coppia con Bonferroni) c p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale <0.0001 (confronto a coppia con Bonferroni) L'esposizione al 5-carbossilpirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non può essere esclusa l'attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con compromissione renale moderata.In pazienti con compromissione a renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con compromissione renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o stazza sulla farmacocinetica dipirfenidone.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano pirfenidone. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1.500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2.403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterin

14 è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani. Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1.000 mg/kg/giorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un'elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate (≥1.000 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte. Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese. Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d'India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l'applicazione di una protezione solare

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Amido pregelatinizzato Croscarmellosa sodica (E468) Idrossipropilcellulosa (E463) Diossido di silicio (E551) Magnesio stearato (E572) Rivestimento della compressa [Pirfenidone Sandoz 267 mg compresse rivestite con film] Opadry giallo 85F220100: Polivinile alcol – parzialmente idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco (E553B) Ossido di ferro giallo (E172) [Pirfenidone Sandoz 801 mg compresse rivestite con film] Opadry rosa 85F240048: Polivinile alcol – parzialmente idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco (E553B) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Pirfenidone Sandoz 267 mg compresse rivestite con film Blister PVC/PE/PVDC-Alu Confezioni in blister da 63 o 252 compresse rivestite con film Confezioni in blister divisibile per dose unitaria da 63 x 1 o 252 x 1 compresse rivestite con film Confezioni di inizio trattamento da 2 settimane Blister in multiscatola contenente 63 (1 confezione da 21 e 1 confezione da 42) compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in multiscatola contenente 63 (1 confezione da 21x1 e 1 confezione da 42x1) compresse rivestite con film Confezioni di mantenimento Blister in multiscatola contenente 252 (3 confezioni da 84) compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in multiscatola contenente 252 (3 confezioni da 84x1) compresse rivestite con film Pirfenidone Sandoz 801 mg compresse rivestite con film Blister PVC/PE/PVDC-Alu Confezioni in blister da 84 o 252 compresse rivestite con film Confezioni in blister divisibile per dose unitaria da 84 x 1 o 252x 1 compresse rivestite con film Confezioni di mantenimento Blister in multiscatola contenente 252 (3 confezioni da 84) compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in multiscatola contenente 252 (3 confezioni da 84x1) compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049638012 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638024 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638036 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638048 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638051 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 ( 1X 21 + 1 X4 2) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638063 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 (3 X 84) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638075 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 63 (1 X 21 + 1 X 42) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638087 - "267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 (3 X 84) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638099 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638101 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638113 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638125 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 (3 X 84) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 049638137 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 (3 X 84) COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049638149 - "801 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 252 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20/10/2022

10. Data di revisione del testo