DEQSIGA

1. Denominazione del medicinale

Deqsiga 100 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Immunoglobulina umana normale (IVIg) Un mL contiene: Immunoglobulina umana normale ……………100 mg (purezza di IgG almeno del 98%) Ogni flaconcino da 50 mL contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale. Ogni flaconcino da 100 mL contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 ≥ 56,9% IgG2 ≥ 26,6% IgG3 ≥ 3,4% IgG4 ≥ 0,3% Il contenuto massimo di IgA è di 2 microgrammi/mL. Prodotta dal plasma di donatori umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. La soluzione è limpida o leggermente opalescente e incolore oppure giallo chiaro. La soluzione ha un pH di 4,6-5,1 e un’osmolalità di 240-300 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in caso di:  sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con produzione anticorpale compromessa  immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti che soffrono di infezioni severe o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace con insufficienza anticorpale specifica accertata (PSAF)* o livello sierico di IgG < 4 g/L.

3 *PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico. Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:  trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico, per correggere la conta delle piastrine  sindrome di Guillain-Barré  malattia di Kawasaki (in associazione con acido acetilsalicilico; vedere paragrafo 4.2)  poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)  neuropatia motoria multifocale (MMN).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con IVIg deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dall’indicazione. Può essere necessario personalizzare la dose per ciascun paziente in base alla risposta clinica. Nei pazienti sottopeso o sovrappeso può essere necessario un adeguamento della dose in base al peso corporeo. I seguenti regimi posologici sono forniti a titolo indicativo. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria Il regime posologico deve raggiungere una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 6 g/L o entro il normale intervallo di riferimento per l’età della popolazione. Sono necessari 3-6 mesi dall’inizio della terapia per raggiungere l’equilibrio (livelli di IgG allo stadio stazionario). La dose iniziale raccomandata è di 0,4-0,8 g/kg somministrata una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg somministrati ogni 3-4 settimane. La dose necessaria per raggiungere una concentrazione minima di IgG di 6 g/L è dell’ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi una volta raggiunto lo stadio stazionario varia da 3 a 4 settimane. I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni batteriche, può essere necessario aumentare il dosaggio e raggiungere concentrazioni minime più elevate. Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite nel paragrafo 4.1.) La dose raccomandata è di 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. Le concentrazioni minime di IgG devono essere misurate e valutate insieme all’incidenza di infezioni. La dose deve essere adeguata secondo necessità per garantire una protezione ottimale contro le infezioni; può essere necessario un aumento della dose nei pazienti con infezione persistente; si può prendere in considerazione una riduzione della dose quando il paziente rimane libero da infezioni.

Immunomodulazione in: Trombocitopenia immune primaria Gli schemi di trattamento alternativi sono due:  0,8-1 g/kg somministrati il primo giorno; questa dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni  0,4 g/kg somministrati ogni giorno per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva. Sindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni (possibile ripetizione della somministrazione in caso di recidiva). Malattia di Kawasaki Somministrazione di 2 g/kg in un’unica dose. I pazienti devono ricevere un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico. Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg suddivisi nei 2-5 giorni consecutivi. Dosi di mantenimento: 1 g/kg per 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati in base al decorso individuale della malattia. Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg ripartiti nei 2-5 giorni consecutivi. Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane o 2 g/kg ogni 4-8 settimane per 2-5 giorni. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico in base alla risposta del paziente e alla risposta al mantenimento. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati secondo il decorso individuale della malattia. Le raccomandazioni posologiche sono riassunte nella seguente tabella: Tabella 1. Indicazioni e raccomandazioni posologiche Terapia sostitutiva Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Sindromi da immunodeficienza primaria dose iniziale: 0,4-0,8 g/kg dose di mantenimento: 0,2-0,8 g/kg ogni 3-4 settiman

Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Immunodeficienze secondarie (come indicato nel paragrafo 4.1) 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane Immunomodulazione Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Trombocitopenia immune primaria 0,8-1 g/kg oppure 0,4 g/kg/die giorno 1, eventualmente ripetuto una volta entro 3 giorni. per 2-5 giorni Sindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni Malattia di Kawasaki 2 g/kg in un’unica dose in associazione con acido acetilsalicilico Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) dose iniziale: 2 g/kg dose di mantenimento: 1 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi ogni 3 settimane in dosi frazionate nell’arco di 1-2 giorni Neuropatia motoria multifocale (MMN) dose iniziale: 2 g/kg dose di mantenimento: 1 g/kg oppure 2 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi. ogni 2-4 settimane oppure ogni 4-8 settimane in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti poiché la posologia per ciascuna indicazione dipende dal peso corporeo e deve essere adeguata all’esito clinico delle condizioni sopra menzionate. Compromissione epatica Non sono disponibili evidenze che richiedano un adeguamento della dose. Compromissione renale Nessun adeguamento della dose, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Anziani Nessun adeguamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. L’immunoglobulina umana normale deve essere infusa per via endovenosa a una velocità iniziale di 0,5 mL/kg di peso corporeo/ora per 30 minuti. In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l’infusione interrotta. Se ben tollerata, la velocità d

6 somministrazione può essere gradualmente aumentata fino a un massimo di 6 mL/kg di peso corporeo/ora. I dati clinici ricavati da un numero limitato di pazienti indicano inoltre che i pazienti adulti affetti da PID possono tollerare una velocità di infusione fino a 8 mL/kg di peso corporeo/ora. Per ulteriori precauzioni d’impiego, vedere paragrafo 4.4. Se è necessaria diluizione prima dell’infusione, Deqsiga può essere diluito con una soluzione di glucosio al 5% fino a una concentrazione finale di 50 mg/mL (immunoglobulina al 5%). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobuline umane) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può provocare anafilassi (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Precauzioni d’impiego È spesso possibile evitare potenziali complicanze assicurandosi che i pazienti:  non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale mediante iniziale somministrazione lenta del prodotto (0,5 mL/kg di peso corporeo/ora)  vengano attentamente monitorati per rilevare eventuali sintomi durante l’intero periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati a Deqsiga da un prodotto IVIg alternativo o quando è trascorso un lungo intervallo dalla precedente infusione devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione in una struttura sanitaria controllata, al fine di rilevare potenziali segni avversi nonché garantire la possibilità di somministrare immediatamente un trattamento di emergenza qualora si verificassero problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:  adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg;  monitoraggio della produzione di urina;  monitoraggio dei livelli di creatinina sierica;  di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazione avversa, la velocità di infusione deve essere ridotta oppure l’infusione deve essere interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. Se nei pazienti affetti da diabete mellito è necessario diluire Deqsiga a concentrazioni inferiori, può essere necessario riconsiderare l’impiego di una soluzione di glucosio al 5% per la diluizione. Reazione correlata all’infusione Alcune reazioni avverse (ad esempio cefalea, rossore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, dolore dorso-lombare, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata indicata al paragrafo 4.2 deve essere seguita rigorosamente.

I pazienti devono essere monitorati e osservati attentamente per rilevare eventuali sintomi durante l’intero periodo di infusione. Le reazioni avverse possono verificarsi con maggior frequenza:  in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in rari casi, quando si passa a un altro prodotto a base di immunoglobulina umana normale oppure quando è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione;  in pazienti con infezione attiva o infiammazione cronica latente. Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità sono rare. Deqsiga presenta un contenuto di IgA bassissimo (non più di 2 microgrammi/mL). È stato dimostrato che i preparati privi di IgA sono meglio tollerati da alcuni pazienti che hanno reagito ai preparati di IVIg con concentrazioni di IgA più elevate. Tuttavia, non è chiara la concentrazione soglia di IgA a cui i pazienti sarebbero sensibili. L’anafilassi può svilupparsi in tutti i pazienti trattati con IVIg, compresi quelli  con IgA non rilevabili che hanno anticorpi anti IgA;  che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana normale. In caso di shock, è necessario attuare l’apposito trattamento medico standard. Tromboembolia Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (tra cui ictus), embolia polmonare e trombosi venose profonde, che si presume siano correlati a un aumento relativo della viscosità del sangue attraverso l’elevato afflusso di immunoglobuline nei pazienti a rischio. Si deve usare cautela nella prescrizione e nell’infusione di IVIg nei pazienti obesi e in quelli con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minime praticabili. Insufficienza renale acuta Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, assunzione concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore ai 65 anni. I parametri renali devono essere valutati prima dell’infusione di IVIg, in particolare nei pazienti considerati a rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale acuta, e nuovamente a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minime praticabili. In caso di compromissione renale, considerare la possibilità di sospendere la terapia con IVIg. Sebbene siano stati segnalati casi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta associati all’uso di numerosi prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante hanno rappresentato, in proporzione, una quota maggiore del numero totale. Nei pazienti a rischio, può essere preso in considerazione l’impiego di prodotti IVIg non contenenti questi eccipienti. Deqsiga non contiene saccarosio, maltosio o glucosio.

Sindrome da meningite asettica (AMS) È stata segnalata insorgenza di AMS in associazione al trattamento con IVIg. La sindrome solitamente inizia a manifestarsi in un intervallo che va da alcune ore a 2 giorni dopoil trattamento con IVIg. Gli studi sul liquido cerebrospinale (LCR) risultano spesso positivi con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 , prevalentemente della serie granulocitaria, nonché livelli proteici elevati fino a diverse centinaia di mg/dL. L’AMS può manifestarsi con maggiore frequenza in associazione a un trattamento con IVIg ad alto dosaggio (2 g/kg). I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono sottoporsi a un esame neurologico approfondito, tra cui studi del LCR, per escludere altre cause di meningite. L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla remissione dell’AMS nel giro di pochi giorni, senza sequele. Anemia emolitica I prodotti IVIg possono contenere anticorpi del gruppo sanguigno che possono agire come emolisine e indurre il rivestimento in vivo dei globuli rossi con immunoglobuline, con conseguente reazione positiva al test delle antiglobuline diretto (test di Coombs) e, raramente, emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi in seguito alla terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. Coloro che ricevono IVIg devono essere monitorati per escludere la presenza di segni e sintomi clinici di emolisi (vedere paragrafo 4.8). Neutropenia/Leucopenia Al termine del trattamento con IVIg sono stati segnalati diminuzione transitoria della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta severi. Questo si verifica in genere entro poche ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7-14 giorni. Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione (TRALI) Nei pazienti sottoposti a trattamento con IVIg sono stati segnalati casi di edema polmonare acuto non cardiogeno [traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione (TRALI)]. Il TRALI è caratterizzato da grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi del TRALI si sviluppano in genere durante una trasfusione o entro un periodo di 6 ore da quest’ultima, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, coloro che ricevono IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere immediatamente interrotta in caso di reazioni avverse polmonari. Il TRALI è una condizione potenzialmente rischiosa per la vita per cui è necessario ricorrere a un trattamento immediato in terapia intensiva. Interferenza con i test sierologici Dopo la somministrazione di immunoglobuline, l’aumento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare origine a risultati positivi fuorvianti nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, ad esempio il test dell’antiglobulina diretto (DAT), test di Coombs diretto. La somministrazione di Deqsiga può dare origine a risultati falsi positivi nei test che dipendono dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di infezioni micotiche. Questo fenomeno può persistere nelle settimane successive all’infusione del prodotto.

Agenti trasmissibili Deqsiga è prodotto dal plasma umano. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma umani includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus. Nonostante ciò, quando si somministrano medicinali preparati a partire da sangue o plasma umani, non si può escludere del tutto la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus con involucro, come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per i virus senza involucro dell’epatite A e del parvovirus B19. Ci sono esperienze cliniche rassicuranti riguardo alla mancata trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline; inoltre, si presume che il contenuto di anticorpi offra un importante contributo alla sicurezza virale. È fortemente raccomandato di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni volta che Deqsiga è somministrato a un paziente, in modo da mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto. Popolazione pediatrica Non ci sono rischi pediatrici specifici per nessuno degli eventi avversi sopra menzionati. I pazienti pediatrici possono essere più sensibili al sovraccarico di volume (vedere paragrafo 4.9).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. La diluizione di Deqsiga con una soluzione di glucosio al 5% può comportare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, come morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di effettuare la vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione può persistere fino a 1 anno. Pertanto, è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo. Diuretici dell’ansa Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate si applicano sia agli adulti sia ai bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale per l’impiego in gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e, pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

10 stato dimostrato che i prodotti a base di IVIg attraversano la placenta, in misura maggiore durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono attesi effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto e sul neonato. Allattamento Le immunoglobuline vengono escrete nel latte. Non si prevedono effetti negativi sui neonati/lattanti. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono attesi effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Deqsiga altera lievemente la capacità di guidare veicoli, di andare in bicicletta e di usare macchinari, ad esempio con capogiro o nausea (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono attenderne la risoluzione prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in frequenza decrescente) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4):  brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, pressione arteriosa bassa e dolore dorso-lombare moderato;  reazioni emolitiche reversibili; soprattutto nei pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB e (raramente), anemia emolitica che richiede trasfusione;  (raramente) un calo improvviso della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità alla precedente somministrazione;  (raramente) reazioni cutanee transitorie (incluso lupus eritematoso cutaneo, frequenza non nota);  (molto raramente) reazioni tromboemboliche come ad esempio infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda;  casi di meningite asettica reversibile;  casi di creatinina sierica aumentata e/o insorgenza di insufficienza renale acuta;  casi di traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione (TRALI). Tabella delle reazioni avverse La tabella presentata di seguito è conforme alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC, Classificazione per Sistemi e Organi e Preferred Term Level, livello di termine preferito). Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Reazioni avverse riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Reazione avversa Frequenza per paziente Frequenza per infusione Infezioni ed infestazioni Meningite asettica Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Non comune Linfoadenopatia Comune Raro Emolisi Non nota Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Raro Reazione anafilattica Non comune Raro Shock anafilattico Non nota Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Comune Non comune Disturbi psichiatrici Ansia Comune Non comune Insonnia Comune Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Comune Capogiro Comune Non comune Emicrania Comune Non comune Parestesia Comune Raro Disgeusia Non comune Raro Disturbo dell’equilibrio Non comune Raro Disartria Non comune Molto raro Amnesia Non comune Molto raro Attacco ischemico transitorio, lesione vascolare cerebrale, tremore Non nota Non nota Patologie dell’occhio Congiuntivite Comune Raro Tumefazione degli occhi Non comune Raro Dolore oculare Non comune Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Non comune Raro Patologie cardiache Tachicardia (inclusa tachicardia sinusale) Comune Non comune Infarto miocardico Non nota Non nota Patologie vascolari Ipertensione (inclusa pressione arteriosa aumentata) Molto comune Comune Rossore (inclusa vampata di calore) Comune Non comune Flebite Non comune Raro Sensazione di freddo alle estremità Non comune Raro Ipotensione Non nota Non nota Trombosi venosa profonda Non nota Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Non comune Congestione nasale Comune Non comune Rinorrea Comune Non comune Dolore orofaringeo Comune Non comune Dispnea Comune Raro Embolia polmonare Non comune Raro Gonfiore orofaringeo Non comune Molto raro Edema polmonare Non nota Non nota Patologie gastrointestinali Nausea Molto comune Comune Diarrea Comune Non comune Vomito Comune Non comun

Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Reazione avversa Frequenza per paziente Frequenza per infusione Dolore addominale (inclusi dolore addominale superiore, inferiore e dolorabilità) Comune Non comune Dispepsia Comune Raro Distensione dell’addome Non comune Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea (inclusa eritematosa, pruriginosa, maculo-papulosa, papulare) Molto comune Non comune Contusione Comune Non comune Orticaria Comune Non comune Prurito Comune Non comune Dermatite Comune Raro Eritema Comune Raro Sudorazioni notturne Non comune Raro Reazione di fotosensibilità Non comune Raro Sudore freddo Non comune Raro Angioedema Non comune Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Comune Non comune Artralgia Comune Non comune Dolore a un arto Comune Non comune Spasmi muscolari Comune Non comune Mialgia Comune Non comune Debolezza muscolare Comune Non comune Contrazione muscolare Non comune Molto raro Patologie renali e urinarie Proteinuria Non comune Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni locali Molto comune Non comune  Stravaso in sede di infusione Comune Non comune  Dolore in sede di infusione (incluso fastidio) Comune Non comune  Tumefazione in sede di infusione (inclusi tumefazione locale, edema locale) Comune Raro  Prurito in sede di infusione Non comune Molto raro Stanchezza (inclusa letargia) Molto comune Comune Piressia (inclusa temperatura corporea aumentata) Molto comune Non comune Brividi Comune Non comune Edema (inclusa tumefazione periferica) Comune Non comune Malattia simil-influenzale Comune Non comune Malessere Comune Non comune Fastidio al torace Comune Raro Costrizione toracica Non comune Raro Sensazione di caldo Non comune Raro Sensazione di bruciore Non comune Raro Esami diagnostici Urea ematica aumentata Non comune Raro Conta dei leucociti diminuita Non comune Raro Alanina aminotransferasi aumentata Non comune Raro Ematocrito diminuito Non comune Raro Conta eritrocitaria diminuita Non comune Rar

Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Reazione avversa Frequenza per paziente Frequenza per infusione Creatinina ematica aumentata Non comune Raro Frequenza respiratoria aumentata Non comune Molto raro Test di Coombs diretto positivo Non nota Non nota Saturazione di ossigeno diminuita Non nota Non nota Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione Non nota Non nota Descrizione di reazioni avverse selezionate Contrazione muscolare e debolezza sono state segnalate solo nei pazienti affetti da MMN. Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini sono gli stessi riscontrati negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Per la sicurezza rispetto agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può causare sovraccarico di liquidi e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi lattanti, pazienti anziani o pazienti con compromissione cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I bambini di età inferiore ai 5 anni possono essere particolarmente sensibili al sovraccarico di volume. Pertanto, il dosaggio deve essere accuratamente calcolato per questa popolazione. Inoltre, i bambini affetti dalla malattia di Kawasaki sono particolarmente a rischio a causa della compromissione cardiaca sottostante, pertanto la dose e la velocità di somministrazione devono essere accuratamente controllate.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline, immunoglobuline umane normali, per somministrazione intravascolare, codice ATC: J06BA02 L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Di solito viene preparata a partire dal plasma raccolto da almeno 1 000 donazioni. Presenta un

14 distribuzione delle sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale possono riportare i livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi a valori normali. Il meccanismo d’azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è ben chiaro, ma include effetti immunomodulatori. Popolazione pediatrica Non vi sono differenze teoriche od osservate nell’azione delle immunoglobuline nei bambini rispetto agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione endovenosa. Distribuzione Si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e liquido extravascolare; dopo circa 3-5 giorni viene raggiunto l’equilibrio tra i compartimenti intra ed extravascolari. Eliminazione L’immunoglobulina umana normale ha un’emivita di circa 32,5 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare nell’immunodeficienza primaria. Le IgG e i complessi di IgG vengono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono normali costituenti del corpo umano. La sicurezza dell’immunoglobulina umana normale (IVIg) al 10% è stata dimostrata in numerosi studi non clinici. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità. Deqsiga non ha rivelato alcun potenziale aumento della stimolazione del sistema immunitario né alcun rischio associato di reazioni di ipersensibilità rispetto all’immunoglobulina umana normale (IVIg) al 10%. Gli studi sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sulla tossicità per la riproduzione negli animali sono impraticabili a causa di induzione e interferenza da parte di anticorpi che si sviluppano verso proteine eterologhe. Poiché l’esperienza clinica non fornisce alcuna evidenza del potenziale cancerogeno delle immunoglobuline, non sono stati condotti studi sperimentali su specie eterogenee.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina Acqua per preparazioni iniettabil

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6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. La stabilità in uso chimica e fisica del prodotto diluito (diluizione con una soluzione di glucosio al 5% fino a una concentrazione finale di 50 mg/mL (5%) di immunoglobulina) è stata dimostrata per 21 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e tra 28 °C e 30 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

50 mL o 100 mL di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (bromobutile). Contenuto della confezione: 1 flaconcino È possibile che non tutte le presentazioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima dell’uso, il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea (20 °C-37 °C). Non utilizzare dispositivi di riscaldamento, compresi i forni a microonde. Se è necessaria la diluizione, si consiglia una soluzione di glucosio al 5%. Per ottenere una soluzione di immunoglobuline pari a 50 mg/mL (5%), Deqsiga 100 mg/mL (10%) deve essere diluito con un volume equivalente di soluzione di glucosio. Si raccomanda di ridurre al minimo il rischio di contaminazione microbica durante la diluizione. Prima della somministrazione, il prodotto deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle o alterazione del colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore oppure giallo chiaro. Non utilizzare soluzioni torbide o che presentano depositi. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 1221 Vienna Austria [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/25/1919/001 EU/1/25/1919/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA

10. Data di revisione del testo

MM/AAAA Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 7860 Lessines Belgio Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80 7860 Lessines Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica.  Rilascio ufficiale dei lotti In conformità all’articolo 114 della direttiva 2001/83/CE, il rilascio ufficiale dei lotti di fabbricazione deve essere effettuato da un laboratorio di Stato o da un laboratorio appositamente designato. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).