DOZURSO

1. Denominazione del medicinale

Dozurso 250 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 250 mg di acido ursodesossicolico. Eccipiente con effetti noti: lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa bianca, rotonda (11 mm di diametro), biconvessa, rivestita con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento della colangite biliare primitiva (CBP, nota anche come cirrosi biliare primitiva) in pazienti adulti senza cirrosi scompensata. - Dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo radiolucenti in pazienti con controindicazioni al trattamento chirurgico. Alla radiografia, i calcoli non devono produrre alcuna opacità e non devono avere un diametro superiore a 15 mm; inoltre, la cistifellea deve essere funzionante, nonostante la calcolosi. Popolazione pediatrica Disturbo epatobiliare associato a fibrosi cistica nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Via orale. Per i pazienti che pesano meno di 47 kg o per i pazienti che non possono deglutire Dozurso 250 mg compresse rivestite con film, si deve verificare la disponibilità di altre formulazioni contenenti acido ursodesossicolico (per es. sospensione orale). Viene raccomandata la seguente dose giornaliera per le varie indicazioni: Per il trattamento della colangite biliare primitiva (CBP) Stadio I-III La dose giornaliera dipende dal peso corporeo e varia da 3 a 7 compresse rivestite con film (12-16 mg di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo). Durante i primi 3 mesi di trattamento, Dozurso 250 mg compresse rivestite con film deve essere assunto ai pasti in dosi divise nell’arco della giornata. Se la funzione del fegato migliora, la dose giornaliera totale può essere assunta una volta al giorno la sera. 1

Peso corporeo (kg) Dose giornaliera (mg/kg di peso corporeo) Dozurso 250 mg compresse rivestite con film Primi 3 mesi Successivamente Mattina Metà giornata Sera Sera (1 volta al dì) 47-62 12-16 1 1 1 3 63-78 13-16 1 1 2 4 79-93 13-16 1 2 2 5 94-109 14-16 2 2 2 6 Oltre 110 2 2 3 7 Stadio IV In presenza di aumento dei livelli di bilirubina sierica (> 40 μg/L; coniugata), inizialmente, deve essere dato solamente metà del dosaggio normale (vedere dosaggio per stadi I-III), (6-8 mg al giorno di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo, equivalente a circa 2-3 compresse rivestite con film di Dozurso 250 mg). In seguito, la funzione del fegato deve essere monitorata da vicino per parecchie settimane (una volta ogni 2 settimane per 6 settimane). Se non c’è deterioramento della funzione del fegato (ALP, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubina) e se non si verifica un aumento del prurito, il dosaggio può essere aumentato ulteriormente fino al solito livello. Tuttavia, la funzione del fegato deve essere monitorata ancora attentamente per parecchie settimane. Ancora una volta, se non c’è deterioramento della funzione del fegato, il paziente può essere mantenuto al normale dosaggio a lungo termine. In casi rari, all’inizio del trattamento i sintomi clinici possono peggiorare, per es. aumento del prurito. Qualora ciò dovesse verificarsi, si deve continuare la terapia con una compressa da 250 mg al giorno ed aumentare la dose in modo graduale (incremento settimanale della dose giornaliera con aggiunta di una compressa da 250 mg) fino al momento in cui non viene nuovamente raggiunto il dosaggio indicato nel rispettivo regime posologico. Ai pazienti affetti da colangite biliare primitiva (stadio IV), senza l’aumento dei livelli di bilirubina sierica, è permesso ricevere la dose d’inizio normale immediatamente (vedere stadi I-III del dosaggio). Tuttavia, un monitoraggio attento della funzione del fegato, come descritto sopra, è ugualmente applicabile in questi casi; il trattamento della colangite biliare primitiva dovrà essere valutato regolarmente sulla base dei test di funzionalità epatica (laboratorio) e dei riscontri clinici. Le compresse devono essere inghiottite intere con del liquido. È necessario assicurarsi che siano assunte regolarmente. Dissoluzione dei calcoli biliari Adulti: circa 10 mg di acido ursodesossicolico (UDCA) per kg di peso corporeo al giorno secondo il seguente schema: - Fino a 60 kg: 2 compresse - 61-80 kg: 3 compresse - 81-100 kg: 4 compresse - Sopra i 100 kg: 5 compresse La compressa deve essere inghiottita intera con del liquido la sera prima di andare a letto. È necessario assicurarsi che le compresse siano assunte regolarmente. Sulla base dell’esperienza acquisita fino ad oggi, la durata del processo di dissoluzione con acido ursodesossicolico va dai 6 mesi ai 2 anni, a seconda delle dimensioni iniziali dei calcoli. Per una valutazione corretta dell’esito terapeutico, è necessario, all’inizio del trattamento, determinare accuratamente la dimensione dei calcoli esistenti e, in seguito, monitorarli regolarmente, per esempio ogni 3-4 mesi, per mezzo di radiografie e/o ecografie.

Nel corso degli esami di follow-up si deve inoltre valutare se nel frattempo si sia verificata un’eventuale calcificazione dei calcoli. In tal caso, il trattamento deve essere terminato. In pazienti i cui calcoli non sono diminuiti in dimensione dopo sei mesi di trattamento al dosaggio citato, si raccomanda di determinare l’indice litogeno biliare attraverso campioni duodenali. Se la bile presenta un indice di > 1,0, è improbabile che possa essere ottenuto un risultato favorevole ed è meglio considerare una forma diversa di trattamento per calcolosi. Il trattamento deve essere continuato per 3-4 mesi dopo che un follow-up ecografico ha confermato la completa dissoluzione dei calcoli. L’interruzione del trattamento per 3-4 settimane porta ad un ritorno della supersaturazione biliare e prolunga la durata complessiva della terapia. L’interruzione del trattamento alla dissoluzione dei calcoli biliari può essere seguita da una ricaduta. Persone anziane Non c’è evidenza che suggerisca la necessità di alcuna variazione della dose usata per gli adulti ma devono essere prese in considerazione le precauzioni del caso. Popolazione pediatrica Bambini con fibrosi cistica di età compresa tra 6 e 18 anni: 20 mg/kg/die in 2-3 dosi suddivise, con un ulteriore aumento a 30 mg/kg/die, se necessario.

4.3 Controindicazioni

Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere usato in pazienti con: • infiammazione acuta della cistifellea o del tratto biliare • occlusione del tratto biliare (occlusione del dotto biliare comune o del dotto cistico) • episodi frequenti di coliche biliari • calcoli biliari calcificati radiopachi • compromissione della contrattilità della cistifellea • ipersensibilità al principio attivo oppure ipersensibilità ad arachidi o soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Popolazione pediatrica Portoenterostomia non riuscita o senza recupero di un buon flusso biliare nei bambini con atresia biliare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dozurso 250 mg compresse rivestite con film deve essere assunto sotto supervisione medica. Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e gamma-GT devono essere monitorati dal medico ogni 4 settimane, in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l’identificazione di responder e non responder tra i pazienti che vengono trattati per colangite biliare primitiva, questo monitoraggio permette anche una diagnosi precoce di un potenziale deterioramento epatico, in particolare in pazienti affetti da colangite biliare primitiva in stadio avanzato. In pazienti trattati con acido ursodesossicolico, deve essere prestata cautela nel mantenere il flusso biliare. Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli biliari di colesterolo Al fine di valutare il miglioramento terapeutico e per permettere la diagnosi tempestiva di qualsiasi calcificazione dei calcoli biliari, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d’insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ecografia) 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se non è possibile una visualizzazione della cistifellea con immagini a raggi X, o in caso di calcoli biliari calcificati, compromissione della contrattilità della cistifellea o episodi frequenti di coliche biliari, Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato. Le donne che assumono Dozurso 250 mg compresse rivestite con film per la dissoluzione dei calcoli biliari devono usare un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi ormonal

possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento della colangite biliare primitiva in stadio avanzato In casi molto rari è stato osservato uno scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo che il trattamento è stato interrotto. In pazienti affetti da CBP (cirrosi biliare primitiva), in rari casi i sintomi clinici possono peggiorare all’inizio del trattamento, per es. il prurito può aumentare. In questo caso, la dose di Dozurso deve essere ridotta ad una compressa rivestita con film di Dozurso 250 mg ogni giorno e poi aumentata gradualmente come descritto nel paragrafo 4.2. In caso di diarrea, deve essere ridotta la dose ed in caso di diarrea persistente, la terapia deve essere interrotta. L’acido ursodesossicolico non deve essere usato a dosi che superano i 20 mg/kg/die per via del rischio potenziale più elevato di fallimenti del trattamento riscontrato in pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva. Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere somministrato in concomitanza con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti alluminio idrossido e/o smectite (ossido di alluminio) (vedere paragrafo 4.5). Lecitina di soia Questa medicina contiene lecitina di soia. Se un paziente è ipersensibile ad arachidi o soia, Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere somministrato in contemporanea con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché questi preparati legano l’acido ursodesossicolico nell’intestino e, in tal modo, ne inibiscono l’assorbimento e l’efficacia. Nel caso fosse necessario l’impiego di un preparato contenente una di queste sostanze, esso deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo l’assunzione di Dozurso 250 mg compresse rivestite con film (vedere paragrafo 4.4). Dozurso 250 mg compresse rivestite con film può influire sull’assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina le concentrazioni ematiche di questa sostanza devono essere, quindi, controllate dal medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata se necessario. A causa dell’effetto dell’acido ursodesossicolico sulla secrezione degli acidi biliari, è teoricamente possibile che l’assorbimento di altre sostanze lipofile venga compromesso. In casi isolati, Dozurso 250 mg compresse rivestite con film può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. In uno studio clinico in volontari sani l’impiego concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) ha comportato un leggero aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione, anche riguardo alle altre statine, è sconosciuta. L’acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’area sottesa alla curva (AUC) del calcio-antagonista nitrendipina in volontari sani. Viene raccomandato un monitoraggio attento dell’esito dell’impiego concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata riportata anche un’interazione con la riduzione dell’effetto terapeutico del dapsone. Queste osservazioni, unitamente alle prove in vitro, potrebbero indicare una potenziale induzione degl

enzimi del citocromo P450 3A da parte dell’acido ursodesossicolico. L’induzione, tuttavia, non è stata osservata in uno studio d’interazione ben progettato con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli estrogeni e gli agenti ipocolesterolemizzanti come il clofibrato aumentano la secrezione epatica del colesterolo e possono, quindi, favorire la litiasi biliare, che è un effetto contrario a quello dell’acido ursodesossicolico utilizzato per la dissoluzione dei calcoli biliari.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gli studi condotti su animali non hanno mostrato un’influenza dell’acido ursodesossicolico sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo riguardanti gli effetti sulla fertilità in seguito al trattamento con acido ursodesossicolico. Non ci sono o sono limitati i dati riguardanti l’uso di acido ursodesossicolico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva durante la prima fase della gestazione (vedere paragrafo 5.3). Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro; si consigliano contraccettivi non ormonali o contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia, nelle pazienti che assumono Dozurso 250 mg compresse rivestite con film per la dissoluzione dei calcoli biliari, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale efficace, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento va esclusa una possibile gravidanza. Stando ai pochi casi documentati di donne in allattamento, i livelli di acido ursodesossicolico nel latte sono molto bassi e probabilmente non ci si deve aspettare alcuna reazione avversa nei neonati allattati con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dozurso 250 mg compresse rivestite con film non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati è basata sui seguenti dati di frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro / Non nota (<1/10.000 / la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione MedDRA classi e sistemi Comune Molto raro Frequenza non nota Patologie gastrointestinali Feci pastose o diarrea (riportate da sperimentazioni cliniche) Dolore severo del quadrante destro superiore dell’addome (durante il trattamento della colangite biliare primitiva) Vomito Patologie epatobiliari Calcificazione dei calcoli biliari, scompenso della cirrosi epatica (durante la terapia della colangite biliare primitiva in stadio avanzato), che è Itter

parzialmente regredito dopo che il trattamento è stato interrotto Esami diagnostici Aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina, gamma-GT e bilirubina (in pazienti con stadio avanzato di CBP) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Peggioramento del prurito (all’inizio della somministrazione di UDCA in pazienti con cirrosi) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In casi di sovradosaggio può manifestarsi diarrea. In generale, altri sintomi di sovradosaggio sono improbabili poiché l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e quindi viene maggiormente escreto con le feci. Non sono necessarie misure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente con reintegrazione di fluidi e dell’equilibrio elettrolitico. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali La terapia a lungo termine con dosi elevate di acido ursodesossicolico (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso off-label) è stata associata a tassi più elevati di eventi avversi seri.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: A05AA02, preparati per gli acidi biliari Gli acidi biliari sono i componenti più importanti della bile e giocano un ruolo nello stimolare la produzione di bile. Gli acidi biliari sono anche importanti per mantenere il colesterolo dissolto nella bile. In individui sani, il rapporto tra concentrazione di colesterolo ed acidi biliari nella colecisti è tale che il colesterolo viene mantenuto dissolto per la maggior parte del giorno. Perciò non si possono formare calcoli biliari (la bile non è litogenica). Nei pazienti con calcoli di colesterolo nella cistifellea, questo rapporto si è alterato e la bile è sovrassatura di colesterolo (la bile è litogenica). Dopo un po’ di tempo, questo può causare la precipitazione dei cristalli di colesterolo e la formazione di calcoli biliari. L’acido ursodesossicolico può convertire la bile litogenica in bile non litogenica ed anche dissolvere gradualmente i calcoli di colesterolo. Studi sull’effetto dell’acido ursodesossicolico sulla colestasi in pazienti con drenaggio biliare compromesso e sui sintomi clinici in pazienti con cirrosi biliare hanno mostrato un rapido declino degli indicatori ematici di colestasi (come misurato da un aumento dei livelli di fosfatasi alcalin

(ALP), gamma-GT e bilirubina) e del prurito, così come diminuzione dell’affaticamento nella maggior parte dei pazienti. Popolazione pediatrica Fibrosi cistica Dai rapporti clinici, è disponibile un’esperienza a lungo termine fino a 10 anni e oltre con il trattamento con UDCA in pazienti pediatrici affetti da patologie epatobiliari associate a fibrosi cistica (CFAHD). Esistono evidenze che il trattamento con UDCA può ridurre la proliferazione dei dotti biliari, arrestare la progressione del danno istologico e persino invertire le alterazioni epatobiliari, se somministrato allo stadio iniziale della CFAHD. Il trattamento con UDCA deve essere iniziato non appena viene formulata la diagnosi di CFAHD al fine di ottimizzare l’efficacia del trattamento

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’acido ursodesossicolico è presente naturalmente nel corpo. Quando somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. È legato per il 96-98% alle proteine plasmatiche ed estratto efficientemente dal fegato ed eliminato nella bile come coniugati di glicina e taurina. Nell’intestino alcuni dei coniugati vengono deconiugati e riassorbiti. I coniugati possono anche essere deidrossilati ad acido litocolico, parte del quale viene assorbito, solfatato dal fegato ed eliminato attraverso il tratto biliare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

a) Tossicità acuta Studi sulla tossicità acuta negli animali non hanno rivelato alcun danno tossico. b) Tossicità cronica Gli studi sulla tossicità sub-cronica nelle scimmie hanno mostrato effetti epatotossici nei gruppi ai quali sono state somministrate alte dosi, inclusi cambiamenti funzionali (per es. alterazioni degli enzimi epatici) e cambiamenti morfologici quali proliferazione dei dotti biliari, focolai infiammatori portali e necrosi epatocellulare. È più probabile che questi effetti tossici siano attribuibili all’acido litocolico, un metabolita dell’acido ursodesossicolico, che nelle scimmie – diversamente dagli esseri umani – non viene detossificato. L’esperienza clinica conferma che gli effetti epatotossici descritti sono di non apparente rilevanza negli esseri umani. c) Potenziale carcinogeno e mutageno Studi di due anni in topi e ratti non hanno rivelato alcuna evidenza del potenziale carcinogeno. I test tossicologici genetici in vitro ed in vivo con l’acido ursodesossicolico si sono dimostrati negativi. d) Tossicità riproduttiva Negli studi sui ratti, si sono verificate malformazioni della coda dopo una dose di 2000 mg di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo. Nei conigli, non sono stati trovati effetti teratogeni, sebbene ci fossero effetti embriotossici (a partire da una dose di 100 mg per kg di peso corporeo). L’acido ursodesossicolico non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti e non ha influito sullo sviluppo perie post-natale della prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Core Amido di mais;

sodio lauril solfato; povidone K30 (E1201); silice colloidale anidra; magnesio stearato. Rivestimento con film Lecitina (soia) (E322); macrogol 3350 (E1521); alcol polivinilico (E1203); talco (E553b); biossido di titanio (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede condizioni speciali di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

20, 30, 50, 60 oppure 100 compresse in confezioni blister (PVC / PVDC / Alluminio). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 3 Place Renault 92500 Rueil-Malmaison FRANCIA

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043689013: DOZURSO “250 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689025: DOZURSO “250 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689037: DOZURSO “250 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689049: DOZURSO “250 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689090: DOZURSO "250 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in blister PVC/PVDC/A

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 febbraio 2016 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 19 dicembre 2019

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2026

1. Denominazione del medicinale

Dozurso 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 500 mg di acido ursodesossicolico. Eccipiente con effetti noti: lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa bianca, oblunga (lunga 19 mm, larga 8,8 mm), con una linea a scanalatura su ciascun lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento della colangite biliare primitiva (CBP, nota anche come cirrosi biliare primitiva) in pazienti adulti senza cirrosi scompensata. - Dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo radiolucenti in pazienti con controindicazioni al trattamento chirurgico. Alla radiografia, i calcoli non devono produrre alcuna opacità e non devono avere un diametro superiore a 15 mm; inoltre, la cistifellea deve essere funzionante, nonostante la calcolosi. Popolazione pediatrica Disturbo epatobiliare associato a fibrosi cistica nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Via orale. Per i pazienti che pesano meno di 47 kg o per i pazienti che non possono deglutire Dozurso 500 mg compresse rivestite con film, si deve verificare la disponibilità di altre formulazioni contenenti acido ursodesossicolico (per es. sospensione orale). Viene raccomandata la seguente dose giornaliera per le varie indicazioni: Per il trattamento della colangite biliare primitiva (CBP) Stadio I-III La dose giornaliera dipende dal peso corporeo e varia da 1 a 3 compresse rivestite con film (12-16 mg di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo). Durante i primi 3 mesi di trattamento, Dozurso 500 mg compresse rivestite con film deve essere assunto ai pasti in dosi divise nell’arco della giornata. Se la funzione del fegato migliora, la dose giornaliera totale può essere assunta una volta al giorno la sera.

Peso corporeo (kg) Dose giornaliera (mg/kg di peso corporeo) Dozurso 500 mg compresse rivestite con film Primi 3 mesi Successivamente Mattina Metà giornata Sera Sera (1 volta al dì) 47-62 12-16 ½ ½ ½ 1 ½ 63-78 13-16 ½ ½ 1 2 79-93 13-16 ½ 1 1 2 ½ 94-109 14-16 1 1 1 3 Oltre 110 1 1 1 ½ 3 ½ Stadio IV In presenza di aumento dei livelli di bilirubina sierica (> 40 μg/L; coniugata), inizialmente, deve essere dato solamente metà del dosaggio normale (vedere dosaggio per stadi I-III), (6-8 mg al giorno di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo, equivalente a circa 1 - 1 ½ Dozurso 500 mg compresse rivestite con film). In seguito, la funzione del fegato deve essere monitorata da vicino per parecchie settimane (una volta ogni 2 settimane per 6 settimane). Se non c’è deterioramento della funzione del fegato (ALP, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubina) e se non si verifica un aumento del prurito, il dosaggio può essere aumentato ulteriormente fino al solito livello. Tuttavia, la funzione del fegato deve essere monitorata ancora attentamente per parecchie settimane. Ancora una volta, se non c’è deterioramento della funzione del fegato, il paziente può essere mantenuto al normale dosaggio a lungo termine. In casi rari, all’inizio del trattamento i sintomi clinici possono peggiorare, per es. aumento del prurito. Qualora ciò dovesse verificarsi, si deve continuare la terapia con una compressa da 250 mg o mezza compressa da 500 mg al giorno ed aumentare la dose in modo graduale (incremento settimanale della dose giornaliera con aggiunta di una compressa da 250 mg o mezza compressa da 500 mg) fino al momento in cui non viene nuovamente raggiunto il dosaggio indicato nel rispettivo regime posologico. Ai pazienti affetti da colangite biliare primitiva (stadio IV), senza l’aumento dei livelli di bilirubina sierica, è permesso ricevere la dose d’inizio normale immediatamente (vedere stadi I-III del dosaggio). Tuttavia, un monitoraggio attento della funzione del fegato, come descritto sopra, è ugualmente applicabile in questi casi; il trattamento della colangite biliare primitiva dovrà essere valutato regolarmente sulla base dei test di funzionalità epatica (laboratorio) e dei riscontri clinici. Le compresse devono essere inghiottite intere con del liquido. È necessario assicurarsi che siano assunte regolarmente. Dissoluzione dei calcoli biliari Adulti: circa 10 mg di acido ursodesossicolico (UDCA) per kg di peso corporeo al giorno secondo il seguente schema: - Fino a 60 kg: 1 compressa - 61-80 kg: 1 ½ compressa - 81-100 kg: 2 compresse - Sopra i 100 kg: 2 ½ compresse La compressa deve essere inghiottita intera con del liquido la sera prima di andare a letto. È necessario assicurarsi che le compresse siano assunte regolarmente. Sulla base dell’esperienza acquisita fino ad oggi, la durata del processo di dissoluzione con acido ursodesossicolico va dai 6 mesi ai 2 anni, a seconda delle dimensioni iniziali dei calcoli. Per una valutazione corretta dell’esito terapeutico, è necessario, all’inizio del trattamento, determinare accuratamente la dimensione dei calcoli esistenti e, in seguito, monitorarli regolarmente, per esempio, ogni 3-4 mesi, per mezzo di radiografie e/o ecografie.

Nel corso degli esami di follow-up si deve inoltre valutare se nel frattempo si sia verificata un’eventuale calcificazione dei calcoli. In tal caso, il trattamento deve essere terminato. In pazienti i cui calcoli non sono diminuiti in dimensione dopo sei mesi di trattamento al dosaggio citato, si raccomanda di determinare l’indice litogeno biliare attraverso campioni duodenali. Se la bile presenta un indice di > 1,0, è improbabile che possa essere ottenuto un risultato favorevole ed è meglio considerare una forma diversa di trattamento per calcolosi. Il trattamento deve essere continuato per 3-4 mesi dopo che un follow-up ecografico ha confermato la completa dissoluzione dei calcoli. L’interruzione del trattamento per 3-4 settimane porta ad un ritorno della supersaturazione biliare e prolunga la durata complessiva della terapia. L’interruzione del trattamento alla dissoluzione dei calcoli biliari può essere seguita da una ricaduta. Persone anziane Non c’è evidenza che suggerisca la necessità di alcuna variazione della dose usata per gli adulti ma devono essere prese in considerazione le precauzioni del caso. Popolazione pediatrica Bambini con fibrosi cistica di età compresa tra 6 e 18 anni: 20 mg/kg/die in 2-3 dosi suddivise, con un ulteriore aumento a 30 mg/kg/die, se necessario.

4.3 Controindicazioni

Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere usato in pazienti con: • infiammazione acuta della cistifellea o del tratto biliare • occlusione del tratto biliare (occlusione del dotto biliare comune o del dotto cistico) • episodi frequenti di coliche biliari • calcoli biliari calcificati radiopachi • compromissione della contrattilità della cistifellea • ipersensibilità al principio attivo oppure ipersensibilità ad arachidi o soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Popolazione pediatrica Portoenterostomia non riuscita o senza recupero di un buon flusso biliare nei bambini con atresia biliare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dozurso 500 mg compresse rivestite con film deve essere assunto sotto supervisione medica. Durante i primi 3 mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica AST (SGOT), ALT (SGPT) e gamma-GT devono essere monitorati dal medico ogni 4 settimane, in seguito ogni 3 mesi. Oltre a permettere l’identificazione di responder e non responder tra i pazienti che vengono trattati per colangite biliare primitiva, questo monitoraggio permette anche una diagnosi precoce di un potenziale deterioramento epatico, in particolare in pazienti affetti da colangite biliare primitiva in stadio avanzato. In pazienti trattati con acido ursodesossicolico, deve essere prestata cautela nel mantenere il flusso biliare. Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli biliari di colesterolo Al fine di valutare il miglioramento terapeutico e per permettere la diagnosi tempestiva di qualsiasi calcificazione dei calcoli biliari, a seconda della loro dimensione, la colecisti deve essere visualizzata (colecistografia orale) con visione d’insieme e delle vie occluse in posizione ortostatica e supina (controllo tramite ecografia) 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se non è possibile una visualizzazione della cistifellea con immagini a raggi X, o in caso di calcoli biliari calcificati, compromissione della contrattilità della cistifellea o episodi frequenti di coliche biliari, Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato. Le donne che assumono Dozurso 500 mg compresse rivestite con film per la dissoluzione dei calcol

biliari devono usare un metodo contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento della colangite biliare primitiva in stadio avanzato In casi molto rari è stato osservato uno scompenso della cirrosi epatica, che è parzialmente regredito dopo che il trattamento è stato interrotto. In pazienti affetti da CBP (cirrosi biliare primitiva), in rari casi i sintomi clinici possono peggiorare all’inizio del trattamento, per es. il prurito può aumentare. In questo caso la dose di Dozurso deve essere ridotta ad una compressa rivestita con film di Dozurso 250 mg ogni giorno e poi aumentata gradualmente come descritto nel paragrafo 4.2. In caso di diarrea, deve essere ridotta la dose ed in caso di diarrea persistente, la terapia deve essere interrotta. L’acido ursodesossicolico non deve essere usato a dosi che superano i 20 mg/kg/die per via del rischio potenziale più elevato di fallimenti del trattamento riscontrato in pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva. Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere somministrato in concomitanza con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti alluminio idrossido e/o smectite (ossido di alluminio) (vedere paragrafo 4.5). Lecitina di soia Questa medicina contiene lecitina di soia. Se un paziente è ipersensibile ad arachidi o soia, Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere somministrato in contemporanea con colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché questi preparati legano l’acido ursodesossicolico nell’intestino e, in tal modo, ne inibiscono l’assorbimento e l’efficacia. Nel caso fosse necessario l’impiego di un preparato contenente una di queste sostanze, esso deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo l’assunzione di Dozurso 500 mg compresse rivestite con film (vedere paragrafo 4.4). Dozurso 500 mg compresse rivestite con film può influire sull’assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina le concentrazioni ematiche di questa sostanza devono essere, quindi, controllate dal medico e la dose di ciclosporina deve essere adattata se necessario. A causa dell’effetto dell’acido ursodesossicolico sulla secrezione degli acidi biliari, è teoricamente possibile che l’assorbimento di altre sostanze lipofile venga compromesso. In casi isolati, Dozurso 500 mg compresse rivestite con film può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. In uno studio clinico in volontari sani l’impiego concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) ha comportato un leggero aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione, anche riguardo alle altre statine, è sconosciuta. L’acido ursodesossicolico ha mostrato di ridurre il picco delle concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’area sottesa alla curva (AUC) del calcio-antagonista nitrendipina in volontari sani. Viene raccomandato un monitoraggio attento dell’esito dell’impiego concomitante di nitrendipina e acido ursodesossicolico. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata riportata anche un’interazione con la riduzione dell’effetto terapeutico del dapsone.

Queste osservazioni, unitamente alle prove in vitro, potrebbero indicare una potenziale induzione degli enzimi del citocromo P450 3A da parte dell’acido ursodesossicolico. L’induzione, tuttavia, non è stata osservata in uno studio d’interazione ben progettato con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli estrogeni e gli agenti ipocolesterolemizzanti come il clofibrato aumentano la secrezione epatica del colesterolo e possono, quindi, favorire la litiasi biliare, che è un effetto contrario a quello dell’acido ursodesossicolico utilizzato per la dissoluzione dei calcoli biliari.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gli studi condotti su animali non hanno mostrato un’influenza dell’acido ursodesossicolico sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo riguardanti gli effetti sulla fertilità in seguito al trattamento con acido ursodesossicolico. Non ci sono o sono limitati i dati riguardanti l’uso di acido ursodesossicolico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva durante la prima fase della gestazione (vedere paragrafo 5.3). Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo contraccettivo sicuro; si consigliano contraccettivi non ormonali o contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia, nelle pazienti che assumono Dozurso 500 mg compresse rivestite con film per la dissoluzione dei calcoli biliari, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale efficace, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento va esclusa una possibile gravidanza. Stando ai pochi casi documentati di donne in allattamento, i livelli di acido ursodesossicolico nel latte sono molto bassi e probabilmente non ci si deve aspettare alcuna reazione avversa nei neonati allattati con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dozurso 500 mg compresse rivestite con film non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati è basata sui seguenti dati di frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro / Non nota (<1/10.000 / la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione MedDRA classi e sistemi Comune Molto raro Frequenza non nota Patologie gastrointestinali Feci pastose o diarrea (riportate da sperimentazioni cliniche) Dolore severo del quadrante destro superiore dell’addome (durante il trattamento della colangite biliare primitiva) Vomito Patologie epatobiliari Calcificazione dei calcoli biliari, scompenso della cirrosi epatica (durante la terapia della colangite Itter

biliare primitiva in stadio avanzato), che è parzialmente regredito dopo che il trattamento è stato interrotto Esami diagnostici Aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina, gamma-GT e bilirubina (in pazienti con stadio avanzato di CBP) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Peggioramento del prurito (all’inizio della somministrazione di UDCA in pazienti con cirrosi) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In casi di sovradosaggio può manifestarsi diarrea. In generale, altri sintomi di sovradosaggio sono improbabili poiché l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e quindi viene maggiormente escreto con le feci. Non sono necessarie misure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente con reintegrazione di fluidi e dell’equilibrio elettrolitico. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali: La terapia a lungo termine con dosi elevate di acido ursodesossicolico (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso off-label) è stata associata a tassi più elevati di eventi avversi seri.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: A05AA02, preparati per gli acidi biliari Gli acidi biliari sono i componenti più importanti della bile e giocano un ruolo nello stimolare la produzione di bile. Gli acidi biliari sono anche importanti per mantenere il colesterolo dissolto nella bile. In individui sani, il rapporto tra concentrazione di colesterolo ed acidi biliari nella colecisti è tale che il colesterolo viene mantenuto dissolto per la maggior parte del giorno. Perciò non si possono formare calcoli biliari (la bile non è litogenica). Nei pazienti con calcoli di colesterolo nella cistifellea, questo rapporto si è alterato e la bile è sovrassatura di colesterolo (la bile è litogenica). Dopo un po’ di tempo, questo può causare la precipitazione dei cristalli di colesterolo e la formazione di calcoli biliari. L’acido ursodesossicolico può convertire la bile litogenica in bile non litogenica ed anche dissolvere gradualmente i calcoli di colesterolo.

Studi sull’effetto dell’acido ursodesossicolico sulla colestasi in pazienti con drenaggio biliare compromesso e sui sintomi clinici in pazienti con cirrosi biliare hanno mostrato un rapido declino degli indicatori ematici di colestasi (come misurato da un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP), gamma-GT e bilirubina) e del prurito, così come diminuzione dell’affaticamento nella maggior parte dei pazienti. Popolazione pediatrica Fibrosi cistica Dai rapporti clinici, è disponibile un’esperienza a lungo termine fino a 10 anni e oltre con il trattamento con UDCA in pazienti pediatrici affetti da patologie epatobiliari associate a fibrosi cistica (CFAHD). Esistono evidenze che il trattamento con UDCA può ridurre la proliferazione dei dotti biliari, arrestare la progressione del danno istologico e persino invertire le alterazioni epatobiliari, se somministrato allo stadio iniziale della CFAHD. Il trattamento con UDCA deve essere iniziato non appena viene formulata la diagnosi di CFAHD al fine di ottimizzare l’efficacia del trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’acido ursodesossicolico è presente naturalmente nel corpo. Quando somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. È legato per il 96-98% alle proteine plasmatiche ed estratto efficientemente dal fegato ed eliminato nella bile come coniugati di glicina e taurina. Nell’intestino alcuni dei coniugati vengono deconiugati e riassorbiti. I coniugati possono anche essere deidrossilati ad acido litocolico, parte del quale viene assorbito, solfatato dal fegato ed eliminato attraverso il tratto biliare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

a) Tossicità acuta Studi sulla tossicità acuta negli animali non hanno rivelato alcun danno tossico. b) Tossicità cronica Gli studi sulla tossicità sub-cronica nelle scimmie hanno mostrato effetti epatotossici nei gruppi ai quali sono state somministrate alte dosi, inclusi cambiamenti funzionali (per es. alterazioni degli enzimi epatici) e cambiamenti morfologici quali proliferazione dei dotti biliari, focolai infiammatori portali e necrosi epatocellulare. È più probabile che questi effetti tossici siano attribuibili all’acido litocolico, un metabolita dell’acido ursodesossicolico, che nelle scimmie – diversamente dagli esseri umani – non viene detossificato. L’esperienza clinica conferma che gli effetti epatotossici descritti sono di non apparente rilevanza negli esseri umani. c) Potenziale carcinogeno e mutageno Studi di due anni in topi e ratti non hanno rivelato alcuna evidenza del potenziale carcinogeno. I test tossicologici genetici in vitro ed in vivo con l’acido ursodesossicolico si sono dimostrati negativi. d) Tossicità riproduttiva Negli studi sui ratti, si sono verificate malformazioni della coda dopo una dose di 2000 mg di acido ursodesossicolico per kg di peso corporeo. Nei conigli, non sono stati trovati effetti teratogeni, sebbene ci fossero effetti embriotossici (a partire da una dose di 100 mg per kg di peso corporeo). L’acido ursodesossicolico non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti e non ha influito sullo sviluppo perie post-natale della prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Core Amido di mais; sodio lauril solfato; povidone K30 (E1201); silice colloidale anidra; magnesio stearato. Rivestimento con film Lecitina (soia) (E322); macrogol 3350 (E1521); alcol polivinilico (E1203); talco (E553b); biossido di titanio (E171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede condizioni speciali di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

20, 30, 50, 60 oppure 100 compresse in confezioni blister (PVC / PVDC / Alluminio). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 3 Place Renault 92500 Rueil-Malmaison FRANCIA

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043689052: DOZURSO “500 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689064: DOZURSO “500 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/A

043689076: DOZURSO “500 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689088: DOZURSO “500 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 043689102: DOZURSO “500 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 febbraio 2016 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 19 dicembre 2019

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2026