1. Denominazione del medicinale
Lansoprazolo EG STADA 15 mg compresse orodispersibili
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa orodispersibile contiene 15 mg di lansoprazolo. Eccipiente (i) con effetto noto Ogni compressa orodispersibile da 15 mg contiene 5,25 mg di aspartame. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa orodispersibile. Compresse non rivestite di colore da bianco a bianco giallastro, con puntini di colore da arancio a marrone scuro e con "15" impresso su di un lato e lisce sull’altro lato.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Lansoprazolo compresse orodispersibili è indicato in pazienti adulti. • Trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale. • Trattamento dell’esofagite da reflusso. • Profilassi dell’esofagite da reflusso. • Eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) somministrando contemporaneamente un’adeguata terapia antibiotica per il trattamento di ulcere associate ad H. pylori. • Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali benigne associate all’uso di FANS in pazienti che necessitano di un trattamento continuo a base di FANS. • Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.2) che necessitano di una terapia continua. • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. • Sindrome di Zollinger-Ellison. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Trattamento dell’ulcera duodenale La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane. Per i pazienti, le cui ulcere non cicatrizzano durante questo lasso di tempo, si prolunghi il trattamento per altre 2 settimane allo stesso dosaggio. Trattamento dell’ulcera gastric
La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. La guarigione dell’ulcera si verifica solitamente entro 4 settimane, ma per quei pazienti le cui ulcere non cicatrizzano entro questo lasso di tempo, la cura può essere protratta per altre 4 settimane allo stesso dosaggio. Esofagite da reflusso La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. Per i pazienti, le cui ulcere non cicatrizzano durante questo lasso di tempo, si prolunghi il trattamento per altre 4 settimane allo stesso dosaggio. Profilassi dell’esofagite da reflusso 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 30 mg/die in caso di necessità. Eradicazione di Helicobacter pylori Al momento della scelta della terapia combinata adeguata si tengano in considerazione le linee guida ufficiali circa la resistenza batterica, la durata del trattamento (di solito 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) ed un utilizzo appropriato degli antibiotici. La dose raccomandata è di 30 mg di Lansoprazolo EG STADA due volte al giorno per 7 giorni in associazione con uno dei farmaci seguenti: - claritromicina 250-500 mg due volte al giorno + amoxicillina 1 g due volte al giorno. - claritromicina 250 mg due volte al giorno + metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno Tassi di eradicazione dell'H. pylori fino al 90% si ottengono quando la claritromicina viene associata a Lansoprazolo EG STADA e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi dopo il successo del trattamento nell’eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è quindi improbabile. È stato anche esaminato l’impiego di un regime comprendente lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina 1 g due volte al giorno e metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina. Questa combinazione può essere adatta a coloro che non possono assumere claritromicina come parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di resistenza locale al metronidazolo sono bassi. Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali benigne associate all’uso di FANS in pazienti che necessitano di un trattamento continuo a base di FANS 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. In pazienti con cicatrizzazione incompleta il trattamento può essere continuato per altre 4 settimane. Per pazienti a rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio (ad es. età > 65 anni o storia di ulcera gastrica o duodenale) che richiedono un trattamento prolungato con FANS 15 mg una volta al giorno. Se il trattamento non ha successo si deve utilizzare la dose di 30 mg una volta al giorno. Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica La dose raccomandata è 15 mg o 30 mg al giorno. Il sollievo dai sintomi si ottiene rapidamente. Si deve prender in considerazione l’aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami. Sindrome di Zollinger-Ellison La dose iniziale raccomandata equivale a 60 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente e il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state impiegate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera i 120 mg, questa deve essere somministrata in due dosi frazionate.
Popolazioni speciali Anziani A causa della clearance ridotta di lansoprazolo negli anziani può essere necessario un aggiustamento della dose in base alle necessità individuali. Non si deve superare la dose giornaliera di 30 mg negli anziani a meno che non vi siano indicazioni cliniche impellenti. Compromissione renale Non è necessario un adattamento posologico nei pazienti con alterata funzionalità renale. Compromissione epatica Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica da moderata a grave e si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’uso di Lansoprazolo EG STADA non è raccomandato nei bambini, poiché i dati clinici sono limitati (vedere paragrafo 5.2) e gli studi condotti su animali giovani hanno mostrato risultati con rilevanza attualmente non nota sull’uomo (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento dei bambini con meno di un anno deve essere evitato in quanto i dati disponibili non hanno mostrato effetti benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo. Modo di somministrazione Per uso orale Per ottenere un effetto ottimale si prenda Lansoprazolo EG STADA una volta al giorno, al mattino, tranne nel caso dell’eradicazione dell’H. pylori che prevede due somministrazioni giornaliere, una al mattino ed una alla sera. Lansoprazolo EG STADA deve essere assunto almeno 30 minuti prima dei pasti (vedere paragrafo 5.2). Lansoprazolo EG STADA ha sapore di fragola e deve essere posto sulla lingua e succhiato lentamente. Le compresse si disperdono rapidamente in bocca, rilasciando i microgranuli gastro-resistenti che vengono ingoiati con la saliva del paziente. In alternativa, la compressa può essere ingoiata intera con un sorso di acqua. Le compresse orodispersibili possono essere disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o una siringa orale. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Neoplasie gastriche maligne Come con altre terapie anti-ulcera, la possibilità di un tumore gastrico maligno deve essere esclusa iniziando una terapia antiulcera con lansoprazolo, in quanto il lansoprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. Inibitori della HIV proteasi La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della HIV proteasi il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Ipomagnesiemia È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come lansoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare raramente grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare. Essi,
inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia può portare a ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). L'ipomagnesiemia (e l’ipomagnesiemia associata a ipocalcemia e/o ipokaliemia) nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l'assunzione di magnesio e la sospensione dell'inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con PPI contemporaneamente a digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Influenza sull’assorbimento della vitamina B12 Il lansoprazolo, come tutti i medicinali antiacidi, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 in terapia a lungo termine o se si osservano i rispettivi sintomi. Compromissione epatica Il lansoprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Infezioni gastrointestinali causate da batteri Il lansoprazolo, come tutti gli inibitori di pompa protonica (PPI), può aumentare la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Questo può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile. In pazienti affetti da ulcere gastro-duodenali, si deve prendere in considerazione la possibilità di infezione da H. pylori come fattore eziologico. Se il lansoprazolo è utilizzato in combinazione con antibiotici per la terapia di eradicazione del H. pylori, allora si deve anche seguire il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’uso di questi antibiotici. Trattamento a lungo termine A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in trattamento di mantenimento per più di un anno, si deve effettuare regolarmente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e una valutazione completa del rapporto rischio/beneficio. Patologie gastrointestinali Sono stati riportati molto raramente casi di colite in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea grave e/o persistente deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Co-somministrazione con FANS Il trattamento per la prevenzione dell’ulcera peptica in pazienti che necessitano di trattamento continuo con FANS deve essere astretto ai pazienti ad alto rischio (per es. pregressa emorragia gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata, utilizzo concomitante di farmaci che aumentano la probabilità di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale superiore [per. es. corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un grave fattore di co-morbidità o l’uso prolungato di FANS alla massima dose raccomandata). Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto a altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.
Reazioni avverse cutanee gravi Reazioni avverse cutanee gravi tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), le quali possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in associazione all’uso di lansoprazolo con frequenza non nota (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il lansoprazolo deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) I PPI sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con lansoprazolo. La comparsa di LECS in seguito ad un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Compromissione renale Nefrite tubulo-interstiziale (TIN) acuta è stata osservata in pazienti che assumevano lansoprazolo e può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia con lansoprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può evolvere in insufficienza renale. Lansoprazolo deve essere interrotto in caso di TIN sospetta e un trattamento appropriato deve essere tempestivamente avviato. Interferenza con esami di laboratorio Un aumento del livello di cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con lansoprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore della pompa protonica. Eccipienti Lansoprazolo compresse orodispersibili contiene aspartame che è una fonte di fenilalanina. La fenilalanina può essere dannosa in pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti del lansoprazolo su altri medicinali Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende dal pH Il lansoprazolo può interferire con l’assorbimento di altri medicinali, laddove il pH gastrico è un’importante determinante per la biodisponibilità orale. Inibitori della HIV proteasi La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della HIV proteasi il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo e itraconazolo La presenza di acido gastrico determina un aumento dell’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo da parte del tratto gastrointestinale. La somministrazione di lansoprazolo potrebbe portare a concentrazioni subterapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo, ragion per cui la combinazione deve essere evitata. Digossina La co-somministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. I livelli plasmatici di digossina devono pertanto venire monitorati e la dose di digossina corretta al bisogno, nel momento in cui si inizia e finisce un trattamento con lansoprazolo.
Metotrexato L’uso concomitante con alte dosi di metotrexato può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, portando eventualmente a tossicità da metotrexato. Pertanto, in contesti in cui vengono utilizzate alte dosi di metotrexato potrebbe essere necessario prendere in considerazione una sospensione temporanea del lansoprazolo. Warfarin La co-somministrazione di lansoprazolo 60 mg e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin o INR. Tuttavia, sono stati segnalati aumenti di INR e tempo di protrombina in pazienti che ricevevano IPP e warfarin contemporaneamente. Gli aumenti di INR e tempo di protrombina possono portare a sanguinamento anomalo e persino alla morte. I pazienti trattati contemporaneamente con lansoprazolo e warfarin potrebbero dover essere monitorati per l'aumento di INR e tempo di protrombina, specialmente quando si inizia o si termina il trattamento concomitante. Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450 Il lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con medicinali metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l’effetto clinico atteso per quella dose. I pazienti che assumono contemporaneamente lansoprazolo e teofillina devono essere monitorati. Tacrolimus La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un substrato di CYP3A e della P-gp). L’esposizione al lansoprazolo ha aumentato l’esposizione media di tacrolimus fino all’81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con lansoprazolo. Medicinali trasportati dalla glicoproteina P È stato osservato che lansoprazolo inibisce la proteina di trasporto, la glicoproteina P (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica non è conosciuta. Effetti di altri medicinali su lansoprazolo Medicinali che inibiscono il CYP2C19 Fluvoxamina Si deve prendere in considerazione una diminuzione della dose, quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, che è un inibitore del CYP2C19. Uno studio dimostra che le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte. Medicinali che inducono CYP2C19 e CYP3A4 Gli induttori enzimatici che coinvolgono CYP2C19 e CYP3A4 come la rifampicina e l'erba di san Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre considerevolmente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri Sucralfato/antiacidi Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Lansoprazolo deve essere pertanto assunto almeno un’ora dopo aver preso questi medicinali. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di lansoprazolo con i medicinali antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattament
Gravidanza I dati sull’uso di lansoprazolo in donne in gravidanza sono limitati. Studi su animali non sono indicativi di effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lansoprazolo durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se il lansoprazolo venga escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è escreto nel latte. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo dell’effetto di lansoprazolo sulla fertilità. Nei ratti la fertilità maschile e femminile non è stata influenzata dal lansoprazolo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiri, vertigini, disturbi della vista e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione può risultare diminuita. 4.8. Effetti indesiderati Elenco tabellare delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse segnalate dall’esperienza post-marketing, non è possibile applicare alcuna frequenza di reazione avversa e pertanto vengono menzionate con una frequenza “non nota”. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Frequenza Classe di sistema e organo Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia*, eosinofilia, leucopenia* Anemia Agranulocitosi*, pancitopenia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatriemia* ipomagnesiemia* ipocalcemia*ϯ , ipokaliemia*ϯ Disturbi psichiatrici Depressione Insonnia, allucinazioni, stato confusionale Allucinazioni visiv
Frequenza Classe di sistema e organo Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Irrequietezza, vertigini, parestesia, sonnolenza, tremore Patologie dell’occhio Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, mal di stomaco, stipsi, vomito, flatulenza, bocca o gola secca, polipi della ghiandola fundica (benigni) Glossite, candidiasi dell’esofago, pancreatite, alterazioni del senso del gusto Colite*, stomatite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria, prurito, eruzione cutanea Petecchie, porpora, perdita dei capelli, eritema multiforme, fotosensibilità Sindrome di StevensJohnson*, necrolisi epidermica tossica*. Lupus eritematoso cutaneo subacuto*‡ , reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) *‡ Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, frattura di anca, polso o della colonna vertebrale‡ Patologie renali e urinarie Nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione a insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomasti
Frequenza Classe di sistema e organo Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Edema Febbre, iperidrosi, angioedema, anoressia, impotenza Esami diagnostici Aumento dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi, iposodiemia * Reazioni avverse osservate dopo l’approvazione del dexlansoprazolo (poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ϯ Ipocalcemia e/o ipokaliemia potrebbero essere correlate alla comparsa di ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) ‡ Vedere paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo nell’uomo (sebbene sia probabile che la tossicità acuta sia bassa) e, di conseguenza, non possono essere date istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino a 180 mg di lansoprazolo per via orale e fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi clinici senza che si verificassero effetti indesiderati significativi. Si rimanda al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio il paziente deve essere monitorato. Il lansoprazolo non viene eliminato in maniera significativa tramite emodialisi. Si raccomanda al bisogno lo svuotamento gastrico, carbone attivo e terapia sintomatica.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC03 Il lansoprazolo è un inibitore della pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acida gastrica inibendo l’attività di H+/K+ ATPasi delle cellule parietali nello stomaco. L’inibizione è dosedipendente e reversibile, e l’effetto si applica sia alla secrezione basale che stimolata dell’acido gastrico. Il lansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e si attiva nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H+/K+ ATPasi causando l’inibizione dell’attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido gastric
Il lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola orale di lansoprazolo inibisce la secrezione acido gastrica stimolata dalla pentagastrina di circa l'80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per sette giorni, si raggiunge un’inibizione della secrezione acido gastrica di circa il 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo otto giorni di somministrazione ripetuta la riduzione è pari a circa l’85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una compressa orodispersibile (30 mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guarisce entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell’acidità gastrica, il lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso H. pylori. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con PPI, di tornare entro il range di riferimento. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Il lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali. Poiché il lansoprazolo è rapidamente inattivato dall’acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastro-protette per l’assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione Il lansoprazolo mostra un’alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. I livelli di picco plasmatico vengono raggiunti entro 1,5-2,0 ore. L’assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di circa 50%. Il legame alle proteine plasmatiche è del 97%. Gli studi hanno dimostrato che le compresse orodispersibili disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate con una siringa direttamente in bocca o attraverso un sondino nasogastrico danno una AUC equivalente a quella ottenuta con il consueto modo di somministrazione. Biotrasformazione ed eliminazione Il lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato ed i metaboliti sono escreti sia per via renale che biliare. Il metabolismo del lansoprazolo è principalmente catalizzato dall’enzima CYP2C19. Anche l’enzima CYP3A4 contribuisce al processo metabolico. L’emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore per dosi singole o multiple in volontari sani. Non c’è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati derivati sulfonici, sulforati e 5idrossilici del lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio con lansoprazolo radiomarcato con C14 ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine e due terzi sono stati ritrovati nelle feci. Popolazioni speciali di pazienti Anziani La clearance di lansoprazolo risulta ridotta negli anziani, con un’emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici negli anziani non risulta incrementato. Popolazione pediatric
La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni ha mostrato un’esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso inferiore a 30 kg e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche lo studio su una dose di 17 mg/m2 di superficie corporea ovvero di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini da 2-3 mesi fino ad 1 anno di età, ha comportato un’esposizione al lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È stata notata un’esposizione più lunga a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3 mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg che di 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrato in dose singola. Compromissione epatica L’esposizione al lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. Metabolizzatori scarsi del CYP2C19 CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo genetico e il 2-6% della popolazione, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), sono omozigoti per l’allele mutante CYP2C19 e quindi sono privi dell’enzima funzionale CYP2C19. L’esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alta nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, a dosi ripetute, di tossicità riproduttiva o di genotossicità non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo. In due studi di carcinogenicità sui ratti, il lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all’inibizione della secrezione acida. È stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato osservato nelle scimmie, nei cani o nei topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare. La valenza clinica di questi risultati non è nota. Studi su animali giovani Gli studi su ratti giovani (studio di 8 settimane, studio di 6 settimane per la titolazione della dose tossicocinetica e studio sulla suscettibilità dello sviluppo) hanno mostrato un aumento dell’incidenza di ispessimento delle valvole cardiache. Dopo un periodo di 4 settimane in assenza di farmaci i risultati si invertivano o tendevano alla reversibilità. I ratti giovani di età inferiore al 21° giorno postnatale (età corrispondente a circa 2 anni nell’uomo) risultavano più predisposti a sviluppare ispessimento valvolare cardiaco. Nell’uomo il margine di sicurezza per l’esposizione è compreso tra le 3 e le 6 volte rispetto a quello risultato dagli studi sugli animali giovani che si basa sull’AUC del livello senza effetti osservati (NOEL) (studio di 8 settimane, studio di 6 settimane per la titolazione della dose tossicocinetica) o del livello più basso con effetti osservati (LOEL) (studio sulla suscettibilità dello sviluppo). La rilevanza di questi risultati nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è nota.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Magnesio carbonato legger
Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Idrossipropilcellulosa (E463) Rivestimento della barriera Ipromellosa 3 cps (E464) Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Mannitolo (E421) Rivestimento enterico Acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1:1) dispersione Poliacrilato dispersione Glicerolo monostearato Poletilenglicole 6000 Polisorbato 80 (Crillet 4) Trietil citrato Polisorbato 80 Acido citrico (E330) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Talco (E553b) Compressa pressata F-Melt Tipo C (che contiene: mannitolo, xilitolo, cellulosa microcristallina, crospovidone, fosfato di calcio dibasico) Crospovidone Cellulosa microcristallina Aspartame (E951) Aroma fragola (che contiene: aromatizzante, mais maltodestrina, glicole propilenico (E1520)) Magnesio stearato (di origine vegetale) (E470b) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Lansoprazolo 15 mg compresse orodispersibili sono confezionate in • un blister alluminio/alluminio con foglio di copertura in alluminio • un blister alluminio/alluminio con foglio di copertura pelabile • un blister essiccante formato a freddo con foglio di copertura in alluminio • un blister essiccante formato a freddo con foglio di copertura pelabile inserito in una scatola di cartone. Lansoprazolo 15 mg compresse orodispersibili è disponibile in confezioni da 7, 14, 28, 30 e 56 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano
8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio
044145264 - "15 mg compresse orodispersibili" 7 compresse in blister Al/Al 044145276 - "15 mg compresse orodispersibili" 14 compresse in blister Al/Al 044145288 - "15 mg compresse orodispersibili" 28 compresse in blister Al/Al 044145290 - "15 mg compresse orodispersibili" 30 compresse in blister Al/Al 044145302 - "15 mg compresse orodispersibili" 56 compresse in blister Al/Al 044145314 - "15 mg compresse orodispersibili" 7 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al 044145326 - "15 mg compresse orodispersibili" 14 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al 044145338 - "15 mg compresse orodispersibili" 28 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al 044145340 - "15 mg compresse orodispersibili" 30 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al 044145353 - "15 mg compresse orodispersibili" 56 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al 044145365 - "15 mg compresse orodispersibili" 7 compresse in blister Al/Al/PAP 044145377 - "15 mg compresse orodispersibili" 14 compresse in blister Al/Al/PAP 044145389 - "15 mg compresse orodispersibili" 28 compresse in blister Al/Al/PAP 044145391 - "15 mg compresse orodispersibili" 30 compresse in blister Al/Al/PAP 044145403 - "15 mg compresse orodispersibili" 56 compresse in blister Al/Al/PAP 044145415 - "15 mg compresse orodispersibili" 7 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al/PAP 044145427 - "15 mg compresse orodispersibili" 14 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al/PAP 044145439 - "15 mg compresse orodispersibili" 28 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al/PAP 044145441 - "15 mg compresse orodispersibili" 30 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al/PAP 044145454 - "15 mg compresse orodispersibili" 56 compresse in blister OPA/Al/PE/HDPE/Al/PAP
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Maggio 2019
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Lansoprazolo EG STADA 30 mg compresse orodispersibili
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa orodispersibile contiene 30 mg di lansoprazolo. Eccipiente(i) con effetto noto Ogni compressa orodispersibile da 30 mg contiene 10,50 mg di aspartame. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa orodispersibile. Compresse non rivestite, di colore da bianco a bianco-giallastro con puntini di colore da arancio a marrone scuro e con “30” impresso su di un lato e lisce sull'altro lato.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Lansoprazolo compresse orodispersibili è indicato in pazienti adulti. • Trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale; • Trattamento dell’esofagite da reflusso; • Profilassi dell’esofagite da reflusso; • Eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori (H. pylori) somministrando contemporaneamente un’adeguata terapia antibiotica per il trattamento di ulcere associate ad H. pylori; • Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali benigne associate all’uso di FANS in pazienti che necessitano di un trattamento continuativo a base di FANS; • Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.2) che necessitano di una terapia continua; • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica; • Sindrome di Zollinger-Ellison. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Trattamento dell’ulcera duodenale La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane. Per i pazienti, le cui ulcere non cicatrizzano durante questo lasso di tempo, si prolunghi il trattamento per altre 2 settimane allo stesso dosaggio. Trattamento dell’ulcera gastric
La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. La guarigione dell’ulcera si verifica solitamente entro 4 settimane, ma per quei pazienti le cui ulcere non cicatrizzano entro questo lasso di tempo, può essere utile prolungare il trattamento per altre 4 settimane allo stesso dosaggio. Esofagite da reflusso La dose raccomandata equivale a 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. Per i pazienti le cui ulcere non cicatrizzano durante questo lasso di tempo, si prolunghi il trattamento per altre 4 settimane allo stesso dosaggio. Profilassi dell’esofagite da reflusso 15 mg una volta al giorno (per questo dosaggio sono disponibili adeguate concentrazioni posologiche). La dose può essere aumentata a 30 mg/die in caso di necessità. Eradicazione di Helicobacter pylori Nel momento in cui si sceglie la terapia di associazione più opportuna si tenga in considerazione la guida ufficiale locale per quanto riguarda la resistenza batterica, la durata del trattamento (per lo più 7 giorni, ma talvolta può durare anche 14 giorni) e l’uso appropriato dei farmaci antibiotici. La dose raccomandata è 30 mg di Lansoprazolo EG STADA 2 volte al giorno per 7 giorni in combinazione con uno dei seguenti farmaci: - claritromicina 250-500 mg due volte al giorno + amoxicillina 1 g due volte al giorno - claritromicina 250 mg due volte al giorno + metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno I tassi di eradicazione dell’H. pylori fino al 90% si ottengono quando la claritromicina è associata a Lansoprazolo EG STADA e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi dopo il trattamento di successo dell’eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è quindi improbabile. È stato anche esaminato l’uso di una terapia di combinazione che include lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina 1 g due volte al giorno e metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina. Questa combinazione può essere adatta a coloro che non possono assumere claritromicina come parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di resistenza locale al metronidazolo sono bassi. Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali benigne associate all’uso di FANS in pazienti che necessitano di un trattamento continuativo a base di FANS 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati il trattamento può essere continuato per altre 4 settimane. Per pazienti a rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio (ad es. età > 65 o storia di ulcera gastrica o duodenale) che richiedono un trattamento prolungato con FANS 15 mg una volta al giorno (per questo dosaggio sono disponibili adeguate concentrazioni posologiche). Se il trattamento non ha successo si deve utilizzare la dose di 30 mg una volta al giorno. Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo La dose raccomandata è di 15 mg (per questo dosaggio sono disponibili adeguate concentrazioni posologiche) o 30 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene rapidamente. Si deve considerare l’aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami. Sindrome di Zollinger-Ellison La dose iniziale raccomandata equivale a 60 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente ed il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state impiegate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera i 120 mg, questa deve essere somministrata in due dosi frazionate.
Popolazioni speciali Pazienti anziani A causa della clearance ridotta di lansoprazolo negli anziani può essere necessario un aggiustamento della dose sulla base di bisogni individuali. Non si deve superare la dose giornaliera di 30 mg negli anziani a meno che non vi siano indicazioni cliniche impellenti. Compromissione renale Non è necessario adattare il dosaggio nei pazienti con alterata funzione renale. Compromissione epatica Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica moderata o severa e si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’uso di Lansoprazolo EG STADA non è raccomandato nei bambini perché i dati clinici sono limitati (vedere paragrafo 5.2) e gli studi condotti su animali giovani hanno mostrato risultati con rilevanza attualmente non nota sull’uomo (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento di bambini di età inferiore ad un anno deve essere evitato poiché i dati disponibili non hanno mostrato benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. Modo di somministrazione Per uso orale. Per ottenere un effetto ottimale Lansoprazolo EG STADA deve essere assunto una volta al giorno, al mattino, tranne nel caso dell’eradicazione dell’H. pylori che prevede due somministrazioni giornaliere, una al mattino ed una alla sera. Lansoprazolo EG STADA deve essere assunto almeno 30 minuti prima dei pasti (vedere paragrafo 5.2). Lansoprazolo EG STADA ha sapore di fragola e deve essere posto sulla lingua e succhiato lentamente. Le compresse si disperdono rapidamente in bocca, rilasciando i microgranuli gastro-resistenti che vengono ingoiati con la saliva del paziente. In alternativa, la compressa può essere ingoiata intera con un po’ di acqua. Le compresse orodispersibili possono essere disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o una siringa orale. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Neoplasie gastriche maligne Come con altre terapie anti-ulcera si deve escludere l’eventualità di tumori gastrici maligni quando si tratta un’ulcera gastrica con lansoprazolo perché lansoprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. Inibitori della HIV proteasi La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della HIV proteasi il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Ipomagnesiemia È stata segnalata raramente grave ipomagnesiemia in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (PPI) come lansoprazolo per almeno tre mesi e in molti casi per un anno. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia può portare a ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). L’ipomagnesiemia (e l’ipomagnesiemia associata a ipocalcemia e/
ipokaliemia), nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione del PPI. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con un PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Influenza sull’assorbimento della vitamina B12 Il lansoprazolo, come tutti i medicinali antiacidi, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 in terapia a lungo termine o se si osservano i rispettivi sintomi. Compromissione epatica Il lansoprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Infezioni gastrointestinali causate da batteri Lansoprazolo, come tutti i PPI, può aumentare la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Questo può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile. In pazienti affetti da ulcere gastro-duodenali, si deve considerare la possibilità di infezione da H. pylori come un fattore eziologico. Se lansoprazolo è utilizzato in combinazione con antibiotici per la terapia di eradicazione dell’H. pylori, allora si deve anche seguire il Riassunto della Caratteristiche del Prodotto per l’uso di questi antibiotici. Trattamento a lungo termine A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in trattamento di mantenimento per più di un anno, si deve effettuare regolarmente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e la valutazione completa del rischio/beneficio. Patologie gastrointestinali Sono stati riportati molto raramente casi di colite in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea severa e /o persistente si deve considerare l’interruzione del trattamento. Co-somministrazione con FANS Il trattamento per la prevenzione di ulcere peptiche di pazienti che hanno bisogno di un trattamento continuo con FANS deve essere limitato per i pazienti ad alto rischio (es. precedente sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata, uso concomitante di medicinali che aumentano la possibilità di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore [ad esempio corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un fattore di grave co-morbidità o uso prolungato di FANS alle dosi massime raccomandate). Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), le quali possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate in associazione al trattamento con lansoprazolo con frequenza non nota (vedere paragrafo 4.8). All’ atto della prescrizione i pazienti devono essere informati i
merito ai segni e sintomi e attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, la somministrazione di lansoprazolo deve essere sospesa immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) I PPI sono associati alla comparsa di casi molto rari di LECS. In caso di lesioni, soprattutto se interessano le aree cutanee esposte al sole, e se sono associate ad artralgia, il paziente deve immediatamente rivolgersi al medico e il professionista sanitario deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con lansoprazolo. La comparsa di LECS in seguito a un precedente trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Compromissione renale Nefrite tubulo-interstiziale (TIN) acuta è stata osservata in pazienti che assumevano lansoprazolo e può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia con lansoprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può evolvere in insufficienza renale. Lansoprazolo deve essere interrotto in caso di TIN sospetta e un trattamento appropriato deve essere tempestivamente avviato. Interferenza con esami di laboratorio Un aumento del livello di cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con lansoprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore della pompa protonica. Eccipienti Lansoprazolo compresse orodispersibili contiene aspartame che è una fonte di fenilalanina. La fenilalanina può essere dannosa in pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti di lansoprazolo con altri medicinali Medicinali il cui assorbimento dipende dal pH Lansoprazolo può interferire con l’assorbimento di medicinali laddove il pH gastrico è un’importante determinante per la biodisponibilità orale. Inibitori della HIV proteasi La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della HIV proteasi il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo e itraconazolo La presenza di acido gastrico determina un aumento dell’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo da parte del tratto gastrointestinale. La somministrazione di lansoprazolo potrebbe portare a concentrazioni subterapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo, ragion per cui la combinazione deve essere evitata. Digossina La cosomministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. Quindi si devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e la dose di digossina deve essere adattata, se necessario, quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo. Metotrexato L’uso concomitante con alte dosi di metotrexato può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita, portando eventualmente a tossicità da metotrexato. Pertanto, in contesti in cui vengon
utilizzate alte dosi di metotrexato potrebbe essere necessario prendere in considerazione una sospensione temporanea del lansoprazolo. Warfarin La co-somministrazione di lansoprazolo 60 mg e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin o INR. Tuttavia, sono stati segnalati aumenti di INR e tempo di protrombina in pazienti che ricevevano PPI e warfarin contemporaneamente. Gli aumenti di INR e tempo di protrombina possono portare a sanguinamento anomalo e persino alla morte. I pazienti trattati contemporaneamente con lansoprazolo e warfarin potrebbero dover essere monitorati per l'aumento di INR e tempo di protrombina, specialmente quando si inizia o si termina il trattamento concomitante. Medicinali metabolizzati dagli enzimi P450 Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con medicinali metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l’effetto clinico atteso per quella dose. I pazienti che assumono contemporaneamente lansoprazolo e teofillina devono essere monitorati. Tacrolimus La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L’esposizione al lansoprazolo ha aumentato l’esposizione media di tacrolimus fino all’81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con lansoprazolo. Medicinali trasportati dalla P-glicoproteina È stato osservato che lansoprazolo inibisce il trasporto della proteina P-glicoproteina (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica non è conosciuta. Effetti di altri medicinali su lansoprazolo Medicinali che inibiscono CYP2C19 Fluvoxamina Si deve considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina inibitore del CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte. Medicinali che inducono CYP2C19 eCYP3A4 Gli enzimi induttori che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina e erba di san Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri Sucralfato/antiacidi Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un’ora dopo aver preso questi medicinali. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa con i medicinali antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati sull’uso di lansoprazolo in donne in gravidanza sono limitati. Studi su animali non sono indicativi di effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lansoprazolo durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se il lansoprazolo venga escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è escreto nel latte. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo dell’effetto di lansoprazolo sulla fertilità. Nei ratti la fertilità maschile e femminile non è stata influenzata dal lansoprazolo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiro, vertigini, disturbi della vista e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione può risultare diminuita. 4.8. Effetti indesiderati Elenco tabellare delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse segnalate dall’esperienza post-marketing, non è possibile applicare alcuna frequenza di reazione avversa e pertanto vengono menzionate con una frequenza “non nota”. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Frequenza Classe di sistema e organo Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia *, eosinofilia, leucopenia* Anemia Agranulocitosi *, pancitopenia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatriemia*, ipomagnesiem ia*, ipocalcemia* ϯ , ipokaliemia* ϯ Disturbi psichiatrici Depressione Insonnia, allucinazioni, confusione Allucinazioni visive Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Irrequietezza, vertigini, parestesia, sonnolenza, tremore Patologie dell’occhio Alterazioni della vision
Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, mal di stomaco, stipsi, vomito, flatulenza, secchezza della bocca o della gola, polipi della ghiandola fundica (benigni) Glossite, candidosi dell’esofago, pancreatite, disturbi del gusto Colite*, stomatite Patologie epatobiliari Aumento dei livelli degli enzimi epatici Epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria, prurito, rash Petecchie, porpora, perdita di capelli, eritema multiforme, fotosensibilit à Sindrome di StevensJohnson*, necrolisi epidermica tossica* Lupus eritematoso cutaneo subacuto*‡ , reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) *‡ Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale‡ Patologie renali e urinarie Nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione a insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Edema Febbre, iperidrosi, angioedema, anoressia, impotenza Esami diagnostici Aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, iponatriemia. * Reazioni avverse osservate dopo l’approvazione del dexlansoprazolo (poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Ϯ Ipocalcemia e/o ipokaliemia potrebbero essere correlate alla comparsa di ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4). ‡ Vedere paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo nell’uomo (sebbene sia possibile una bassa tossicità acuta) e di conseguenza non possono essere date istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino 180 mg di lansoprazolo per via orale e fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi clinici senza che si siano verificati effetti indesiderati significativi. Ci si riferisca al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio il paziente deve essere monitorato. Lansoprazolo non è significativamente eliminato tramite emodialisi. Se necessario si raccomanda svuotamento gastrico, carbone e terapia sintomatica.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, Codice ATC: A02BC03. Lansoprazolo è un inibitore della pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acida gastrica inibendo l’H+/K+ ATPasi delle cellule parietali nello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e reversibile e l’effetto si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H+/K+ ATPasi causando l’inibizione dell’attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido-gastrica Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola orale di lansoprazolo inibisce la secrezione acido-gastrica stimolata da pentagastrina di circa l’80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per sette giorni, si raggiunge un’inibizione della secrezione acidogastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70% e i sintomi dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo otto giorni di somministrazione ripetuta la riduzione è pari a circa l’85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una compressa orodispersibile (30 mg) al giorno e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guarisce entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell’acidità gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso H. pylori. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, ch
potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali. Poiché lansoprazolo è rapidamente inattivato dall’acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastroprotette per l’assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione Lansoprazolo mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. I livelli di picco plasmatico vengono raggiunti entro 1.5-2.0 ore. L’assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di circa 50%. Il legame alle proteine plasmatiche è 97%. Gli studi hanno dimostrato che le compresse orodispersibili disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate con una siringa direttamente in bocca o attraverso un sondino nasogastrico danno una AUC equivalente a quella ottenuta con il consueto modo di somministrazione. Biotrasformazione ed eliminazione Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via renale e biliare. Il metabolismo del lansoprazolo è principalmente catalizzato dall’enzima CYP2C19. Anche l’enzima CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L’emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore a seguito di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c’è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5idrossil derivati di lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio con lansoprazolo marcato 14 C ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e due terzi è stata ritrovata nelle feci. Popolazioni speciali di pazienti Anziani La clearance di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con un’emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani. Popolazione pediatrica La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età da 1 a 17 anni ha mostrato un’esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso inferiore a 30 kg e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una dose di 17 mg/m2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino ad 1 anno di età, ha comportato un’esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È stata notata un’esposizione più lunga a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3 mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg e 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrato in dose singola. Compromissione epatica L’esposizione al lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. Metabolizzatori poveri di CYP2C19 CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo genetico e il 2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), sono omozigoti per l’allele mutante CYP2C19 e quindi perdono l’enzima funzionale CYP2C19. L’esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alta nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3. Dati preclinici di sicurezz
I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, tossicità riproduttiva o genotossicità non rivelano alcun rischio speciale per l’uomo. In due studi di carcinogenicità sui ratti, lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all’inibizione della secrezione acida. È stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato osservato nelle scimmie, nei cani o nei topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare. La valenza clinica di questi risultati non è nota. Studi su animali giovani Gli studi su ratti giovani (studio di 8 settimane, studio di 6 settimane per la titolazione della dose tossicocinetica e studio sulla suscettibilità dello sviluppo) hanno mostrato un aumento dell’incidenza di ispessimento valvolare cardiaco. Dopo un periodo di 4 settimane in assenza di farmaci i risultati si invertivano o tendevano alla reversibilità. I ratti giovani di età inferiore al 21° giorno postnatale (età corrispondente a circa 2 anni nell’uomo) risultavano più predisposti a sviluppare ispessimento delle valvole cardiache. Nell’uomo il margine di sicurezza per l’esposizione è compreso tra le 3 e le 6 volte rispetto a quello risultato dagli studi sugli animali giovani che si basa sull’AUC del livello senza effetti osservati (NOEL) (studio di 8 settimane, studio di 6 settimane per la titolazione della dose tossicocinetica) o del livello più basso con effetti osservati (LOEL) (studio sulla suscettibilità dello sviluppo). La rilevanza di questi risultati nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è nota.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Magnesio carbonato leggero Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Idrossipropilcellulosa (E463) Rivestimento della barriera Ipromellosa 3 cps (E464) Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Mannitolo (E421) Rivestimento enterico Acido metacrilico-etile acrilato copolimero (1:1) dispersione Poliacrilato dispersione Glicerolo monostearato Polietilenglicole 6000 Polisorbato 80 (Crillet 4) Trietil citrato Polisorbato 80 Acido citrico (E330) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)
Talco (E553b) Compressa pressata F-Melt Tipo C (che contiene mannitolo, xilitolo, cellulosa microcristallina, crospovidone, fosfato di calcio dibasico) Crospovidone Cellulosa microcristallina Aspartame (E951) Aroma fragola (che contiene: aromatizzante, mais maltodestrina, glicole propilenico (E1520)) Magnesio stearato (di origine vegetale) (E470b) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Lansoprazolo 30 mg compresse orodispersibili è confezionato in • Blister alluminio/alluminio con foglio di chiusura in alluminio • Blister alluminio/alluminio con foglio di chiusura a strappo • Blister saldato a freddo con essiccante e foglio di chiusura in alluminio • Blister saldato a freddo con essiccante e foglio di chiusura a strappo che viene poi inserito in un astuccio. Lansoprazolo 30 mg compresse orodispersibili è disponibile in confezioni da 7, 14, 28, 30 e 56 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano
8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio
044145062 - 30 mg compresse orodispersibili, 7 compresse in blister Al/Al 044145074 - 30 mg compresse orodispersibili, 14 compresse in blister Al/Al 044145086 - 30 mg compresse orodispersibili, 28 compresse in blister Al/Al 044145098 - 30 mg compresse orodispersibili, 30 compresse in blister Al/Al 044145100 - 30 mg compresse orodispersibili, 56 compresse in blister Al/Al 044145112 - 30 mg compresse orodispersibili, 7 compresse in blister Al/Al-Al/cart
044145124 - 30 mg compresse orodispersibili, 14 compresse in blister Al/Al-Al/carta 044145136 - 30 mg compresse orodispersibili, 28 compresse in blister Al/Al-Al/carta 044145148 - 30 mg compresse orodispersibili, 30 compresse in blister Al/Al-Al/carta 044145151 - 30 mg compresse orodispersibili, 56 compresse in blister Al/Al-Al/carta 044145163 - 30 mg compresse orodispersibili, 7 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-Al/PE 044145175 - 30 mg compresse orodispersibili, 14 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-Al/PE 044145187 - 30 mg compresse orodispersibili, 28 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-Al/PE 044145199 - 30 mg compresse orodispersibili, 30 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-Al/PE 044145201 - 30 mg compresse orodispersibili, 56 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-Al/PE 044145213 - 30 mg compresse orodispersibili, 7 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-AL/PE/carta 044145225 - 30 mg compresse orodispersibili, 14 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-AL/PE/carta 044145237 - 30 mg compresse orodispersibili, 28 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-AL/PE/carta 044145249 - 30 mg compresse orodispersibili, 30 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-AL/PE/carta 044145252 - 30 mg compresse orodispersibili, 56 compresse in blister Al/OPA/HDPE/PE/HDPE-AL/PE/carta
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Ottobre 2016 / 14 Dicembre 2020
10. Data di revisione del testo
