NEBIVOLOLO AUROBINDO ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Nebivololo Aurobindo Italia 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 5,45 mg di nebivololo cloridrato equivalenti a 5 mg di nebivololo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 153,480 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse da bianche a quasi bianche, di forma rotonda (diametro di 9,1 mm), biconvesse, non rivestite con inciso N L 5 separati da una linea di incisione a croce su un lato della compressa e lisce sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali (metà e quarti).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamento dell’ipertensione essenziale. Insufficienza cardiaca cronica (CHF) Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile, lieve e moderata in aggiunta a terapie standard in pazienti anziani di età ≥ 70 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Adulti La dose è 5 mg (una compressa) al giorno, preferibilmente alla stessa ora della giornata. L’effetto di diminuzione della pressione sanguigna diventa evidente dopo 1-2 settimane di trattamento. Occasionalmente, l’effetto ottimale si raggiunge solo dopo 4 settimane. Associazione con altri agenti antiipertensivi I beta-bloccanti possono essere usati da soli o contemporaneamente ad altri agenti antiipertensivi. Fino ad ora, è stato osservato un effetto antiipertensivo aggiuntivo solo quando nebivololo è associato con idroclorotiazide 12.5-25 mg. Pazienti con insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è 2.5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica I dati in pazienti con insufficienza epatica o con funzionalità epatica compromessa sono limitati. Pertanto, l’uso di Nebivololo Aurobindo Italia 5 mg in questi pazienti è controindicato. Anziani In pazienti con oltre 65 anni di età, la dose iniziale raccomandata è 2.5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Comunque, vista la limitata esperienza in pazienti con oltre 75 anni, deve essere usata cautela e questi pazienti devono essere strettamente monitorati. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di nebivololo nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato. Insufficienza cardiaca cronica (CHF) Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile deve essere iniziato con un graduale aumento del dosaggio finché non viene raggiunta la dose individuale ottimale di mantenimento. I pazienti devono avere insufficienza cardiaca cronica stabile senza insufficienza acuta durante le sei settimane precedenti. Si raccomanda che il medico curante sia esperto nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Per quei pazienti che ricevono una terapia farmacologica cardiovascolare che include diuretici e/o digossina e/o ACE inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzato durante le ultime due settimane precedenti prima dell’inizio del trattamento con Nebivololo Aurobindo Italia 5 mg. L’iniziale aumento del dosaggio deve essere fatto secondo i seguenti passaggi a intervalli di 1-2 settimane in base alla tollerabilità del paziente: 1,25 mg di nebivololo da aumentare a 2,5 mg di nebivololo una volta al giorno, poi a 5 mg una volta al giorno e poi a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è 10 mg di nebivololo una volta al giorno. L’inizio della terapia e ogni aumento di dose devono essere effettuati sotto la supervisione di un medico esperto per un periodo minimo di 2 ore per assicurare che lo stato clinico (specialmente per quanto riguarda la pressione sanguigna, battito cardiaco, disturbi della conduzione, segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca) resti stabile. La dose massima raccomandata potrebbe non essere raggiunta da tutti i pazienti a causa della comparsa di effetti avversi. Se necessario, la dose raggiunta può essere ridotta poco per volta e ristabilita come appropriato. Durante la fase di titolazione, in caso di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o intolleranza, si raccomanda per prima cosa di ridurre la dose di nebivololo, o interromperla immediatamente se necessario (in caso di ipotensione grave, peggioramento dell’insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco AV). Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il nebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con nebivololo dal momento che questo potrebbe portare ad un peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca. Se l’interruzione è necessaria, la dose deve essere diminuita gradualmente, dimezzandola settimanalmente. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata, poiché la titolazione alla massima dose tollerata viene adeguata individualmente. Non c’è alcuna esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica ≥ 250 µmol/l). Pertanto, l’uso di nebivololo in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica I dati nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Pertanto, l’uso di compresse di nebivololo da 5 mg in questi pazienti è controindicato. Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose poiché la titolazione fino alla massima dose tollerata viene adeguata individualmente. Popolazione pediatrica: L’efficacia e la sicurezza di nebivololo nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è stata stabilita. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere assunte con i pasti.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica, • Insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di insufficienza cardiaca che richiedono terapia inotropa endovenosa. Inoltre, come con altri agenti beta-bloccanti, Nebivololo Aurobindo Italia è controinidcato in: • sindrome del nodo del seno, incluso blocco seno-atriale, • blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker), • anamnesi di brocospasmo o di asma bronchiale, • feocromocitoma non trattato, • acidosi metabolica, • bradicardia (battito cardiaco < 60 bpm prima di iniziare la terapia), • ipotensione (pressione sanguigna sistolica < 90 mmHg), • gravi disturbi circolatori periferici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Vedere anche il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati. Le seguenti avvertenze e precauzioni si applicano agli antagonisti beta adrenergici, come nebivololo, in generale. Anestesia Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora in previsione di un intervento chirurgico, si interrompa il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima. Si deve osservare particolare cautela nell’uso di certi farmaci anestetici che possono causare depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina. Sistema cardiovascolare In generale gli antagonisti beta adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) non trattata, fino a quando le loro condizioni non siano state stabilizzate.

In pazienti con patologia cardiaca ischemica, il trattamento con gli antagonisti beta adrenergici deve essere interrotto gradualmente, ad es. in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza del polso scende al di sotto dei 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela: • in pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di questi disturbi; • in pazienti con blocco cardiaco di primo grado a causa dell’effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione; • pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione arteriosa coronarica dovuta alla non contrastata stimolazione alfa adrenergica: gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina. La somministrazione di nebivololo associata a calcioantagonisti del tipo verapamil e diltiazem, a farmaci antiaritmici di Classe I e ad antiipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5. Sistema metabolico/endocrino Nebivololo, nei pazienti diabetici, non influisce sui livelli di glucosio. Tuttavia deve essere usato con precauzione nei pazienti diabetici in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I betabloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue. (vedere Paragrafo 4.5). Gli agenti bloccanti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia in corso di ipertiroidismo. La brusca sospensione del trattamento può intensificare questi sintomi. Apparato respiratorio Nei pazienti con patologie polmonari ostruttive croniche, gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata. Altro I pazienti con precdente psoriasi devono assumere gli antagonisti beta-adrenergici solo dopo attenta valutazione. Gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. L’inizio del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con nebivololo richiede un regolare monitoraggio. Per la posologia e il metodo di somministrazione si prega di consultare il paragrafo 4.2. L’interruzione del trattamento non deve avvenire bruscamente a meno che non chiaramente indicato. Per ulteriori informazioni si prega di consultare il paragrafo 4.2. Eccipienti Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Le seguenti interazioni si applicano agli antagonisti beta adrenergici in generale. Associazioni non raccomandate: Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare ed aumentato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4). Calcioantagonisti del tipo verapamil/diltiazem: influenza negativa sulla contrattilità e la conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti con trattamento beta-bloccante può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4). Antiipertensivi che agiscono a livello centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antiipertensivi che agiscono a livello centrale può peggiorare l’insufficienza cardiaca attraverso una diminuzione del tono centrale simpatico (riduzione del ritmo cardiaco e del flusso cardiaco, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). Un’improvvisa sospensione, particolarmente prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione di rimbalzo”. Associazioni da usare con cautela: Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato. Anestetici - volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta-adrenergici e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). In linea generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato quando il paziente assume Nebivololo Aurobindo Italia 5 mg compresse. Insulina e farmaci antidiabetici orali: nonostante il nebivololo non influisca sul livello di glucosio, l’uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). L'uso concomitante di betabloccanti e sulfaniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa. (vedere Paragrafo 4.4). Baclofene (agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso contemporaneo con antiipertensivi è probabile che aumenti la caduta della pressione sanguigna, quindi il dosaggio di medicinale antiipertensivo deve essere adeguato di conseguenza. Associazioni da prendere in considerazione: Glucosidi digitalici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno mostrato alcuna evidenza clinica di un’interazione. Nebivololo non influenza la cinetica della digossina. Calcioantagonisti del tipo diidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione, e non può essere escluso un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzionalità di pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca. Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può aumentare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna conseguenza sull’effetto di riduzione della pressione del sangue del nebivololo. Agenti simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta-adrenergici. I farmaci beta-adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa-adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfache beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco).

Interazioni farmacocinetiche Poiché il metabolismo del nebivololo coinvolge l’isoenzima CYP2D6, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare all’aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associato ad un aumentato rischio di bradicardia eccessiva ed eventi avversi. La somministrazione concomitante di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo, senza modificare l’effetto clinico. La somministrazione concomitante della ranitidina non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. A condizione che Nebivololo Aurobindo Italia 5 mg venga assunto durante il pasto, e l’antiacido tra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporanteamente. La combinazione di nebivololo e nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l’effetto clinico. La somministrazione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. Nebivololo non influisce sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Nebivololo ha effetti farmacologici che possono essere dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i bloccanti i recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, che è stata associata a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o travaglio precoce. Gli effetti avversi (per es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel bambino neonato. Se il trattamento con i bloccanti i recettori beta-adrenergici è necessario, sono preferibili i bloccanti selettivi dei recettori beta 1-adrenergici. Nebivololo Aurobindo Italia compresse non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se il trattamento con nebivololo è considerato necessario, il flusso sanguigno uteroplacentale e la crescita fetale devono essere monitorati. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto deve essere considerato un trattamento alternativo. Il neonato deve essere strettamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono generalmente previsti entro i primi 3 giorni. Allattamento Studi animali hanno mostrato che nebivololo viene escreto nel latte materno. Non si sa se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Molti beta-bloccanti, in particolare i composti lipofilici come nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in misura variabile. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, le madri che assumono nebivololo non devono allattare.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di nebivololo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Studi farmacodinamici hanno dimostrato che nebivololo non ha effetti sulla funzione psicomotoria. Durante la guida di veicoli o l’utilizzo macchinari si deve considerare che occasionalmente possono insorgere capogiri e affaticamento.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono elencati separatamente per l’ipertensione e per l’insufficienza cardiaca cronica a causa delle differenze nelle patologie. Ipertensione Le reazioni avverse segnalate, che nella maggior parte dei casi sono di intensità da lieve a moderata, sono elencate nella tabella sottostante, classificate per sistemi e organi ed ordinate per frequenza: Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Molto raro (<1/10.000) Frequenza non nota Disturbi del sistema Edem

immunitario angioneurotico, ipersensibilità Disturbi psichiatrici Incubi, depressione Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigini, parestesia Sincope Patologie dell’occhio Compromissione della visione Patologie cardiache Bradicardia, insufficienza cardiaca, rallentata conduzione AV/blocco-AV Patologie vascolari Ipotensione, (aumento della) claudicatio intermittens Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Patologie gastrointestinali Costipazione, nausea, diarrea Dispepsia, flatulenza, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, rash eritematoso Psoriasi aggravata Orticaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza, edema Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate anche con alcuni antagonisti beta-adrenergici: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, occhi secchi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo-simile. Insufficienza cardiaca cronica I dati sulle reazioni avverse in pazienti con insufficienza cardiaca cronica sono disponibili da uno studio clinico placebo-controllato riguardante 1067 pazienti che assumevano nebivololo e 1061 pazienti che assumevano il placebo. In questo studio, un totale di 449 pazienti trattati con nebivololo (42,1%) hanno segnalato reazioni avverse, almeno in qualche modo casualmente correlate rispetto ai 334 pazienti trattati col placebo (31,5%). Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti con nebivololo erano bradicardia e vertigini, entrambi manifestati in circa 11% dei pazienti. Le frequenze corrispondenti fra pazienti trattati con placebo erano circa il 2% e il 7%, rispettivamente. Le seguenti incidenze sono state segnalate per le reazioni avverse (almeno in qualche modo farmacocorrelate) che sono considerate specificamente rilevanti nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica: - Aggravamento dell’insufficienza cardiaca verificatosi nel 5,8% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 5,2% dei pazienti trattati col placebo. - Ipotensione posturale è stata segnalata nel 2,1% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 1,0% dei pazienti trattati col placebo. - Intolleranza al farmaco si è verificata nell’1,6% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati col placebo. - Blocco atrio-ventricolare di primo grado si è verificato nell’1,4% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati col placebo. - Edema degli arti inferiori sono stati segnalati dall’1,0% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati col placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette: La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con nebivololo. Sintomi Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta. Trattamento In caso di sovradosaggio o ipersensibilità, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e trattato in un reparto di terapia intensiva. Devono essere monitorati i livelli di glicemia. L’assorbimento di qualunque residuo di farmaco ancora presente nel tratto gastro-intestinale può essere impedito con una lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo ed un lassativo. Può essere necessaria la respirazione artificiale. Bradicardia o intense reazioni vagali devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. Ipotensione e shock devono essere trattati con plasma/sostituti plasma e, se necessario, catecolamine. L’effetto beta-bloccante può essere contrastato con una lenta somministrazione endovenosa di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 µg/minuto, o dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 µg/minuto, finchè non è stato ottenuto l’effetto desiderato. Nei casi refrattari l’isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se neanche questo dovesse produrre l’effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di glucagone 50-100 µg/kg endovena. Se necessario, l’iniezione deve essere ripetuta entro un’ora, e può essere seguita, se necessario, da un’infusione endovenosa di glucagone 70 µg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, deve essere introdotto un pacemaker.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente beta-bloccante, selettivo; codice ATC: C07AB12 Nebivololo è una miscela racemica di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e RSSSnebivololo (o l-nebivololo). Esso unisce due attività farmacologiche: - È un antagonista competitivo e selettivo del recettore beta: questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero). - Ha proprietà di lieve vasodilatazione dovuta ad una interazione con la via metabolica della Larginina/ossido nitrico. Dosi singole e ripetute di nebivololo riducono il ritmo cardiaco e la pressione sanguigna a riposo e durante l’esercizio fisico, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo viene mantenuto durante il trattamento cronico. A dosi terapeutiche, il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti ipertesi, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. Nonostante la riduzione del ritmo cardiaco, la riduzione del flusso cardiaco a riposo e durante l’esercizio fisico può essere limitata a causa di un aumento del volume del battito cardiaco. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche non è stata pienamente stabilita, in confronto ad altri antagonisti dei recettori beta-1 adrenergici.

Nei pazienti ipertesi, il nebivololo aumenta la risposta vascolare nitrossido-mediata all’acetilcolina (Ach) che è ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale. In uno studio clinico di mortalità/morbilità, placebo-controllato condotto in 2.128 pazienti ≥ 70 anni (età media 75,2 anni) con insufficienza cardiaca cronica stabile con o senza compromissione della frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF media: 36 ± 12,3%, con la seguente distribuzione: LVEF meno del 35% nel 56% dei pazienti, LVEF fra 35% e 45% nel 25% dei pazienti e LVEF maggiore del 45% nel 19% dei pazienti) seguita per un periodo medio di 20 mesi, il nebivololo, al massimo della terapia standard, ha prolungato significativamente l’intervallo di tempo fino al verificarsi di decessi od ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (end-point primario di efficacia) con una riduzione di rischio relativo del 14% (riduzione assoluta: 4,2%). La riduzione del rischio si è sviluppata dopo 6 mesi di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento (durata media: 18 mesi). L’effetto del nebivololo era indipendente da età, sesso o frazione d’eiezione ventricolare sinistra della popolazione in studio. Il beneficio su tutte le cause di mortalità non ha raggiunto un significato statistico rispetto al placebo (riduzione assoluta: 2,3%). È stata osservata una riduzione di morte improvvisa nei pazienti trattati con nebivololo (4,1% vs 6,6%, riduzione relativa del 38%). Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che il nebivololo non ha alcuna attività simpaticomimetica intrinseca. Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che nebivololo alle dosi farmacologiche non ha alcuna azione stabilizzante di membrana. In volontari sani, il nebivololo non ha alcun effetto significativo sulla capacità o sulla durata dell’esercizio massimo. L’evidenza preclinica e clinica disponibile nei pazienti ipertesi non ha dimostrato che il nebivololo abbia un effetto negativo sulla funzione erettile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dal cibo; nebivololo può essere assunto con o senza pasti. Distribuzione Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo. Biotrasformazione Nebivololo è ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Nebivololo viene metabolizzato per idrossilazione aliciclica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; in aggiunta, si formano i glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo attraverso idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo ossidativo genetico CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità orale del nebivololo è circa del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è potenzialmente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady state e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica massima del nebivololo non modificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerati il farmaco non modificato più i metaboliti attivi, la differenza nelle concentrazioni plasmatiche massime è da 1,3 a 1,4 volte. A causa della variazione nella velocità del metabolismo, la dose di nebivololo 5 mg deve essere sempre aggiustata secondo le necessità individuali del paziente: i metabolizzatori lenti quindi possono necessitare di dosi più basse. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo sono di circa 10 ore. Nei metabolizzatori lenti, esse sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi, i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente più alti di quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti, questa differenza è più ampia. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri sono circa 24 ore, e sono circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti.

I livelli plasmatici allo steady state nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) vengono raggiunti entro 24 ore per il nebivololo ed entro pochi giorni per gli idrossi-metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non è influenzata dall’età. Eliminazione Una settimana dopo la somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine ed il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria del nebivololo immodificato è meno dello 0,5% della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo e potenziale cancerogeno. Gli effetti avversi sulla funzione riproduttiva sono stati registrati solo a dosi elevate, superiori di parecchie volte alla dose massima raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Croscarmellosa sodica Ipromellosa 15 cp Polisorbato 80 Cellulosa microcristallina (Grado-102) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Nebivololo Aurobindo Italia sono disponibili in confezione in blister in PVC trasparente/foglio d’alluminio e in contenitore in HDPE rotondo bianco opaco con chiusura in polipropilene bianco opaco con tampone e rivestimento per sigillo a induzione. Confezioni: Confezioni blister: 14, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 compresse. Confezioni in HDPE: 250 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA)

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

045621012 - "5 mg compresse" 14 compresse in blister PVC-Al 045621024 - "5 mg compresse" 28 compresse in blister PVC-Al 045621036 - "5 mg compresse" 30 compresse in blister PVC-Al 045621048 - "5 mg compresse" 50 compresse in blister PVC-Al 045621051 - "5 mg compresse" 60 compresse in blister PVC-Al 045621063 - "5 mg compresse" 90 compresse in blister PVC-Al 045621087 - "5 mg compresse" 100 compresse in blister PVC-Al 045621075 - "5 mg compresse" 250 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03/04/2018 Data del rinnovo più recente: 04/09/2022

10. Data di revisione del testo