LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA

1. Denominazionedel medicinale

LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Losartan e Idroclorotiazide Pensa 50 mg + 12,5 mg Ogni compressacontiene 50mg di losartanpotassio,equivalente a 45.8 mg di losartan e a 12.5 mg di idroclorotiazide. Losartan e Idroclorotiazide Pensa 100 mg + 25 mg Ogni compressacontiene 100 mg di losartanpotassio, equivalente a 91.6 mg di losartan e a 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: Losartan e Idroclorotiazide Pensa 50 mg + 12,5 mg Ogni compressa contiene 61.50 mg di lattosio monoidrato Losartan e Idroclorotiazide Pensa 100 mg + 25 mg Ogni compressa contiene 123.00 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film Losartan e Idroclorotiazide Pensa 50 mg + 12,5 mg sono compresse bianche, oblunghe e biconvesse che misurano approssimativamente 13.7 × 6.7 mm con la linea di frattura su entrambi i lati. La lineadi incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. Losartan e Idroclorotiazide Pensa 100 mg + 25 mg sono compresse bianche, oblunghe e biconvesse che misurano approssimativamente 15.3 × 6.7 mm con la linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDEPENSA è indicatoperil trattamentodell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertension

Losartan/HCTZnon si deve usare come terapiainiziale,mainpazienti incui lapressione arteriosanon è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide). Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamentodirettodallamonoterapiaall'associazione fissanei pazienti incui lapressionearteriosa non è controllata adeguatamente. La dose abituale di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ idroclorotiazide 12,5 mg) in monosomministrazione giornaliera. Peri pazienti che nonrispondonoadeguatamente a LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA 50 mg + 12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA 100 mg + 25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio massimo è di una compressa di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA 100 mg + 25 mg in monosomministrazione giornaliera. In generale l'effetto antiipertensivo viene raggiunto entro tre-quattro settimane dall'inizio della terapia. È disponibile Losartan/Idroclorotiazide 100 mg + 12,5 mg per i pazienti titolati a 100 mg di Losartan che richiedono un ulteriore controllo pressorio. Uso in pazienti con compromissione renale e pazienti emodializzati: Nonè necessarioalcunaggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione renale moderata(cioè clearance dellacreatinina30-50 ml/min).Losartane idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan e idroclorotiazide compresse non deve essere usatoin pazienti concompromissione renale severa (clearancedellacreatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti condeplezione delvolumeintravascolare La deplezionedi volumee/odi sodiodeve esserecorrettaprimadellasomministrazione di Losartan e idroclorotiazide compresse. Uso in pazienti concompromissioneepatica Losartan e idroclorotiazideè controindicatonei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Popolazione pediatrica Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di età) Non ci sono dati nei bambini e negli adolescenti. Losartan e idroclorotiazide non deve pertanto essere somministrato a bambini e adolescenti. Modo di somministrazione LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Le compresse di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENS

2 devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua. LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipokalemiaoipercalcemiaresistenti allaterapia  Severacompromissione epatica;colestasi e disturbi biliariostruttivi  Iponatremiarefrattaria  Iperuricemiasintomatica/gotta  Secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.4e 4.6)  Severacompromissione renale (cioèclearance dellacreatinina<30ml/min)  Anuria  L'uso concomitante di LOSARTAN EIDROCLOROTIAZIDEPENSA conmedicinali contenenti aliskirenè controindicatonei pazienti affettidadiabete mellitoocompromissionerenale (velocitàdi filtrazioneglomerulare VFG<60 ml/min/1.73m2 ) (vedere paragrafi 4.5e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan Angioedema I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti daforte terapiadiuretica,dietaiposodica,diarreaovomito.Queste condizioni devono essere corrette primadellasomministrazione di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertantole concentrazioni plasmatichedi potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico (ad es., prodotti contenenti trimetoprim) con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzione epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA deve essere usatocon cautelain pazienti conanamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica severa. LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDEPENSA è controindicatoin pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzione renal

Come conseguenzadell’inibizione delsistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renaledipendedal sistemarenina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca severa o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell'ureaematicae dellacreatininasierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteriarenaleostenosi dell'arteriatributariadi unrene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usatoconcautelanei pazienticonstenosi bilaterale dell'arteriarenaleostenosi dell'arteria di un rene unico. Trapianto renale Nonci sonodati disponibili inpazienti conrecente trapiantorenale. Iperaldosteronismo primario I pazienti conaldosteronismoprimariogeneralmentenonrispondonoalle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l'uso delle compresse di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA non è raccomandato. Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaII o aliskirenaumentail rischiodi ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenale acuta).Il duplice bloccodel RAASattraversol'usocombinatodi ACEinibitori,antagonistidel recettoredell'angiotensinaIIoaliskirennonè pertantoraccomandato (vedere paragrafi 4.5e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solosotto la supervisionedi unospecialistae conunostrettoe frequente monitoraggiodellafunzionalità renale,degli elettroliti e dellapressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti delrecettoredell'angiotensinaIInondevonoessereusati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c'è – come con altri farmaci che agisconosul sistemarenina-angiotensina – un rischio di severa ipotensione arteriosa, e compromissione renale (spesso acuta). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori,particolare cautelaè indicatainpazienti che soffronodi stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell'abbassare la pressione sanguignainpersone nere che inquellenon-nere,possibilmente acausadi una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Gravidanz

La terapiaconantagonisti del recettore dell’angiotensinaII (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivialternativi,concomprovato profilodi sicurezzaperl’usoingravidanza,amenoche non siaconsideratoessenzialeil proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza,il trattamentocon AIIRA deve essere interrottoimmediatamente,e,se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive,puòverificarsi ipotensione sintomaticainalcuni pazienti.Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempiodeplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuataladeterminazione periodicadeglielettrolitisierici adintervalli appropriati.Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in periodi caldi. Effetti endocrini e metabolici La terapiacon i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può dare luogo a iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acidourico, losartaninassociazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici. Compromissione epatica I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o epatopatiaprogressiva,inquantopossono causare colestasi intraepatica e poichè alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono portare a coma epatico. LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registronazionale dei tumori danese è stato osservato un aumentodel rischiodi cancrodellapelle non-melanoma(NMSC) [carcinomabasocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall'aumentocumulativodella dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumonoHCTZdevonoessere informati delrischiodi NMSCe consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazientil’adozionedi possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devonoessere esaminate immediatamente,possibilmenteconl’ausiliodi esami istologici s

5 biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica che determinaeffusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendonodiminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e generalmentesi manifestano entroore finoasettimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucomaacuto ad angolochiuso non trattato può portare a una perdita permanente dellavista.Il trattamentoprimario consistenel sospendere lasomministrazione del farmaco il prima possibile. Se lapressioneintraoculare rimane incontrollata potrebbe essere necessario considerare un rapido trattamentomedicoochirurgico.Un’anamnesi di allergiaalle sulfonamidi oalle penicilline può considerarsi un fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Generali Nei pazienti trattati con tiazidi,possonoverificarsireazionidi ipersensibilitàcon o senza una storia di allergiaoasma bronchiale.Conl'uso di tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sonostati segnalaticasi severi moltorari di tossicitàrespiratoria acuta, compresalasindrome dadistressrespiratorioacuto(acute distressrespiratorysyndrome, ARDS).L’edemapolmonare si sviluppageneralmente entropochi minuti odore dall’assunzionedi idroclorotiazide.All’esordioi sintomi comprendonodispnea,febbre,deterioramentopolmonare e ipotensione.Se si sospettaladiagnosi di ARDS, Xdeve essere interrottoe deve essere somministrato un trattamentoappropriato.Nondeve essere somministratoidroclorotiazide apazienti che in precedenzahannomanifestatoARDSin seguitoall’assunzionedi idroclorotiazide. Eccipienti Questo medicinale contiene lattoso monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1). Questomedicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Perchi svolge attivitàsportiva:l'usodel farmacosenzanecessitàterapeuticacostituisce dopinge può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Losartan È stato identificato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri medicinaliche bloccanol'angiotensinaIIoi suoi effetti,l'usoconcomitantedi diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenentipotassio, oaltri medicinali che possonoaumentare il potassio sierico (ad es., prodotti contenenti trimetoprim) possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata. Come con altri medicinaliche agisconosull'escrezione di sodio,l'escrezionedi litiopuòessere ridotta. Pertanto,i livelli sierici di litio devonoessereattentamentemonitoratise i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitoriselettivi dellaCox-2,acidoacetilsalicilicoadosi antinfiammatoriee FANSnonselettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensinaIIo diuretici e FANSpuòportare adun aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale pre-esistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presoinconsiderazione il monitoraggiodellafunzione renale dopol'iniziodella terapia di associazione, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione della funzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione. Idroclorotiazide Se somministratiiinconcomitanza,i seguenti medicinalipossonointeragireconi diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio delmedicinale antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautelaa causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale connessa all'idroclorotiazide. Altri medicinaliantiipertensivi Effettoadditivo Resine colestiramina e colestipolo La presenzadi resine ascambioanionicointerferisceconl’assorbimentodell’idroclorotiazide.Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia. Amine pressorie (ad es., adrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l'uso.

Miorilassanti,non depolarizzanti(ad es.:tubocurarina) Possibileaumentodellarispostaai miorilassanti. Litio I diuretici riduconolaclearance renaledel litioe aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecidosulfinpirazone puòessere necessario.Lasomministrazioneconcomitante di untiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es., atropina, biperidina) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati In caso di alti dosaggi di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamentoconcomitante conciclosporinapuòaumentare il rischiodi iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glucosidi digitalici L'ipokalemiaol'ipomagnesemiaindottadai tiazidi possonofavorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazideè somministratoconmedicinaliinfluenzatidaalterazioni delpotassiosierico (ad es., glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsione di punta (tachicardiaventricolare) (inclusialcuni antiaritmici),essendol'ipokalemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare):  Antiaritmici di classe Ia(ades.,chinidina,idrochinidina,disopiramide).  Antiaritmici di classe III(ad es.,amiodarone,sotalolo,dofetilide,ibutilide).  Alcuni antipsicotici (ades.,tioridazina,clorpromazina,levomepromazina,trifluoperazina, ciamemazina,sulpiride,sultopride,amisulpride,tiapride,pimozide,aloperidolo,droperidolo).  Altri (ades.,bepridil,cisapride,difemanil,ertiromicinaIV,alofantrin,mizolastin, pentamidine, terfenadine, vincamine IV). Sali di calci

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell'escrezione.Se devonoessere prescritti integratori di calcio,i livelli di calciosiericodevonoessere monitorizzati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatremia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, c'è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (pervia parenterale),corticosteroidi,ACTH, lassativistimolantio glicirizzina (che si trova nella liquirizia). L'idroclorotiazidepuòaumentare losquilibrioelettrolitico,soprattuttoipokalemia. Amantidina La somministrazione concomitante di amantidinae idroclorotiazide puòaumentare i possibilieffetti avversi dell’amantidina.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza AntagonistidelRecettore dell’Angiotensina II(AIIRA): L'uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenzaepidemiologica sul rischio di teratogenicità susseguente all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere esclusounpiccoloaumentodel rischio.Sebbene nonsianodisponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questaclasse di medicinali. Perle pazienti che stannopianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza,a menoche nonsia consideratoessenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. É noto che nelladonnal’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicitàfetale(ridottafunzione renale,oligoidramnios,ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione adunAIIRA dal secondotrimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide:

C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione l’uso farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere laperfusionefetoplacentare e puòcausare effetti sul fetoosul neonatoquali ittero, disturbo dell’equilibrioelettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazidenondeve essere usataperil trattamentodell’ipertensione essenzialenelle donne in gravidea eccetto in rare situazioni nelle quali no può essere usato nessun altro trattamento. Allattamento Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA): Poiché non è disponibile alcuna informazione sull’uso di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA durante l’allattamento,nonè raccomandato l’uso di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA e sono da preferirsi trattamenti alternativi con comprovato migliore profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di un neonato o di un neonato prematuro. Idroclorotiazide: Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDEPENSA viene assuntodurante l’allattamento,le dosi devonoessere mantenute ai livelli più bassi possibili.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse di seguitosonoriportate,dove appropriato,secondolaclassificazionepersistemi e organi, e le frequenze secondo le seguenti convenzioni Molto comuni: ≥ 1/10 Comuni: ≥ 1/100, < 1/10 Noncomuni: ≥ 1/1,000, < 1/100 Rari: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto rari: < 1/10.000 Nonnota: la frequenzanonpuò essere definitasullabase dei dati disponibili Negli studi clinicicondotti conlosartanpotassicoe idroclorotiazide nonsono state osservate reazione avverse specifiche di questo medicinale di associazione. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle riportate in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinicicontrollati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stata l’unica reazione avversa come correlataal medicinale,che si è verificatoconun'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Oltre a questi effetti,le seguenti ulteriorireazioni avversesono state riportate dopo l'introduzione del prodotto sul mercato: Patologieepatobiliari Rare: epatite Esami diagnostici Rare: iperkalemia,aumentodelleALT Le reazioni avverse osservatEconunodei singoli componentie che possono essere potenziali eventi avversi di losartan potassico/idroclorotiazide sono i seguenti: Losartan Patologiedel sistema emolinfopoietico Noncomuni:anemia,porporadi Henoch-Schonlein,ecchimosi,emolisi Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche,angioedema,orticaria Disturbi del metabolismo edella nutrizione Noncomuni:anoressia, gotta Disturbi psichiatrici Comuni:insonnia Noncomuni:ansia,disturbi legati all'ansia, panico,confusione, depressione, sogni anomali, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria Patologiedel sistema nervoso Comuni:cefalea,capogiro Noncomuni:nervosismo,parestesia,neuropatiaperiferica,tremore,emicrania,sincope Nonnota: disgeusia Patologiedell'occhio Non comuni: visione offuscata, bruciore/dolore puntorio nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comuni: vertigini, tinnito Patologie cardiache Noncomuni:ipotensione,ipotensione ortostatica, dolore allo sterno, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) Patologie vascolari Non comuni: vasculite Non nota: effetti ortostatici correlati alla dose Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni:tosse,infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi dei seni paranasal

Noncomuni:fastidiofaringeo,faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria Patologiegastrointestinali Comuni:dolore addominale,nausea,diarrea,dispepsia Noncomuni:stipsi,dolore dentale,secchezzadelle fauci,flatulenza,gastrite,vomito Patologieepatobiliari Nonnota: anormalitàdellafunzioneepatica Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: alopecia, dermatite, cute secca, eritema, vampate, fotosensibilità, prurito, rash cutaneo, orticaria, sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia. Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, doloremuscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, fibromialgia, debolezza muscolare. Frequenza non nota: rabdomiolisi Patologie renali ed urinarie: Non comuni: nicturia, aumentata frequenza della minzione, infezione del tratto urinaro Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Noncomuni:diminuzione dellalibido,impotenza Patologiesistemichee condizionirelative alla sede di somministrazione Comuni:astenia,affaticamento,dolore toracico Noncomuni:edemafacciale, edema,febbre Nonnota: sintomi simil-influenzali,malessere Indaginidiagnostiche Comuni:iperkalemia,lieve riduzione dell’ematocritoe dell’emoglobina,ipoglicemia Noncomuni:lieve aumentodeilivellisierici di ureae creatinina Molto rari:aumentodegli enzimiepatici e dellabilirubina Nonnota: iponatriemia Idroclorotiazide: Patologiedel sistema emolinfopoietico Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Patologiedel sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo edella nutrizione Noncomuni:ipocloremia,ipomagnesiemia, ipercalcemia,ipocalciuria,ipovolemia/disidratazione, alcalosi metabolica,gotta, ipercolesterolemia(aumentodel colesterolototale,LDLe VLDL) e ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici Noncomuni:depression

Patologiedel sistema nervoso: Comuni:cefalalgia Patologiedell'occhio: Noncomuni:visione offuscatatransitoria,xantopsia Nonnota: miopiaacutae glaucomaacuto secondarioadangolochiuso, effusionecoroidale Patologiecardiache: Noncomune:aritmie Patologievascolari Noncomuni:ipotensione Patologierespiratorie,toracichee mediastiniche: Noncomuni:polomonite interstiziale Molto rare:Sindrome dadistressrespiratorioacuto(ARDS) (vedere paragrafo4.4) Patologiegastrointestinali: Noncomuni:secchezzadelle fauci Patologieepatobiliari: Noncomuni:ittero(colestasi intraepatica),pancreatite Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo: Noncomuni:rush,pseudoporfiria Nonnota: Lupuseritematosocutaneo Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Noncomuni:crampi muscolari Patologiedell’apparato riproduttivoedella mammella: Noncomune:disfunzione sessuale. Patologierenali ed urinarie: Noncomuni:glicosuria,nefrite interstiziale,disfunzionerenale,insufficienzarenale Patologiesistemichee condizionirelative alla sede di somministrazione Noncomuni:febbre,capogiro Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Nonnota”: cancro cutaneonon melanoma(carcinomabasocellulare e carcinomaacellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibiliprovenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermetteunmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazioneall’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

13

4.9 Sovradosaggio

Nonsonodisponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDEPENSA.Il trattamentoè sintomaticoe di supporto. Laterapiacon LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDEPENSA deve essere interrottaedil paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includonoinduzione dell'emesi incasodi ingestione recente, e correzione della disidratazione,dellosquilibrioelettrolitico,delcomaepaticoe dell'ipotensione tramiteprocedure validate. Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggiosonol’ipotensione e latachicardia;potrebbe verificarsi bradicardiadastimolazione parasimpatica(vagale).Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica,istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolica attivo possono essere rimossi dall’emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi piùcomuni osservatisonoquelli causati dalladeplezionedi elettroliti (ipokalemia, ipocloremia,iponatremia)e ladisidratazione conseguenzadi diuresi eccessiva.Inpresenza di terapia con digitale, l'ipokalemia può accentuare le aritmie cardiache. Nonè stato accertatoin che misural'idroclorotiazide vienerimossadall'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:associazione contenente unantagonistadel recettore dell'angiotensinaII (tipoAT1) edundiureticotiazidico,antiipertensivi Codice ATC:C09DA01 Losartan-Idroclorotiazide I principi attivi di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA hanno mostrato di avere un effetto additivosullariduzionedellapressione arteriosa,riducendola pressione arteriosainmisurasuperiore allariduzione raggiungibileconi due singoli principiattivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell'azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effettodiuretico,l'idroclorotiazideaumental'attivitàdellarenina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone,diminuisce il potassiosiericoe aumentai livelli di angiotensinaII.Lasomministrazione di losartanblocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensinaIIe attraversol'inibizione di aldosterone potrebbe tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico. L'effettoantiipertensivodi LOSARTAN EIDROCLOROTIAZIDEPENSA è sostenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antiipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide12,5 mg,la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg.

LOSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e nei più anziani (>65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) di sintesi. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore,è l'ormone attivoprimariodel sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinantenellafisiopatologiadell'ipertensione.L'angiotensina IIsi legaal recettore AT1 presente inmolti tessuti (ades.muscolaturalisciavascolare,ghiandole surrenali,reni e cuore) e stimoladiversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartanblocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo,siail losartanche il suo metabolita acidocarbossilicofarmacologicamenteattivoE-3174 bloccanoogni attivitàfisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.Inoltre,losartannoninibiscel'ACE(chininasi II),l'enzima che degrada la bradichinina.Di conseguenzanonsi verificail potenziamentodegli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazionedi losartan,larimozionedel feeback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell'ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attivitàantiipertensivae lasoppressionedella concentrazionedell'aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II tornano al basale entro tre giorni. Sialosartan che il suo metabolitaattivoprincipale hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan. In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza di tosse in pazienti trattati con losartanrispettoapazienti trattati conACE inibitori,l'incidenzadi tosse riportatanei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati conun ACE inibitore.Inoltre,inun'analisicombinatadi 16 studi clinici in doppiocieco su 4131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%. In pazienti nondiabetici ipertesi conproteinuria,la somministrazionedi losartanpotassicoha ridotto significativamentelaproteinuria,l'escrezione frazionatadi albuminae IgG.Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente losartan causa una diminuzione nell'acidouricosierico(normalmente<0,4mg/dl) che di solitoè persistente nellaterapia cronica. Losartan nonha effetti sui riflessiautonomi e nonhaeffetti sostanziali sullanorepinefrina plasmatica. In pazienti coninsufficienzaventricolare sinistra,dosaggi di losartan25mg e 50 mg hannodato luogo a effetti emodinamici e neuroormonalipositivi,caratterizzatidaunaumentodell'indicecardiaco e da diminuzioni nellapressione capillare polmonare di cuneo,della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell'aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca.

Studi sull’ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosasistolicae diastolica.Lamisurazione dellapressionearteriosa24 ore dopo la dose rispettoa5 – 6 ore dopola dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 – 80% dell'effetto osservato nelle 5 – 6 ore dopo la dose. L'interruzione di losartannei pazientiipertesi non hadatoluogoad unaumentobruscodella pressione arteriosa(rebound).Nonostanteil marcatodecrementodellapressione arteriosa,losartan nonha avutoeffetti clinici significativi sullafrequenzacardiaca. Losartan ha uguale efficaciainentrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studiorandomizzatointriplocieco,controllatoinattivo,condotto su9193 pazienti ipertesi dai 55agli 80 anni con ipertrofiaventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimentodel livellopressoriodesiderato(<140/90 mmHg),è stato aggiunto prima idroclortiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portatoa100 mg in monosomministrazione giornaliera.Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degliACEinibitori,antagonistidell'AngiotensivaIIobeta-bloccanti venivanoaggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosaè statadiminuitasignificativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartanha dato luogoad unariduzione del rischiodel13,0% (p=0,021, intervallodi confidenzaal 95 % 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallodi confidenzaal 95% 0,63-0,89). I tassi di decessocardiovascolare e di infartodel miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinationwithRamiprilGlobal EndpointTrial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropathy inDiabetes)) hannoesaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenzadi dannod'organo.VA NEPHRON-Dè stato unostudiocondottoinpazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/

16 cardiovascolare,mentre è statoosservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato unostudio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore ounantagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti condiabete mellitodi tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente acausadi unaumentatorischiodi eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazideè undiureticotiazidico.Il meccanismodell'effettoantiipertensivo dei tiazidi non è del tuttonoto.I tiazidi agisconosul meccanismodi riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmaticae la secrezione di aldosterone,conconseguente aumentodi potassionelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l'assunzione per os la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore. Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibiliprovenienti da studi epidemiologici, è stata osservataun’associazione traHCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casi di SCC confrontati rispettivamentecon1430833 e 172462 soggetti nellapopolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50000 mg) è stato associato a un OR (Odds Ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo,utilizzandouna strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling).Èstatadimostratauna relazione tralarisposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguitoasomministrazioneorale,il losartanviene benassorbito e sottoposto ad un metabolismo di primopassaggio, da cui si formanounmetabolitaattivoacidocarbossilicoe altri metaboliti inattivi. La biodisponibilitàsistemicadel losartanincompresseè di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivoraggiungonopicchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stat

17 osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il medicinale è stato somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losartan Sialosartanche il suo metabolitaattivosi leganoper>99% alle proteine plasmatiche,principalmente all'albumina.Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazideattraversalabarrieraplacentare manonla barrieraemato-encefalicae viene escretanel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartansomministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolitaattivo.Doposomministrazioneorale oendovenosadi losartan potassico marcato con 14 C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolitaattivo,si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/mine 26 ml/min,rispettivamente.Quandoil losartanvienesomministratoperviaorale,circail 4% delladose viene escretainvariatanelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale,le concentrazioni plasmatiche del losartane del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartane i suoi metabolitivengonoeliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14 C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sonostati seguiti peralmeno24 ore,l'emivitaplasmaticaè statavista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61 percento della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti Losartan-Idroclorotiazid

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti concirrosi alcolicadalieve amoderata,i livelli plasmatici di losartane del suometabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Studi di farmacocineticahannomostratoche l’AUCdi losartannei soggetti maschi sani giapponesie nongiapponesi nonè differente. Tuttavia,l’AUCdel metabolitaacidocarbossilico(E-3174) sembra essere differente trai due gruppi,conun’esposizionedi circa1,5 volte piùaltanei soggetti giapponesi rispettoai soggetti nongiapponesi.Nonè notoil significatoclinicodi questi risultati. Nè losartannè il metabolitaattivopossonoessere rimossi conl'emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l'uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogenico. Il potenziale tossico dell'associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l'associazione sono state provocate principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazidehaindottounadiminuzionenei parametri deiglobuli rossi (eritrociti,emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senzauncorrelatoistologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c'è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione di losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con losartan da solo, reazioni avverese fetali e neonatali,inclusitossicitàrenale e morte fetale,si sonoverificati quando le ratte gravide erano state trattate con l'associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa Microcristallina (E460), Lattosio Monoidrato Amido di Mais Pregelatinizzato Amido di Sodio Glicolato Tipo A, Magnesio Stearato (E572) Rivestimento: Idrossi-propilcellulosa (E463), Idrossi-propil-metilcellulosa 6cP (E464), Diossido di Titanio (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono disponibili in blister di PVC/PE/PVDC/AL. Confezioni: 28 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Pensa PharmaTowa Pharmaceutical S.p.A. Enrico Tazzoli 6, 20154 – Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Losartan e Idroclorotiazide Pensa “100 mg + 25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse Losartan e Idroclorotiazide Pensa “50 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 2011

10. Data di revisione del testo