LOSARTAN/IDROCLOROTIAZIDE TEVA

1. Denominazionedel medicinale

Losartan/IdroclorotiazideTeva50 mg/12,5 mgcompresse rivestiteconfilm Losartan/IdroclorotiazideTeva100/25 mg compresse rivestite confilm

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Losartan/IdroclorotiazideTeva50 mg/12,5 mg: Ogni compressacontiene 50mg di losartanpotassicoe 12,5 mg di idroclorotiazide. Losartan/IdroclorotiazideTeva100 mg/25 mg: Ogni compressacontiene 100 mg di losartanpotassicoe 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti coneffetti noti: Losartan/IdroclorotiazideTeva50 mg/12,5 mg: Ogni compressacontiene 135 mg di lattosiomonoidrato. Losartan/IdroclorotiazideTeva100 mg/25 mg: Ogni compressacontiene 270 mg di lattosiomonoidrato. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita. Losartan/Idroclorotiazide Teva 50 mg/12,5 mg: Compresse biconvesseovali di colore giallomarcate con“5” e “0” da un latoe una lineadi fratturasu entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Losartan/Idroclorotiazide Teva 100 mg/25 mg: Compresse biconvesse ovali di colore giallo recanti la scritta “1” and “00” su un lato e la linea di frattura sull’altro. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Losartan/Idroclorotiazideè indicatoperil trattamentodell'ipertensione essenziale inpazienti incui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Losartan/Idroclorotiazidenon si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. E' raccomandatala titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide).

Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamentodirettodallamonoterapiaall'associazione fissanei pazienti incui lapressionearteriosa non è controllata adeguatamente. Il dosaggio abituale di Losartan/Idroclorotiazide è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ idroclorotiazide 12,5 mg) in monosomministrazione giornaliera. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Losartan/Idroclorotiazide 50 mg + 12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Losartan/Idroclorotiazide 100 mg + 25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio massimo è di una compressa di Losartan/Idroclorotiazide 100 mg + 25 mg in monosomministrazione giornaliera. In generale l'effettoantiipertensivovieneraggiuntoentrotre-quattrosettimane dall'iniziodellaterapia. Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e pazienti emodializzati Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione moderata della funzione renale (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse nonè raccomandatonei pazienti inemodialisi.Losartan/HCTZcompresse nondeve essere usatoinpazienti concompromissione grave della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan/HCTZ compresse. Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Popolazione pediatrica (< 18 anni di età) Nonci sonodati nei bambini e negli adolescenti.Losartan/idroclorotiazidenondeve pertanto essere somministrato a bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Le compresse di Losartan/Idroclorotiazide devono essere assunte con un bicchiere di acqua. Losartan/Idroclorotiazide può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ai sulfonamide-derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ipokalemia o ipercalcemia resistenti alla terapia  Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi  Iponatremia refrattaria  Iperuricemia sintomatica/gotta  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)  Grave compromissione renale (cioè clearance della creatinina < 30 ml/min)  Anuri

 L'uso concomitante di Losartan/Idroclorotiazide Teva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan Angioedema I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti daforte terapiadiuretica,dietaiposodica,diarreaovomito.Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan/Idroclorotiazide compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartannei pazienti cirrotici,Losartan/Idroclorotiazide deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto Losartan/Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Danno renale Come conseguenzadell’inibizione delsistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renaledipendedal sistemarenina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistemarenina-angiotensina-aldosterone,sonostati riportati anche aumenti dell'ureaematicae della creatininasiericainpazienticonstenosi bilaterale dell'arteriarenaleo stenosi dell'arteria di un solo rene; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usatoconcautelanei pazienticonstenosi bilaterale dell'arteriarenaleostenosi dell'arteria di un solo rene. Trapianto renale Non ci sono dati disponibili in pazienti con recente trapianto renale. Iperaldosteronismo primari

I pazienti conaldosteronismoprimariogeneralmentenonrispondonoalle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l'uso delle compresse di Losartan/Idroclorotiazide non è raccomandato. Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c'è – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa, e compromissione renale (spesso acuta). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori,particolare cautelaè indicatainpazienti che soffronodi stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell'abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera che in quelle di razza non-nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Gravidanza La terapiaconantagonisti del recettore dell’angiotensinaII(AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticataunagravidanza,il trattamentoconAIIRA deve essereinterrottoimmediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerata assolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antiipertensive,puòverificarsi ipotensione sintomaticainalcuni pazienti.Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempiodeplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve esser

effettuataladeterminazione periodicadeglielettrolitisierici adintervalli appropriati.Iponatremia da diluizione può verificarsi con un clima caldo in pazienti edematosi. Effetti endocrini e metabolici La terapiaconi tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente si può manifestare durante la terapia con tiazidi. I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può precipitare in iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acidourico,losartaninassociazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici. Compromissione della funzione epatica I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o epatopatiaprogressiva,inquantopossonocausare colestasi intraepaticae poichè alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare in coma epatico. Losartan/Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registronazionale dei tumori danese è statoosservato un aumentodel rischiodi cancrodellapelle non-melanoma(NMSC) [carcinomabasocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall'aumentocumulativodelladose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta.L’effettofotosensibilizzante dell’HCTZpotrebberappresentare unpossibile meccanismodell’NMSC. I pazienti che assumonoHCTZdevonoessere informati delrischiodi NMSCe consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare lapresenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazientil’adozionedi possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devonoessere esaminate immediatamente,possibilmenteconl’ausiliodi esami istologicisu biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effusionecoroidale,miopia acutae glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmaci sulfamidici oderivatidasulfamidici possonocausare unareazione idiosincrasicache determinaeffusione coroidale condifetti del campovisivo,miopiatransitoriae glaucomaacutoad angolochiuso. I sintomi includonoinsorgenzaacutadi diminuzione dell’acuitàvisivaodolore oculare e si manifestanogeneralmente entroore finoasettimane dall'iniziodellasomministrazione delfarmaco. Il glaucomaacuto ad angolochiusonontrattato può portare a perditapermanente dellavista.Il trattamentoprimarioconsiste nel sospendere lasomministrazione delfarmacoil primapossibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata,puòessere necessarioprendere inconsiderazione rapidi trattamenti medici ochirurgici.

Un’anamnesi di allergiaallesulfonamidi oalle penicilline puòconsiderarsi fattore di rischioperlo sviluppodel glaucomaacutoadangolochiuso. Altri Nei pazienti trattati contiazidi,possonoverificarsireazionidi ipersensibilitàcono senza una storia di allergiaoasma bronchiale.Conl'usodi tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Eccipienti Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Altri Nei pazienti trattati contiazidi,possonoverificarsireazionidi ipersensibilitàcono senza una storia di allergiaoasma bronchiale.Conl'usodi tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Eccipienti Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. Perchi svolge attivitàsportiva:l'usodel medicinale senzanecessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Losartan E' stato riportato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio(ades.,spironolattone,triamterene,amiloride), supplementi di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata. Come con altri medicinali che agiscono sull'escrezione di sodio, l'escrezione di litio può essere ridotta.Pertanto,i livelli sierici di litiodevonoessere attentamentemonitorati se i sali di litiodevono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitoriselettivi dellaCOX-2,acidoacetilsalicilicoadosi antinfiammatorie) e FANSnon selettivi, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensinaIIo diuretici e FANSpuòportare adun aumentodel rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale pre-esistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presoinconsiderazione il monitoraggiodellafunzione renale dopol'iniziodella terapia di associazione, ed in seguito periodicamente.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione. I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraversol'usocombinatodi ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIo aliskiren,è associatoadunamaggiore frequenzadi eventiavversiquali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispettoall'usodi unsingoloagente attivosul sistemaRAAS(vedereparagrafi 4.3,4.4 e 5.1). Idroclorotiazide Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamentodel dosaggiodel farmacoantidiabetico.Lametforminadeveessere usata con cautela a causa del rischiodi acidosi latticaindottadauna possibile insufficienzarenale funzionale connessa all'idroclorotiazide. Altri farmaci antiipertensivi Effetto additivo Resine colestiramina e colestipolo La presenzadi resine ascambioanionicointerferisceconl’assorbimentodell’idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiraminao colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia. Amine pressorie (ad es. adrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l'uso. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riduconolaclearance renaledel litioe aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio d

probenecidosulfinpirazone puòessere necessario.Lasomministrazioneconcomitante di untiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidina) Aumentodella biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati In caso di alti dosaggi di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamentoconcomitante conciclosporinapuòaumentare il rischiodi iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glucosidi digitalici L'ipokalemiaol'ipomagnesemiaindottadai tiazidi possonofavorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazide è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico(ades.,glucosidi digitalici e antiaritmici) e coni seguenti medicinali che inducono torsione di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l'ipokalemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare):  Antiaritmici di classe Ia (ad es., chinidina, idrochinidina, disopiramide).  Antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).  Alcuni antipsicotici (ad es., tioridazine, clorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, ciamemazine,sulpiride,sultopride,amisulpride,tiapride,pimozide,aloperidolo, droperidolo).  Altri (ades.,bepridil,cisapride,difemanil,eritromicinaIV,alofantrin,mizolastin, pentamidine, terfenadine, vincamine IV). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell'escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatremia sintomatica. E' necessario il monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazioneindotta da diuretici, c'è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti o glicirrizina (presente nella liquirizia) L'idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokalemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA): L'uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere esclusounpiccoloaumentodel rischio.Sebbene nonsianodisponibili dati epidemiologici controllati sul rischiocon Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questaclasse di medicinali.Perle pazienti che stannopianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza,a menoche nonsia consideratoessenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quandoviene diagnosticataunagravidanza,il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E’ noto che nelladonnal’esposizioneadAIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicitàneonatale(insufficienzarenale,ipotensione,iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devonoessere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: C’è limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversalaplacenta.Inbase al suomeccanismod’azione l’usodi idroclorotiazide durante il secondoe terzotrimestre di gravidanzapuòcompromettere laperfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide nondeveessereusatoperil trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide nondeveessereusatoperil trattamentodell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA):

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di losartan potassico durante l’allattamento, Losartan/Idroclorotiazide Teva non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide: L’idroclorotiazide viene escreta in piccoli quantitativi nel latte materno. Le tiazidi ad alte dosi, causando una diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Losartan/Idroclorotiazide durante l’allattamento non è raccomandato. Se l’associazione Losartan/Idroclorotiazideviene utilizzata durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si può occasionalmente verificare capogiro quando si guidanoveicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva, in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi di seguitosonoriportati,dove appropriato,secondolaclassificazione per sistemi e organi, e le frequenze secondo le seguenti convenzioni Molto comuni: ≥ 1/10 Comuni: ≥ 1/100, < 1/10 Non comuni: ≥ 1/1.000, < 1/100 Rari: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto rari: < 1/10.000 Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questo farmaco di associazione. Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l’unico effetto indesideratoriportatocome correlato al farmaco, che si è verificato con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide. Oltre a questi effetti,le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate dopo l'introduzione del prodotto sul mercato: Patologie del sistema nervoso Non nota: disgeusia Patologie vascolari Non nota: Effetti ortostatici dose correlati Patologie epatobiliari Rare: epatite Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Nonnota: Lupuseritematosocutane

Esami diagnostici Rare: iperkalemia,aumentodelleALT Ulteriori eventi avversi osservati conunodei singolicomponenti e che possonoessere potenziali eventi avversi di losartanpotassico/idroclorotiazide sonoi seguenti: Losartan Patologiedel sistema emolinfopoietico Noncomuni:anemia,porporadi Henoch-Schonlein,ecchimosi,emolisi Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche,angioedema,orticaria Disturbi del metabolismo edella nutrizione Noncomuni:anoressia,gotta Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia. Non comuni: ansia, disturbi legati all'ansia, panico, confusione, depressione, incubi, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria. Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalea, capogiro. Non comuni: nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope. Patologie dell'occhio Non comuni: visione offuscata, bruciore/dolore puntorio nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva. Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comuni: vertigini, tinnito. Patologie cardiache Non comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare). Patologie vascolari Non comuni: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali. Noncomuni:fastidiofaringeo,faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria. Patologie gastrointestinali Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia.

Non comuni: stipsi, dolore dentale, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito. Patologie epatobiliari Non nota: anormalità della funzione epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, rash cutaneo, orticaria, sudore. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia. Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare. Non noti: Rabdomiolisi Patologie renali ed urinarie Non comuni: nicturia, elevata frequenza della minzione, infezione del tratto urinario. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comuni: diminuzione della libido, impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: astenia, affaticamento, dolore al torace. Non comuni: edema facciale, febbre. Indagini diagnostiche Comuni: iperkalemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina. Non comuni: lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica. Molto rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina Idroclorotiazide: Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Nonnota: cancro cutaneonon melanoma(carcinomabasocellulare e carcinomaa cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Patologie del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della riproduzione Non comuni: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokalemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Non comuni: insonnia Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalalgi

Patologie dell'occhio Non comuni: visione offuscata transitoria, xantopsia Non nota: effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso Patologie vascolari Non comuni: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: sindrome da distress respiratorio inclusa polmonite e edema polmonare Patologie gastrointestinali Non comuni: sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi Patologie epatobiliari Non comuni: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi muscolari Patologie renali ed urinarie Non comuni: glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: febbre, capogiro Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibiliprovenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Losartan/Idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Losartan/Idroclorotiazide deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell'emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione,dellosquilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell'ipotensione tramite procedure validate. Losarta

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si verifica ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi piùcomuni osservatisonoquelli causati dalladeplezionedi elettroliti (ipokalemia, ipocloremia,iponatremia)e ladisidratazione conseguenzadi diuresieccessiva.Inpresenza di terapia con digitale, l'ipokalemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato accertato in che misura l'idroclorotiazide viene rimosso dall'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: associazione contenente un antagonista del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1) ed un diuretico tiazidico, antiipertensivi Codice ATC: C09DA01 Losartan/idroclorotiazide I principi attivi di Losartan/Idroclorotiazide hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell'azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effettodiuretico,l'idroclorotiazideaumental'attivitàdellareninaplasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II e attraverso l'inibizione di aldosterone può tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico. L'effettoantiipertensivo di Losartan/Idroclorotiazide è sostenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antiipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di Losartan/Idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg. Losartan/Idroclorotiazideè efficace nelridurre lapressione arteriosainuomini e donne,inpazientidi razza nera e non,nei piùgiovani (<65 anni) e nei piùanziani (>65 anni),edè efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losarta

Losartan è un antagonistarecettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) di sintesi. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore,è l'ormone attivoprimariodel sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinantenellafisiopatologiadell'ipertensione.L'angiotensinaIIsi legaal recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartanblocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo,sia il losartanche il suo metabolita acidocarbossilicofarmacologicamenteattivoE-3174 bloccanoogni attivitàfisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.Inoltre,losartannoninibiscel'ACE(chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.Di conseguenzanonsi verificail potenziamentodegli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazionedi losartan,larimozionedel feedbacknegativodell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell'ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attivitàantiipertensivae lasoppressionedellaconcentrazionedell'aldosteroneplasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II tornano al basale entro tre giorni. Sialosartanche il suo metabolitaattivoprincipale hannoun'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan. In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza di tosse in pazienti trattati con losartanrispettoapazienti trattati conACE inibitori,l'incidenzadi tosse riportatanei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati conun ACE inibitore.Inoltre,inun'analisicombinatadi 16 studi clinici indoppiociecosu 4131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%. In pazienti nondiabetici ipertesi conproteinuria,lasomministrazionedi losartanpotassicoharidotto significativamentelaproteinuria,l'escrezione frazionatadi albuminae IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente losartan causa una diminuzione nell'acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica. Losartan nonha effetti sui riflessiautonomi e nonhaeffetti sostanziali sullanoradrenalina plasmatica. In pazienti coninsufficienzaventricolare sinistra,dosaggi di losartan25mg e 50 mg hannodato luogo a effetti emodinamici e neuroormonalipositivi,caratterizzatidaunaumentodell'indicecardiacoe da diminuzioni nellapressione capillare polmonare di cuneo,della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell'aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull’ipertension

Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosasistolicae diastolica.Lamisurazione dellapressionearteriosa24 ore dopo ladose rispettoa5 – 6 ore dopola dose ha mostratouna riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 – 80% dell'effetto osservato nelle 5 – 6 ore dopo la dose. L'interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa(rebound).Nonostanteil marcatodecrementodellapressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficaciainentrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimentodel livellopressoriodesiderato(<140/90 mmHg),è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portatoa100 mg in monosomministrazione giornaliera.Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degliACEinibitori,antagonistidell'AngiotensivaIIobeta-bloccanti venivanoaggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosaè statadiminuitasignificativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartanha dato luogoad unariduzione del rischiodel13,0% (p=0,021, intervallodi confidenzaal 95% 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallodi confidenzaal 95% 0,63-0,89). I tassi di decessocardiovascolare e di infartodel miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinationwithRamiprilGlobal EndpointTrial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropathy inDiabetes)) hannoesaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato unostudiovolto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore ounantagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti condiabete mellitodi tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente acausadi unaumentatorischiodi eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazideè undiureticotiazidico.Il meccanismodell'effettoantiipertensivo dei tiazidi non è del tuttonoto.I tiazidi agisconosul meccanismodi riassorbimentodegli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmaticae la secrezione di aldosterone,conconseguente aumentodi potassionelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l'assunzione per os la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore. Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibiliprovenienti da studi epidemiologici, è stata osservataun’associazione traHCTZe NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casi di SCC confrontati rispettivamentecon1430833 e 172 462 soggetti nellapopolazionedi controllo.Unelevatoutilizzo di HCTZ (dose cumulativa≥50 000 mg) è statoassociatoa unOR (oddsratio) aggiustatoperconfondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrataunarelazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentatofinoa3,9 (3,0-4,9) incaso di unutilizzo elevato (~25000 mg) e fino a 7,7 (5,710,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguitoasomministrazioneorale,il losartanviene benassorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolitaattivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Nonè stato osservatonessuneffettodi rilevanzaclinicasul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard.

Distribuzione Losartan Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per > 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartansomministrataper via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con14 C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolitaattivo,si formanoanche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide. Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min,rispettivamente.Le clearance renali del losartane del suometabolitasonocirca74 ml/mine 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escretainvariatanelleurine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolitaattivo.Le farmacocinetiche dellosartane del suometabolitaattivohanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale,le concentrazioni plasmatiche del losartane del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartane i suoi metabolitivengonoeliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14 C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzato ma è eliminato rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Popolazioni speciali Losartan/idroclorotiazid

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti concirrosi alcolicadalieve amoderata,i livelli plasmatici di losartane del suometabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Nè losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici nonhanno rivelato particolari pericoli per l'uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogenico. Il potenziale tossico dell'associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l'associazione sono state provocate principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazidehaindottounadiminuzionenei parametri deiglobuli rossi (eritrociti,emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senzauncorrelatoistologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c'è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione di losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivanotrattate primae durante lagestazione.Come osservatonegli studi con losartan da solo, gli effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide erano state trattate con l'associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleo: Lattosiomonoidrato Cellulosamicrocristallina(E460a) Amido(di mais) pregelatinizzato Magnesiostearato(E572) Rivestimento: Alcol polivinilico Titaniodiossido(E171) Macrogol 3350 Talco (E553b) Ferroossidogiallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Nonpertinente.

6.3 Periododi validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nonconservare a temperaturasuperiorea25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Losartan/Idroclorotiazide Teva 50 mg/12,5 mg: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 & 100 compresse, confezioni calendario da 28 compresse, confezioni ospedaliere da 50x1 & 280 (10x28) compresse in blister di PVC/PVdC/PE/Al o PVC/Aclar/Al. Flaconi HDPE con tappo a vite antimanomissione: 100 e 250 compresse. Losartan/Idroclorotiazide Teva 100 mg/25 mg: 1, 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 & 100 compresse,confezionicalendarioda7 e 28 compresse,confezioni ospedaliere da 50x1 & 280 (10x28) compresse in blister di PVC/PVdC/PE/Al o PVC/Aclar/Al. Flaconi HDPE con tappo a vite antimanomissione: 30 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimento

Nessunistruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

TevaItaliaS.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna,4 - 20123 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

50 mg/12,5 mg compressainblisterPVC/PVDC/PE/AL 1 compressarivestitaconfilm –AIC:038028015 14 compresse rivestite confilm –AIC:038028027 20 compresse rivestite confilm –AIC:038028039 28 compresse rivestite confilm –AIC:038028041 30 compresse rivestite confilm –AIC038028054 56 compresse rivestite confilm –AIC:038028066 60 compresse rivestite confilm –AIC:038028078 84 compresse rivestite confilm –AIC:038028080 90 compresse rivestite confilm –AIC:038028092 98 compresse rivestite confilm –AIC:038028104 100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028116 Confezionicalendario:28compresse rivestiteconfilm –AIC:038028128 Confezioniospedaliere50 (50 x 1) compresse rivestite confilm –AIC:038028130 Confezioniospedaliere280 (10 x 28) compresse rivestite confilm –AIC:038028142

50 mg/12,5 mg compressainblisterPVC/ACLAR/AL 1 compressarivestitaconfilm –AIC:038028155 14 compresse rivestite confilm –AIC:038028167 20 compresse rivestite confilm –AIC:038028179 28 compresse rivestite confilm –AIC:038028181 30 compresse rivestite confilm –AIC038028193 56 compresse rivestite confilm –AIC:038028205 60 compresse rivestite confilm –AIC:038028217 84 compresse rivestite confilm –AIC:038028229 90 compresse rivestite confilm –AIC:038028231 98 compresse rivestite confilm –AIC:038028243 100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028256 Confezionicalendario:28compresse rivestiteconfilm –AIC:038028268 Confezioniospedaliere50 (50 x 1) compresse rivestite confilm –AIC:038028270 Confezioniospedaliere280 (10 x 28) compresse rivestite confilm–AIC:038028282 50 mg/12,5 mg flacone HDPEcon tappoa vite antimanomissione 100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028635 250 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028647 100 mg/25 mg compressainblisterPVC/PVDC/PE/AL 1 compressarivestitacon film–AIC:038028294 7 compresse rivestite confilm –AIC:038028306 14 compresse rivestite confilm –AIC:038028318 20 compresse rivestite confilm –AIC:038028320 28 compresse rivestite confilm –AIC:038028332 30 compresse rivestite confilm –AIC038028344 56 compresse rivestite confilm –AIC:038028357 60 compresse rivestite confilm –AIC:038028369 84 compresse rivestite confilm –AIC:038028371 90 compresse rivestite confilm –AIC:038028383 98 compresse rivestite confilm –AIC:038028395 100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028407 Confezionicalendario:7compresse rivestite confilm –AIC:038028419 Confezionicalendario:28compresse rivestiteconfilm –AIC:038028611 Confezioniospedaliere50 (50 x 1) compresse rivestite confilm –AIC:038028433 Confezioniospedaliere280 (10 x 28) compresse rivestite confilm –AIC:038028445 100 mg/25 mg compressainblisterPVC/ACLAR/AL 1 compressarivestitaconfilm –AIC:038028458 7 compresse rivestite confilm –AIC:038028460 14 compresse rivestite confilm –AIC:038028472 20 compresse rivestite confilm –AIC:038028484 28 compresse rivestite confilm –AIC:038028496 30 compresse rivestite confilm –AIC038028508 56 compresse rivestite confilm –AIC:038028510 60 compresse rivestite confilm–AIC:038028522 84 compresse rivestite confilm –AIC:038028534 90 compresse rivestite confilm –AIC:038028546 98 compresse rivestite confilm –AIC:038028559

100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028561 Confezionicalendario:7compresse rivestite confilm –AIC:038028573 Confezionicalendario:28compresse rivestiteconfilm –AIC:038028623 Confezioniospedaliere50 (50 x 1) compresse rivestite confilm –AIC:038028597 Confezioniospedaliere280 (10 x 28) compresse rivestite confilm –AIC:038028609 100 mg/25 mg flacone HDPEcon tappo a vite antimanomissione 30 compresse rivestite confilm –AIC:038028650 100 compresse rivestiteconfilm –AIC: 038028662

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Data di primaautorizzazione:8Febbraio 2010 Data del rinnovopiùrecente: 02 Marzo 2011

10. Data di revisione del testo