ESBRIET

1. Denominazione del medicinale

Esbriet 267 mg compresse rivestite con film Esbriet 534 mg compresse rivestite con film Esbriet 801 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 534 mg di pirfenidone. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Esbriet compresse rivestite con film da 267 mg sono di colore giallo, ovali, di circa 1,3 x 0,6 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”. Esbriet compresse rivestite con film da 534 mg sono di colore arancione, ovali, di circa 1,6 x 0,8 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”. Esbriet compresse rivestite con film da 801 mg sono di colore marrone, ovali, di circa 2 x 0,9 cm, biconvesse con impressa la dicitura “PFD”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Esbriet è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Esbriet deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF. Posologia Adulti Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2 403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente: • dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/giorno) • dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1 602 mg/giorno) • dal giorno 5 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2 403 mg/giorno) La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Esbriet è di 801 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2 403 mg/giorno. Dosi superiori a 2 403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9). I pazienti che interrompono il trattamento con Esbriet per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale. Regolazioni della dose e altre considerazioni per l'utilizzo sicuro Eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg–534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi. Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg/giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Esbriet deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose. I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Esbriet può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico. Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4. Popolazioni speciali Anziani Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Per pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Esbriet deve essere attuato con cautela. La terapia con Esbriet non deve essere attuata in pazienti con insufficienza epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Insufficienza renale Per pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Esbriet deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30-50 mL/min). La terapia con Esbriet non deve essere usata in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl < 30 mL/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Esbriet nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’IPF. Modo di somministrazione Esbriet è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

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4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5). • Insufficienza epatica severa della funzionalità o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Insufficienza renale severa (CrCl < 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Funzionalità epatica Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con Esbriet. Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con Esbriet, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da > 3 a < 5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico da farmaci dopo l'inizio della terapia con Esbriet, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Esbriet deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, Esbriet può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Danno epatico da farmaci Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico da farmaci clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotti tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami della funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali stanchezza, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da > 3 a < 5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥ 5 x ULN, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco. Insufficienza epatica In soggetti con insufficienza epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Esbriet. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità severe non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a severe possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee severe Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con Esbriet. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Esbriet deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS, NET o DRESS con l'uso di Esbriet, il trattamento con Esbriet non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente. Angioedema/ Anafilassi Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all’utilizzo di Esbriet nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe in seguito alla somministrazione di Esbriet, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Esbriet non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all’utilizzo di Esbriet (vedere paragrafo 4.3). Capogiri Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Esbriet. Stanchezza Stanchezza è stata riferita in pazienti che prendono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). Perdita di peso Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con Esbriet (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico. Iponatriemia Nei pazienti trattati con Esbriet è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri.

Sodio Esbriet contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone. Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2 In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di Esbriet e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell'esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori. Esbriet è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Esbriet ed evitata durante la terapia con Esbriet a motivo della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6). Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2 - 4 volte. Se l'uso concomitante di Esbriet con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Esbriet. Interrompere Esbriet se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La co-somministrazione di Esbriet e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1 602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Esbriet deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte il giorno. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone). Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina). Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2 Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Esbriet deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone. Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.

La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all'uso di Esbriet in donne in gravidanza. Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥ 1 000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Esbriet durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso. La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Esbriet, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Esbriet per la madre. Fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esbriet può causare capogiri e stanchezza, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l'uso di macchinari se avvertono questi sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con Esbriet a una dose di 2 403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), stanchezza (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), appetito ridotto ( 20,7% contro l’ 8,0 %), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di Esbriet è stata valutata in studi clinici comprendenti 1 650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni.

La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥ 2% in 623 pazienti che ricevevano Esbriet alla dose raccomandata di 2 403 mg/giorno nell’analisi pooled dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing.Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (non possono essere determinate in base ai dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e alla frequenza MedDRA Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superiori Comune Infezione del tratto urinario Patologie del sangue e del sistema emolinfopoietico Non comune Agranulocitosi1 Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema1 Frequenza non nota Anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Peso diminuito; Appetito ridotto Non comune Iponatriemia1 Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea: capogiri Comune Sonnolenza; disgeusia; letargia Patologie vascolari Comune Vampata di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea; tosse Comune Tosse produttiva Patologie gastrointestinali Molto comune Dispepsia; nausea; diarrea; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; stipsi Comune Distensione dell'addome; fastidio all'addome; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; flatulenza Patologie epatobiliari Comune ALT aumentata; AST aumentata; Gamma-glutamil trasferasi aumentata Non comune Bilirubina sierica totale aumentata in concomitanza con ALT e AST aumentate1 ; Danno epatico da farmaci2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Reazione di fotosensibilità; prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione cutanea maculare; eruzione cutanea pruriginosa Non nota Sindrome di Stevens-Johnson1 ; necrolisi epidermica tossica1 , reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgi

Tabella 1 Reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e alla frequenza MedDRA Comune Mialgia; Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Comune Astenia; Dolore toracico non cardiaco Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Ustione solare 1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4) 2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico da farmaci severo, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4). Le analisi aggiustate per esposizione dei dati aggregati dagli studi clinici sull'IPF hanno confermato una coerenza tra il profilo di sicurezza e tollerabilità di Esbriet nei pazienti con IPF avanzata (n = 366) e quello stabilito nei pazienti con IPF non avanzata (n = 942). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Appetito ridotto Durante gli studi clinici pivotali, i casi di appetito ridotto sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Raramente, i casi di appetito ridotto sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di pirfenidone per una dose totale di 4 806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari adulti sani nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone. In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX05. Il meccanismo d’azione di pirfenidone non è stato ancora completamente determinato. Tuttavia, dati esistenti indicano che pirfenidone esercita sia proprietà antifibrotiche che proprietà antiinfiammatorie in una varietà di sistemi in vitro e di modelli animali di fibrosi polmonare (fibrosi indotta da bleomicina e da trapianto). La IPF è una malattia polmonare fibrotica e infiammatoria cronica provocata dalla sintesi e dal rilascio di citochine pro-infiammatorie comprendenti fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interleuchina– 1–beta (IL-1β), e pirfenidone ha dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule infiammatorie in risposta a vari stimoli.

Pirfenidone attenua la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di proteine e citochine associate alla fibrosi e l'aumento della biosintesi e l'accumulo di matrice extracellulare in risposta a fattori di crescita delle citochine, come il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Efficacia clinica L'efficacia clinica di Esbriet è stata studiata in quattro studi di fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, multicentro condotti su pazienti affetti da IPF. Tre degli studi di fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) erano studi multinazionali, e uno (SP3) è stato condotto in Giappone. Gli studi PIPF-004 e PIPF-006 confrontavano il trattamento con Esbriet 2 403 mg/giorno con placebo. Il disegno degli studi era praticamente identico, salvo poche eccezioni comprendenti un gruppo a cui veniva somministrata una dose intermedia (1 197 mg/giorno) nello studio PIPF-004. In entrambi gli studi il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per un minimo di 72 settimane. L'obiettivo principale di entrambi gli studi era il cambiamento della percentuale predetta di capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity - FVC) dal valore basale alla settimana 72. Nella popolazione combinata degli studi PIPF-004 e PIPF-006 trattata con la dose di 2 403 mg/d, che comprende un totale di 692 pazienti, i valori mediani della percentuale predetta della FVC al basale sono stati del 73,9% nel gruppo Esbriet e del 72,0% nel gruppo placebo (intervallo: rispettivamente 50-123% e 48-138%), mentre la percentuale mediana relativa alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) predetta al basale è stata pari al 45,1% nel gruppo Esbriet e al 45,6% nel gruppo placebo (intervallo: rispettivamente 25-81% e 21-94%). Nello studio PIPF-004, il 2,4% dei pazienti nel gruppo Esbriet e il 2,1% nel gruppo placebo presentavano una percentuale di FVC predetta inferiore al 50% e/o una percentuale di DLCO predetta inferiore al 35% al basale. Nello studio PIPF-006, l'1,0% dei pazienti nel gruppo Esbriet e l'1,4% nel gruppo placebo presentavano una percentuale di FVC predetta inferiore al 50% e/o una percentuale di DLCO predetta inferiore al 35% al basale. Nello studio PIPF-004, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 di trattamento era significativamente ridotto in pazienti che ricevevano Esbriet (N = 174) a confronto con pazienti che ricevevano il placebo (N = 174; p = 0,001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet riduceva inoltre in modo significativo il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001), e 60 (p < 0,001). Alla settimana 72, si osservava un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta pari a ≥10% (una soglia che indica il rischio di mortalità in IPF) nel 20% dei pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con il 35% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 2). Tabella 2 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-004 Pirfenidone 2 034 mg/giorno (N = 174) Placebo (N = 174) Declino ≥ 10% o morte o trapianto polmonare 35 (20%) 60 (34%) Declino inferiore al 10% 97 (56%) 90 (52%) Nessun declino (variazione di FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%) Anche se non vi era differenza tra pazienti che ricevevano Esbriet a confronto con pazienti che ricevevano placebo in termini di variazione dal valore basale alla settimana 72 per quanto riguarda la distanza percorsa durante un test del cammino dei sei minuti (6MWT) con il rank ANCOVA prespecificato, nello studio PIPF-004, in un'analisi ad hoc, il 37% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥ 50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo Nello studio PIPF-006, il trattamento con Esbriet (N = 171) non riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 a confronto con placebo (N = 173; p = 0,501). Tuttavia, il trattamento con Esbriet riduceva il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011), e 48 (p = 0,005). Alla settimana 72, si osservav

11 un declino della FVC pari a ≥ 10% nel 23% dei pazienti che ricevevano Esbriet e del 27% nei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 3). Tabella 3 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 72 nello studio PIPF-006 Pirfenidone 2 403 mg/giorno (N = 171) Placebo (N = 173) Declino ≥ 10% o morte o trapianto polmonare 39 (23%) 46 (27%) Declino inferiore al 10% 88 (52%) 89 (51%) Nessun declino (variazione di FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%) Il declino della distanza percorsa nel test 6MWT dal valore basale alla settimana 72 era significativamente ridotto a confronto con il placebo nello studio PIPF-006 (p < 0,001, rank ANCOVA). Inoltre, in un'analisi ad hoc, il 33% dei pazienti che ricevevano Esbriet mostrava un declino di ≥ 50 m della distanza percorsa nel test 6MWT, a confronto con il 47% nei pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-006. In un'analisi cumulativa della sopravvivenza negli studi PIPF-004 e PIPF-006, il tasso di mortalità nel gruppo che assumeva 2 403 mg/giorno di Esbriet era del 7,8% a confronto con il 9,8% del placebo (HR 0,77 [95% IC, 0,47–1,28]). Lo studio PIPF-016 ha confrontato il trattamento con Esbriet 2 403 mg/giorno rispetto al placebo. Il trattamento è stato somministrato tre volte al giorno per 52 settimane. L’endpoint primario era la variazione della FVC percentuale (%) predetta dal basale alla settimana 52. Su un totale di 555 pazienti, al basale la FVC% predetta mediana e la percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO%) predetta mediana erano rispettivamente 68% (intervallo: 48-91%) e 42% (intervallo: 27-170%). Al basale, il 2% dei pazienti evidenziava una FVC% predetta inferiore a 50%, e il 21% aveva una DLCO% predetta inferiore a 35%. Nello studio PIPF-016, il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 di trattamento era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet (N = 278) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (N = 277; p < 0,000001, rank ANCOVA). Il trattamento con Esbriet, inoltre, ha ridotto in misura significativa il declino della FVC percentuale predetta dal valore basale alle settimane 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) e 39 (p = 0,000002). Alla settimana 52 è stato osservato un declino dal valore basale della FVC percentuale predetta ≥ 10% o morte nel 17% dei pazienti trattati con Esbriet, rispetto al 32% dei pazienti che ricevevano placebo (Tabella 4). Tabella 4 Valutazione categorica della variazione della FVC percentuale predetta dal valore basale alla settimana 52 nello studio PIPF-016 Pirfenidone 2 403 mg/giorno (N = 278) Placebo (N = 277) Declino ≥ 10% o morte 46 (17%) 88 (32%) Declino inferiore al 10% 169 (61%) 162 (58%) Nessun declino (variazione di FVC > 0%) 63 (23%) 27 (10%) Il declino della distanza percorsa nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) dal valore basale alla settimana 52 era significativamente ridotto nei pazienti trattati con Esbriet a confronto con i pazienti che ricevevano placebo nello studio PIPF-016 (p = 0,036, rank ANCOVA); il 26% dei pazienti in trattamento con Esbriet mostravano un declino di ≥ 50 m della distanza percorsa nel test del cammino 6MWT, rispetto al 36% dei pazienti che ricevevano placebo. In un'analisi cumulativa prespecificata degli studi PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 al mese 12, la mortalità per tutte le cause era significativamente inferiore nel gruppo che assumeva 2 403 mg/giorn

12 di Esbriet (il 3,5%, 22 pazienti su 623) rispetto al gruppo placebo (il 6,7%, 42 pazienti su 624), con il risultato di una riduzione del 48% del rischio di mortalità per tutte le cause entro i primi 12 mesi (HR 0,52 [95% IC, 0,31–0,87]), p = 0,0107, test log-rank). Lo studio (SP3) condotto su pazienti giapponesi confrontava una dose di 1 800 mg/giorno di pirfenidone (paragonabile a una dose di 2 403 mg/giorno nelle popolazioni statunitensi ed europee degli studi PIPF-004/006 sulla base della normalizzazione del peso) con placebo (N = 110, N = 109, rispettivamente). Il trattamento con pirfenidone riduceva significativamente il declino medio della capacità vitale (VC) alla settimana 52 (l'endpoint primario) a confronto con placebo (-0,09 ± 0,02 L contro il -0,16 ± 0,02 L, rispettivamente, p = 0,042). Pazienti con IPF e compromissione della funzionalità polmonare avanzata Nelle analisi post-hoc dei dati aggregati provenienti dagli studi PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016, nella popolazione con IPF avanzata (n = 170), FVC < 50% al basale e/o DLCO < 35% al basale, il declino annuale della FVC nei pazienti in trattamento con Esbriet (n = 90) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (n = 80) è risultato rispettivamente di -150,9 mL e -277,6 mL. Nello studio MA29957, uno studio clinico di supporto di fase IIb, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, condotto su pazienti con IPF e compromissione della funzionalità polmonare avanzata (DLCO< 40% di quella prevista) con rischio elevato di ipertensione polmonare di grado 3, 89 pazienti trattati con Esbriet in monoterapia hanno registrato un declino della FVC simile a quello dei pazienti trattati con Esbriet nell'analisi post-hoc dei dati aggregati degli studi di fase 3 PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Esbriet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’IPF (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La somministrazione delle capsule di Esbriet con il cibo porta a un'elevata riduzione di Cmax (pari al 50%) e a un effetto inferiore sulla AUC, a confronto con uno stato di digiuno. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 801 mg a volontari adulti anziani sani (50-66 anni di età) a stomaco pieno, il tasso di assorbimento di pirfenidone era inferiore, mentre l'AUC a stomaco pieno era approssimativamente pari all'80-85% dell'AUC osservata nello stato di digiuno. La bioequivalenza è stata dimostrata a digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. A stomaco pieno la compressa da 801 mg ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza rispetto alle capsule in base alle misurazioni dell’AUC, mentre gli intervalli di confidenza al 90% per il valore Cmax (108,26% - 125,60%) hanno leggermente superato l’estremo superiore del limite standard di bioequivalenza (90% IC: 80,00% - 125,00%). L’effetto del cibo sull’AUC orale di pirfenidone è risultato coerente tra la formulazione in compresse e quella in capsule. Rispetto allo stato di digiuno, la somministrazione di entrambe le formulazioni con il cibo riduce la Cmax di pirfenidone, riducendo poco meno la Cmax con Esbriet compresse (40%) rispetto a Esbriet capsule (50%). In soggetti a stomaco pieno si osservava una minore incidenza di eventi avversi (nausea e capogiri) a confronto con il gruppo a digiuno. Di conseguenza, si raccomanda la somministrazione di Esbriet con il cibo per ridurre l'incidenza di nausea e capogiri. La biodisponibilità assoluta di pirfenidone nell’uomo non è stata determinata. Distribuzione Pirfenidone si lega alle proteine del plasma umano, principalmente alla sieroalbumina. Il legame medio complessivo andava dal 50% al 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 100 μg/mL). Il volume di distribuzione medio apparente in stato stazionario nell

13 somministrazione orale è circa di 70 L, il che indica che la distribuzione di pirfenidone ai tessuti è modesta. Biotrasformazione Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Studi in vitro indicano un'attività farmacologicamente rilevante del principale metabolita (5 carbossi-pirfenidone) a concentrazioni superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con IPF. Questo può diventare clinicamente rilevante nei pazienti con insufficienza renale moderata in cui l'esposizione plasmatica a 5 carbossi-pirfenidone è aumentata. Eliminazione La saturazione della clearance orale di pirfenidone sembra essere modesta. In uno studio a dose multipla con variazione della dose condotto su individui adulti anziani sani ai quali sono state somministrate dosi che variavano da 267 mg a 1 335 mg tre volte al giorno, la clearance media diminuiva approssimativamente del 25% al di sopra di una dose di 801 mg tre volte al giorno. Dopo la somministrazione di una singola dose di pirfenidone in soggetti adulti anziani sani, l'emivita di eliminazione terminale media apparente era approssimativamente pari a 2,4 ore. Approssimativamente l'80% di una dose somministrata per via orale di pirfenidone viene eliminata nell'urina entro 24 ore dalla somministrazione. Pirfenidone viene escreto per la maggior parte sotto forma di metabolita 5-carbossi-pirfenidone (> 95% di quello recuperato), e meno dell'1% di pirfenidone viene escreto senza subire modificazioni nell'urina. Popolazioni speciali Insufficienza epatica La farmacocinetica di pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone sono state confrontate in soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B) e in soggetti con funzionalità epatica normale. I risultati mostravano un aumento medio di esposizione a pirfenidone del 60% dopo una singola dose di 801 mg di pirfenidone (3 capsule da 267 mg) in pazienti con insufficienza epatica moderata. Pirfenidone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata ed è necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Esbriet è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa e con malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Insufficienza renale Non sono state osservate differenze significative dal punto di vista clinico nella farmacocinetica del pirfenidone in soggetti con insufficienza renale da lieve a severa a confronto con soggetti con funzionalità renale normale. Il metabolita precursore viene metabolizzato in modo predominante producendo 5-carbossi-pirfenidone. La media (Deviazione Standard [SD]) dell’AUC0-∞ (area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all’infinito)del 5-carbossi-pirfenidone è stata significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale moderata (p = 0,009) e severa (p < 0,0001) rispetto al gruppo con funzionalità renale normale; rispettivamente 100 (26,3) mg•h/L e 168 (67,4) mg•h/L rispetto al 28,7 (4,99) mg•h/L.

Gruppo con insufficienza renale Statistica AUC0-∞ (mg•hr/l) Pirfenidone 5-carbossilpirfenidone Normale Media (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n=6 Mediana (25–75t 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1) Leggera Media (SD) 59,1 (21,5) 49,3 a (14,6) n=6 Mediana (25–75) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8) Moderata Media (SD) 63,5 (19,5) 100 b (26,3) n=6 Mediana (25–75) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123) Severa Media (SD) 46,7 (10,9) 168 c (67,4) n=6 Mediana (25–75) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248) AUC0-∞ = area sotto la curva dal tempo zero all'infinito. a p-value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 1,00 (confronto in coppia con Bonferroni) b p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale = 0,009 (confronto a coppia con Bonferroni) c p -value rispetto al gruppo con funzionalità renale normale < 0,0001 (confronto a coppia con Bonferroni) L’esposizione al 5-carbossilpirfenidone aumenta di 3,5 volte o più nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non può essere esclusa l'attività farmacodinamica clinicamente rilevante del metabolita nei pazienti con insufficienza renale moderata.In pazienti con insufficienza renale lieve che ricevono pirfenidone non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata. L'uso di pirfenidone è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (CrCl < 30mL/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Analisi farmacocinetiche sulle popolazioni ricavate da 4 studi condotti su soggetti sani o soggetti con insufficienza renale e uno studio in pazienti con IPF non mostravano effetti rilevanti dal punto di vista clinico in relazione a età, sesso o stazza sulla farmacocinetica dipirfenidone.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati aumenti del peso del fegato in topi, ratti e cani; questo era spesso accompagnato da ipertrofia epatica centrolobulare. Dopo la cessazione del trattamento è stata osservata la reversibilità. In studi carcinogenici condotti su topi e ratti è stata osservata una maggiore incidenza di tumori epatici. I risultati degli esami sul fegato confermano un'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto non osservato in pazienti che ricevevano Esbriet. Questi risultati non sono considerati rilevanti per gli esseri umani. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori uterini è stato osservato in ratti femmina ai quali sono stati somministrati 1 500 mg/kg/giorno, che corrisponde a 37 volte la dose umana di 2 403 mg/giorno. I risultati di studi meccanicistici indicano che la comparsa di tumori uterini è probabilmente legata a un disequilibrio cronico degli ormoni sessuali mediati da dopamina che coinvolge un meccanismo endocrino specifico per la specie nel ratto non presente negli esseri umani. Studi tossicologici sulla riproduzione non hanno mostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo post-natale della progenie in ratti e non vi era prova di teratogenicità in ratti (1 000 mg/kg/giorno) o conigli (300 mg/kg/giorno). Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (≥ 450 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento del ciclo estrale e un'elevata incidenza di cicli irregolari. A dosi elevate (≥ 1 000 mg/kg/giorno), i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale. Studi condotti su ratti durante il periodo di allattamento indicano che pirfenidone e/

15 suoi metaboliti vengono escreti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte. Pirfenidone non mostrava alcuna indicazione di attività mutagenetica o genotossica in una batteria standard di prove e se testato con esposizione agli UV non presentava mutagenicità. Se testato con esposizione agli UV, pirfenidone era positivo in un saggio foto-clastogenico condotto su cellule polmonari di criceto cinese. Fototossicità e irritazione sono state osservate in porcellini d'India dopo la somministrazione orale di pirfenidone e con esposizione a luce UVA/UVB. La gravità delle lesioni fototossiche si riduceva al minimo con l'applicazione di una protezione solare.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle compresse Cellulosa microcristallina Sodio croscarmellosio Povidone K30 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento delle compresse Polivinile alcool Titanio biossido (E171) Macrogol 3350 Talco Compressa da 267 mg Ferro ossido giallo (E172) Compressa da 534 mg Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Compressa da 801 mg Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Compressa da 267 mg e compressa da 801 mg 3 anni per i blister. 4 anni per i flaconi. Compressa da 501 mg 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite antimanomissione e a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni Compresse rivestite con film da 267 mg 1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film 2 flaconi ciascuno contenente 90 compresse rivestite con film (180 compresse in totale) Compresse rivestite con film da 534 mg 1 flacone contenente 21 compresse rivestite con film 1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film Compresse rivestite con film da 801 mg 1 flacone contenente 90 compresse rivestite con film Blister in lamina di alluminio PVC/Aclar (PCTFE) Dimensioni delle confezioni Compresse rivestite con film da 267 mg 1 blister contenente 21 compresse rivestite con film (21 compresse in totale) 2 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (42 compresse in totale) 4 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (84 compresse in totale) 8 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (168 compresse in totale) Confezione di inizio trattamento da 2 settimane: confezione multipla contenente 63 compresse rivestite con film (1 confezione contenente 1 blister da 21 compresse e 1 confezione contenente 2 blister da 21 compresse) Confezione di mantenimento: confezione multipla contenente 252 compresse rivestite con film (3 confezioni contenenti ciascuna 4 blister da 21 compresse) Compresse rivestite con film da 801 mg 4 blister contenenti ciascuno 21 compresse rivestite con film (84 compresse in totale) Confezione di mantenimento: confezione multipla contenente 252 compresse rivestite con film (3 confezioni contenenti ciascuna 4 blister da 21 compresse) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen Franc

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/11/667/007 EU/1/11/667/008 EU/1/11/667/009 EU/1/11/667/010 EU/1/11/667/011 EU/1/11/667/012 EU/1/11/667/013 EU/1/11/667/014 EU/1/11/667/015 EU/1/11/667/016 EU/1/11/667/017 EU/1/11/667/018 EU/1/11/667/019

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 febbraio 2011 Data dell’ultimo rinnovo: 08 settembre 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Whylen Germany Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono riportati nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve garantire che al momento del lancio tutti i medici che si ritiene possano prescrivere Esbriet abbiano a disposizione un pacchetto informativo contenente quanto segue: • il riassunto delle caratteristiche del prodotto • informazioni per il medico (checklist per la sicurezza) • informazioni per il paziente (foglio illustrativo)

La checklist per la sicurezza relativa a Esbriet deve contenere i seguenti elementi chiave relativi alla funzionalità epatica, danno epatico da farmaci e alla fotosensibilità: Funzionalità epatica, danno epatico da farmaci • Esbriet è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa o affetti da malattia epatica allo stadio terminale. • Durante il trattamento con Esbriet possono verificarsi aumenti delle transaminasi sieriche. • È necessario monitorare la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Esbriet e in seguito a intervalli regolari. • È necessario monitorare attentamente eventuali pazienti che sviluppano un aumento degli enzimi epatici, con aggiustamenti della dose o interrompendo il trattamento. • Pronta valutazione clínica e esami della funzionalità epatica per pazienti che sviluppano segni e sintomi di danno epatico. Fotosensibilità • I pazienti devono essere informati del fatto che Esbriet può causare reazioni di fotosensibilità e che è necessario adottare misure precauzionali. • Si raccomanda ai pazienti di evitare o ridurre l'esposizione alla luce del sole diretta (comprese le lampade abbronzanti). • Si raccomanda ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare totale, di indossare indumenti che proteggano dal sole e di evitare l'assunzione di altri medicinali che provocano fotosensibilità. Le informazioni per il medico devono incoraggiare chi prescrive il farmaco a segnalare le reazioni avverse al farmaco gravi e clinicamente significative comprendenti: • reazioni di fotosensibilità ed eruzioni cutanee • anomalie nella funzionalità epatica • danno epatico fármaco-indotto • qualsiasi altra reazione avversa sulla base del giudizio del medico prescrittor