LOZID

1. Denominazione del medicinale

Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di Lozid 50 mg/12,5 mg contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide (HCTZ) come principi attivi. Ogni compressa di Lozid 100 mg/25 mg contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide (HCTZ) come principi attivi. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa di Lozid 50 mg/12,5 mg contiene 30 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa di Lozid 100 mg/25 mg contiene 60 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Lozid 50 mg/12,5 mg: compresse gialle, rotonde, rivestite con film, con linea di incisione su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. Lozid 100 mg/25 mg: compresse gialle, oblunghe, rivestite con film, con linea di incisione su un lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lozid è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Lozid può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Le compresse di Lozid devono essere ingerite con un bicchiere di acqua. Lozid può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Ipertensione Losartan/HCT non si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli. È raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide).

Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente. La dose abituale di mantenimento di Lozid è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/ idroclorotiazide 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a Lozid 50 mg/12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Lozid 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di una compressa di Lozid 100 mg/25 mg una volta al giorno. In generale l'effetto antipertensivo viene raggiunto entro tre-quattro settimane dall'inizio della terapia. È disponibile Lozid 100 + 12,5 (losartan 100 mg/idroclorotiazide 12,5 mg) per i pazienti titolati a 100 mg di losartan che richiedono un ulteriore controllo pressorio. Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e pazienti emodializzati Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione moderata della funzione renale (cioè clearance della creatinina 30-50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan/HCTZ compresse non deve essere usato in pazienti con compromissione grave della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare La deplezione di volume e/o di sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan/HCTZ compresse. Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani. Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di età) Non c’è esperienza nei bambini e negli adolescenti. Losartan/idroclorotiazide non deve pertanto essere somministrato a bambini e adolescenti.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Ipokaliemia o ipercalcemia resistenti alla terapia • Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi • Iponatriemia refrattaria • Iperuricemia sintomatica/gotta • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) • Grave compromissione renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min) • Anuria L'uso concomitante di Lozid con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan Angioedema I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e deplezione del volume intravascolare Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Lozid compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30-50 ml/min devono essere attentamente monitorati. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione della funzione epatica In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, Lozid deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Lozid è pertanto controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione della funzione renale Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico. Trapianto renale Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto renale. Iperaldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l'uso delle compresse di Lozid non è raccomandato.

Patologia cardiaca coronarica e patologia cerebrovascolare Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c'è, come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, un rischio di grave ipotensione arteriosa e compromissione renale (spesso acuta). Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Differenze etniche Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell'abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera che in quelle di razza non-nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Gravidanza La terapia con AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale(inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Idroclorotiazide Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokaliemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in acqua calda. Effetti endocrini e metabolici La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica. La terapia tiazidica può precipitare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici. Compromissione della funzione epatica I tiazidi devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico. Lozid è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Altri Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata con una reazione idiosincrasica che si manifesta con effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia acuta transiente e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un’insorgenza acuta della diminuzion

6 dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si verificano entro ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione dell’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario prendere in considerazione un tempestivo trattamento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per il glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere storie di allergia a sulfonamidi o penicilline. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, LOZID deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Eccipienti I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi , o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1). Per chi svolge attività sportiva: l'uso del medicinale senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Losartan È stato identificato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata. Come con altri medicinali che agiscono sull'escrezione di sodio, l'escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale preesistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani.

7 pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dare luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Idroclorotiazide Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina) Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale connessa all'idroclorotiazide. Altri farmaci antipertensivi Effetto additivo. Colestiramina e resine del colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l'assorbimento dell'idroclorotiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all'85% ed al 43%, rispettivamente. Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia. Amine pressorie (ad es., adrenalina)

L'effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l'uso. Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es.: tubocurarina) Possibile aumento della risposta ai miorilassanti. Litio I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un alto rischio di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Agenti anticolinergici (ad es., atropina, biperidina) Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil-tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Agenti citotossici (ad es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati In caso di alti dosaggio di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta. Glucosidi digitalici L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia indotta dai tiazidi possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando losartan/idroclorotiazide è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es., glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsione di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l'ipokaliemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare): • Antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, idrochinidina, disopiramide). • Antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

9 • Alcuni antipsicotici (ad es., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). • Altri (ad es., bepridil, cisapride, difemanil, ertiromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidine, terfenadine, vincamine IV). Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una diminuzione dell'escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorizzati ed il dosaggio di calcio aggiustato di conseguenza. Interazioni con i test di laboratorio A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4). Carbamazepina Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico. Mezzi di contrasto iodato In caso di disidratazione indotta da diuretici, c'è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione. Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti L'idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonista del recettore dell’angiotensina II (AIIRA): L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Pur in assenza di dati epidemiologici controllati sul rischio con gli inibitori del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), rischi simili possono esistere per queste classi di farmaci. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di AIIRA durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, in particolare durante il primo trimestre. Gli studi animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Sulla base del meccanismo di azione farmacologica di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali quali ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usato per l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di ridotto volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, eccetto in rare situazioni nelle quali non può essere utilizzato alcun trattamento alternativo. Allattamento Antagonista del recettore dell’angiotensina II (AIIRA): Dal momento che non sono disponibili informazioni sull’uso di LOZID durante l’allattamento l’uso di Lozid non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici a dosi elevate che causano intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. L’uso di LOZID durante l’allattamento non è raccomandato. Se LOZID viene utilizzato durante l’allattamento le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antipertensiva, in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento del dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi di seguito sono riportati, dove appropriato, secondo la classificazione per sistemi e organi, e la frequenza secondo le seguenti convenzioni. Molto comuni (≥ 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (≥ 1/1,000, < 1/100); Rari (≥ sulla base dei dati disponibili). Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici per questa associazione di farmaci. Gli effetti indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan potassico e/o idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco, che si è verificato con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Oltre a questi effetti, le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate dopo l'introduzione del prodotto sul mercato: Patologie epatobiliari Rare: epatite Esami diagnostici Rare: iperkaliemia, aumento delle ALT Ulteriori eventi avversi osservati con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali eventi avversi di losartan potassico/idroclorotiazide sono i seguenti: Losartan Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: anoressia, gotta Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia Non comuni: ansia, disturbi legati all'ansia, panico, confusione, depressione, anormalità dei sogni, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalea, capogiro Non comuni: nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope Patologie dell'occhio Non comuni: visione offuscata, bruciore/dolore puntorio nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comuni: vertigini, tinnito Patologie cardiache Non comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni atriali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare) Patologie vascolari Non comuni: vasculite Non note: effetti ortostatici dose-correlati Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

Comuni: tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali Non comuni: fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria Patologie gastrointestinali Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia Non comuni: stipsi, dolore dentale, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito Non note: disgeusia Patologie epatobiliari Non nota: anormalità della funzione epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudore. Non note: lupus eritematoso cutaneo. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia. Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, intorpidimento, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare. Patologie renali ed urinarie Non comuni: nicturia, elevata frequenza della minzione, infezione del tratto urinario Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comuni: diminuzione della libido, impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: astenia, affaticamento, dolore al torace Non comuni: edema facciale, febbre Indagini diagnostiche Comuni: iperkaliemia, lieve riduzione dell'ematocrito e dell'emoglobina Non comuni: lieve aumento dei livelli di urea e creatinina sierica Molto rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina Idroclorotiazide: Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia Patologie del sistema immunitario Rari: reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della riproduzione Non comuni: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemi

Disturbi psichiatrici Non comuni: insonnia Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalalgia Patologie dell'occhio Non comuni: visione offuscata transitoria, xantopsia Non nota: effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso Patologie vascolari Non comuni: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: sindrome da distress respiratorio inclusa polmonite e edema polmonare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto rara: Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Non comuni: sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi Patologie epatobiliari Non comuni: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi muscolari Patologie renali ed urinarie Non comuni: glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: febbre, capogiro Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsias

14 reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Lozid. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Lozid deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell'emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell'ipotensione tramite procedure validate. Losartan Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l'ipotensione e la tachicardia; potrebbe verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall'emodialisi. Idroclorotiazide I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache. Non è stato accertato in che misura l'idroclorotiazide viene rimossa dall'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: associazione contenente un antagonista del recettore (tipo AT1) dell'angiotensina II ed un diuretico tiazidico, antipertensivi Codice ATC: C09DA01 Losartan-Idroclorotiazide I principi attivi di Lozid hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore ai due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell'azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II e attraverso l'inibizione di aldosterone potrebbe tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico. Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico. L'effetto antipertensivo di Lozid è sostenuto per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di Lozid non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazid

15 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg. Lozid è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e nei più anziani (>65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione. Losartan Losartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) di sintesi per via orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro ed in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell'ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione dell'aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II tornano al basale entro tre giorni. Sia losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan. In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza di tosse in pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l'incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un'analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l'incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%. In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l'escrezione frazionata di albumina e IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.

Generalmente losartan causa una diminuzione nell'acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl) che di solito è persistente nella terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neurormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare di cuneo, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli dell'aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull'ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 - 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 - 80% dell'effetto osservato nelle 5 - 6 ore dopo la dose. L'interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Altri farmaci antipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell'Angiotensina II o beta-bloccanti venivano aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L'endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell'incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hann

17 raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Dopo l'assunzione orale la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antiipertensivo persiste fino a 24 ore. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dos

18 cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard. Distribuzione Losartan Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso, se non nullo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide.

Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan potassico fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente per via renale. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti Losartan-Idroclorotiazide Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani. Losartan Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Il potenziale tossico dell'associazione di losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l'associazione sono stati provocati principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) un aumento di N-urea nel siero, una diminuzione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c'è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione d

20 losartan/idroclorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con losartan da solo, gli effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide erano state trattate con l'associazione di losartan/idroclorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato (E572) Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Indigotina (E132) Lozid 50 mg/12,5 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 4,2 mg (0,107 mEq) Lozid 100 mg/25 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 8,4 mg (0,215 mEq)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

60 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

Lozid 50 mg/12,5 mg: Blister in alluminio e PVC/PE/PVDC contenente 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film. Lozid 100 mg/25 mg: Blister in alluminio e PVC/PE/PVDC contenente 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

So.Se.PHARM S.r.l.

Via dei Castelli Romani, 22 00040, Pomezia (Roma) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 7 compresse AIC n. 039908013 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 10 compresse AIC n. 039908025 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 14 compresse AIC n. 039908037 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 28 compresse AIC n. 039908049 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 30 compresse AIC n. 039908052 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 50 compresse AIC n. 039908064 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 56 compresse AIC n. 039908076 Lozid 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film - 98 compresse AIC n. 039908088 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 7 compresse AIC n. 039908090 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 10 compresse AIC n. 039908102 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 14 compresse AIC n. 039908114 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 28 compresse AIC n. 039908126 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 30 compresse AIC n. 039908138 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 50 compresse AIC n. 039908140 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 56 compresse AIC n. 039908153 Lozid 100 mg/25 mg compresse rivestite con film - 98 compresse AIC n. 039908165

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Prima autorizzazione: Ottobre 2010 Rinnovo: 30 Ottobre 2013

10. Data di revisione del testo