NEBIVOLOLO MYLAN ITALIA

1. Denominazionedel medicinale

NEBIVOLOLO MYLAN ITALIA 5 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 5 mg di nebivololo equivalenti a 5,45 mg di nebivololo cloridrato. Eccipiente con effetto noto: 192,4 mg di lattosio monoidrato/compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse rotonde, bianche, convesse,incise a croce di 9 mm, con impresso ‘N 5’ sull’altro lato. La compressa può essere divisa in metà e in quarti uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamento dell’ipertensione essenziale. Insufficienza cardiaca cronica (ICC) Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile, lieve e moderata in aggiunta a terapie standard in pazienti anziani di età ≥70 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Adulti La dose è una compressa (5 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora della giornata.

L’effetto di diminuzione della pressione sanguigna diventa evidente dopo 1-2 settimane di trattamento. Occasionalmente, l’effetto ottimale si raggiunge solo dopo 4 settimane di trattamento. Associazione con altri agenti antiipertensivi I beta-bloccanti possono essere usatida soli o contemporaneamente ad altri agenti antiipertensivi. Fino ad ora, è stato osservato un effetto antiipertensivo aggiuntivo solo quando nebivololo 5 mg è associato con idroclorotiazide 12,5-25 mg. Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Pazienti con insufficienza epatica I dati sull'impiego del nebivololo nei pazienti con insufficienza epatica o con funzione epatica compromessa sono limitati. Quindi l’uso del nebivololo in questi pazienti è controindicato. Anziani In pazienti con oltre 65 anni, la dose iniziale raccomandata è 2,5 mg al giorno. Se necessario,la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Comunque, vista la limitata esperienza in pazienti con oltre 75 anni, deve essere esercitata cautela e questipazienti devono essere strettamente monitorati. Popolazione pediatrica Il nebivololo non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età,a causa della insufficienza di dati su sicurezza ed efficacia. Insufficienza cardiaca cronica (ICC) Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile deve essere iniziato con un graduale aumento della dose finché non viene raggiunta la dose individuale ottimale di mantenimento. I pazienti devono presentare un’insufficienza cardiaca cronica stabile senza riacutizzazioni durante le precedenti sei settimane. È raccomandato che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Per quei pazienti che ricevono una terapia farmacologica cardiovascolare che include diuretici e/o digossina e/o ACE inibitori e/o angiotensina II-antagonisti, il dosaggio di questi farmacideve essere stabilizzato durante le precedenti due settimane prima dell’inizio del trattamento con nebivololo. L’aumento iniziale della dose deve essere effettuato secondo le seguenti fasi a intervalli di 1-2 settimane in base alla tollerabilità del paziente:

3 1,25 mg di nebivololo, da aumentare a 2,5 mg di nebivololo una volta al giorno, poi a 5 mg una volta al giorno e poi a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è 10 mg di nebivololo una volta al giorno. L’inizio della terapia e ogni aumento di dose devono essere fattisotto la supervisione di un medico esperto per un periodo di minimo 2 ore per assicurare che lo stato clinico (specialmente per quanto riguarda pressione sanguigna, frequenza cardiaca,disturbi della conduzione, segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca) resti stabile. Il verificarsi di eventi avversi può impedire che tutti i pazienti vengano trattaticon la dose massima raccomandata. Se necessario,la dose raggiunta può anche essere ridotta gradatamente e ristabilita come appropriato. Durante la fase di aggiustamento della dose, in caso di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o intolleranza, si raccomanda per prima cosa di ridurre la dose di nebivololo, o di interromperla immediatamente se necessario (in caso di ipotensione grave, peggioramento dell’insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogenico, bradicardia sintomatica o blocco AV). Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con il nebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con nebivololo dal momento che ciò potrebbe causare un peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca. Se l’interruzione è necessaria,la dose deve essere diminuita gradualmente divisa in due metà settimanalmente. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento di dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata perché l’aumento fino alla massima dose tollerata viene aggiustato individualmente. Non c’è alcuna esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica ≥250 µmol/l). Pertanto,l’uso di nebivololo in questi pazienti non è raccomandato. Pazienti con insufficienza epatica I dati nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Pertanto l’uso di NEBIVOLOLO MYLAN ITALIA 5 mg in questi pazienti è controindicato. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose perché l’aumento fino alla massima dose tollerata viene aggiustato individualmente. Popolazione pediatrica Il nebivololo non è raccomandato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età a causa dell’insufficienza di dati su sicurezza e efficacia.

Modo di somministrazione La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Insufficienza epatica o compromissione della funzione epatica. - Insufficienza cardiaca acuta,shock cardiogeno o episodi di scompenso cardiaco che richiedono terapia inotropa infusionale. Inoltre, come per gli altri agenti beta-bloccanti, Nebivololo Mylan Italia è controindicato in caso di: - Sindrome del nodo del seno, incluso blocco seno-atriale. - Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza un pacemaker). - Anamnesi di broncospasmo e asma bronchiale. - Feocromocitoma non trattato. - Acidosi metabolica. - Bradicardia (battito cardiaco < 60 bpm prima di iniziare la terapia). - Ipotensione (pressione sanguigna sistolica < 90 mmHg) - Gravi disturbi circolatori periferici. - Associazione con floctafenina. - Associazione con sultopride.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Vedere anche paragrafo 4.8. Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta adrenergici. Anestesia Il prolungamento del blocco beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora in previsione di un intervento chirurgico, si interrompa il blocco beta, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno con 24 ore di anticipo. Si deve osservare cautela nell’uso di certianestetici che causano depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali mediante somministrazione endovenosa di atropina. Sistema cardiovascolare In generale, gli antagonisti beta adrenergici non devono essere usatiin pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (ICC) non trattata,fino a quando le loro condizioni non si siano stabilizzate.

In pazienti con patologia cardiaca ischemica, il trattamento con un antagonista beta adrenergico deve essere interrotto gradualmente, ad es. in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca si abbassa al di sotto dei 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi che sono indicativi della bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usaticon cautela:  in pazienti con disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), perché potrebbe verificarsi un peggioramento di questi disturbi;  in pazienti con blocco cardiaco di primo grado, a causa dell’effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione;  pazienti con angina di Prinzmetal a causa della incontrastata vasocostrizione arteriosa coronarica mediata dai recettori alfa: gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina. La combinazione del nebivololo con antagonisti dei canali del calcio del tipo di verapamil e diltiazem, con medicinali antiaritmici di Classe I, e con medicinali antiipertensivi ad azione centrale, generalmente non è raccomandata; per i dettagli consultare il paragrafo 4.5. Metabolismo/Sistema endocrino Il nebivololo, nei pazienti diabetici, non influisce sui livelli di glucosio. Tuttavia si deve prestare attenzione nei pazienti diabetici in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). Gli agenti bloccanti beta-adrenergici possono mascherare isintomi di tachicardia in corso di ipertiroidismo. L’improvvisa sospensione del trattamento può intensificare i sintomi. Apparato respiratorio Nei pazienti con disturbi polmonari cronici ostruttivi, gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela in quanto si può aggravare la costrizione delle vie respiratorie. Altro I pazienti con anamnesi di psoriasi devono assumere gli antagonisti beta adrenergici solo dopo attenta valutazione. Gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. I beta bloccanti possono causare diminuzione della lacrimazione (informazione per chi indossa le lenti a contatto).

L’inizio del trattamento con nebivololo dell’insufficienza cardiaca cronica necessita di un regolare monitoraggio. Per la posologia e il metodo di somministrazione fare riferimento al paragrafo 4.2. L’interruzione del trattamento non deve avvenire in maniera improvvisa se non chiaramente indicato. Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo 4.2. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per compressa,cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche: Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta adrenergici. Combinazioni non raccomandate: Antiaritmici di classe I (chinidinina, idrochinidina,cibenzolina,flecainide, disopiramide,lidocaina, mexiletina, propafenone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare e aumentato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4). Antagonisti dei canali del calcio del tipo verapamil/diltiazem: influenza negativa sulla contrattilità e la conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con ß-bloccante può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4). Antiipertensivi che agiscono a livello centrale (clonidina, guanfacina,moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso contemporaneo di medicinali antiipertensivi ad azione centrale può peggiorare l’insufficienza cardiaca attraverso una diminuzione del tono centrale simpatico (riduzione del ritmo cardiaco e del flusso cardiaco, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). Una improvvisa sospensione, in particolare prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione di rimbalzo”. Combinazioni da usare con cautela: Farmaci antiaritmici di classe III (Amiodarone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato.

Anestetici - alogenati volatili: l’uso contemporaneo di antagonisti beta-adrenergici e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo nebivololo. Insulina e antidiabetici orali: anche se ilnebivololo non influisce sul livello di glucosio, l’uso contemporaneo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). Baclofene (un agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici):l'uso concomitante con antipertensivi può aumentare la caduta della pressione sanguigna; pertanto, il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere aggiustato di conseguenza. Combinazioni da prendere in considerazione: Glicosidi digitali: l’uso contemporaneo può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Le sperimentazioni cliniche con nebivololo non hanno mostrato alcuna evidenza clinica di un’interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina. Calcio antagonisti del tipo diidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina,nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso contemporaneo può aumentare il rischio di ipotensione e non può essere escluso un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzionalità della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca. Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine), nitrati organici e altri agenti antiipertensivi:l’uso contemporaneo può aumentare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo). Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna conseguenza sull’effetto del nebivololo di riduzione della pressione del sangue. Simpaticomimetici: l’uso contemporaneo può contrapporsi all’effetto degli antagonisti betaadrenergici. Gli agenti beta-adrenergici possono portare a un’attività alfa-adrenergica incontrastata degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfasia beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco). Interazioni farmacocinetiche Poiché il metabolismo del nebivololo coinvolge l’isoenzima CYP2D6,la co-somministrazione di sostanze che inibiscono questo enzima, specialmente bupropione, paroxetina, fluoxetina, tioridazina,

8 chinidina, clorochina, levomepromazina e terbinafina può portare all’aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associato ad un aumentato rischio di bradicardia eccessiva ed eventi avversi. La co-somministrazione di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, senza cambiare l’effetto clinico. La co-somministrazione della ranitidina non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. A condizione che Nebivololo Mylan Italia venga preso con i pasti, e un antiacido fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescrittiinsieme. La combinazione di nebivololo e nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza cambiare l’effetto clinico. La co-somministrazione di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influisce sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il nebivololo ha effettifarmacologici che possono causare effettidannosi durante la gravidanza e/o per il feto/neonato. In generale, i bloccanti dei recettori beta adrenergici riducono la perfusione placentare e ciò è stato associato a ritardo della crescita,morte intrauterina, aborto o travaglio precoce. Gli effetti avversi (per es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel bambino neonato. Se il trattamento con bloccanti dei recettori beta adrenergici è necessario,sono preferibili i bloccanti selettivi dei recettoribeta1 adrenergici. Il nebivololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente indispensabile. Se il trattamento con nebivololo è considerato indispensabile, il flusso sanguigno uteroplacentale e la crescita fetale devono essere monitorati. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il bambino neonato deve essere strettamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e di bradicardia sono generalmente previsti entro i primi 3 giorni. Allattamento Studi su animali hanno mostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco è escreto nel latte umano. Molti beta-bloccanti, in particolare i composti lipofilici come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in misura variabile. Quindi, l’allattamento al seno non è raccomandato durante la somministrazione del nebivololo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del nebivololo sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Studi farmacodinamici hanno dimostrato che il nebivololo non influisce sulla funzione psicomotoria. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve tenere presente che possono verificarsi occasionalmente vertigini e stanchezza. (vedere paragrafo 4.8)

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati separatamente per l’ipertensione e per l’ICC a causa delle differenze del quadro patologico.

Ipertensione Gli effetti indesiderati segnalati che nella maggior parte dei casi sono di intensità lieve o moderata, sono riportati nella tabella sottostante, per classi di sistemi e organi e ordinati per frequenza: Classificazione per sistemi e organi Comune (≥1/100,<1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Molto raro (≤1/10.000) Non nota Disturbi del sistema immunitario Edema angioneurotico, ipersensibilità Disturbi psichiatrici Incubi, depressione Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri, parestesia Sincope Patologie dell’occhio Visione compromessa Patologie cardiache Bradicardia, insufficienza cardiaca, rallentata conduzione AV/blocco-AV Patologie vascolari Ipotensione, (aumento della) claudicatio intermittens Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Patologie gastrointestinali Stipsi, nausea, diarrea Dispepsia, flatulenza, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione eritematosa Psoriasi aggravata Orticaria Patologie dell’apparato Impotenz

11 riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, edema Con alcuni antagonisti beta-adrenergici sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, occhi secchie tossicità oculo-mucocutanea practololo-simile Insufficienza cardiaca cronica I dati sugli effetti indesiderati in pazienti con ICC sono disponibili da uno studio clinico controllato con placebo riguardante 1067 pazienti che assumevano nebivololo e 1061 pazienti che assumevano il placebo. In questo studio, un totale di 449 pazienti trattaticon nebivololo (42,1%) rispetto a 334 pazienti trattati col placebo (31,5%) hanno riportato effetti indesiderati, almeno in qualche modo casualmente collegati. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati nei pazienti trattati con nebivololo erano bradicardia e vertigini, entrambi manifestati in circa 11% dei pazienti. Le frequenze corrispondenti fra pazienti con placebo erano circa il 2% e il 7%, rispettivamente. Per gli effetti indesiderati (almeno possibilmente associati al farmaco) che sono considerati specificatamente rilevanti nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica erano segnalate le seguenti incidenze: - aggravamento dell’insufficienza cardiaca verificatosi nel 5,8% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 5,2% dei pazienti trattati col placebo. - ipotensione posturale è stata segnalata nel 2,1% dei pazienti trattati con nebivololo confrontati con l’1,0% dei pazienti trattati col placebo. - intolleranza al farmaco è stata segnalata nel 1,6% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati col placebo. - blocco atrio-ventricolare di primo grado è stato segnalato nell’1,4% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati col placebo. - edema degli arti inferiori è stato segnalato dall’1,0% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati col placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

12 sistema nazionale di segnalazione all’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse..

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con nebivololo. Sintomi Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta. Trattamento In caso di sovradosaggio o ipersensibilità, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e curato in un reparto di terapia intensiva. Devono essere monitorati i livelli di glucosio nel sangue. L’assorbimento di qualunque residuo di farmaco ancora presente neltratto gastro-intestinale può essere impedito con una lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo ed un lassativo. Può essere necessaria la respirazione artificiale. Bradicardia e intense reazioni vagali devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. Ipotensione e shock devono essere trattaticon plasma/plasma sostituti e, se necessario,catecolamine. L’effetto beta-bloccante può essere neutralizzato con la somministrazione endovenosa lenta di isoproterenolo cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 µg/minuto, o dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 µg/minuto, finchè non è stato ottenuto l’effetto desiderato. Nei casi refrattaril’isoproterenolo può essere associato con dopamina. Se neanche questo dovesse produrre l’effetto desiderato, deve essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di glucagone 50-100 µg/kg endovena. Se richiesto, l’iniezione deve essere ripetuta entro un’ora, e può essere seguita -se necessarioda un’infusione endovenosa di glucagone 70 µg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, si può introdurre un pacemaker.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Beta bloccanti, selettivi. Codice ATC: C07AB12

Il nebivololo è un racemo di due enantiomeri, l’SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e l’RSSSnebivololo (o l-nebivololo). Esso unisce due attività farmacologiche:  è un antagonista competitivo e selettivo dei recettoribeta: questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero).  ha proprietà di lieve vasodilatazione dovuta a un’interazione con la via metabolica della Larginina/ossido nitrico.

Dosi singole e ripetute di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna a riposo e durante l’esercizio fisico, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo viene mantenuto durante il trattamento cronico. A dosi terapeutiche, il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti ipertesi, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. Nonostante la riduzione del ritmo cardiaco, la riduzione del flusso cardiaco a riposo e durante l’esercizio fisico può essere limitato a causa di un aumento del volume del battito cardiaco. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche non è stata pienamente stabilita, in confronto ad altri recettoribeta1-antagonisti. Nei pazienti ipertesi, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina (Ach) mediata dal NO che è ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale. In uno studio di mortalità/morbilità, controllato con placebo condotto in 2128 pazienti ≥70 anni (età media 75,2 anni) con insufficienza cardiaca cronica con o senza frazione d’eiezione ventricolare sinistra compromessa (FEVS media:36 ± 12,3%, con la seguente distribuzione: FEVS meno del 35% nel 56% dei pazienti, FEVS tra 35% e 45% nel 25% dei pazienti e FEVS maggiore del 45% nel 19% dei pazienti) seguita per un periodo medio di 20 mesi, il nebivololo, al massimo della terapia standard, ha prolungato significativamente il tempo di manifestazione di decessiod ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari (end-point primario per efficacia) con una riduzione del rischio relativo del 14% (riduzione assoluta: 4,2%). La riduzione del rischio si è sviluppata dopo 6 mesi di trattamento e è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (durata media: 18 mesi). L’effetto del nebivololo era indipendente da età,sesso, o frazione d’eiezione ventricolare sinistra della popolazione dello studio. Il beneficio sulla mortalità per tutte le cause non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (riduzione assoluta: 2,3%). È stata osservata una riduzione di morte improvvisa nei pazienti trattati con nebivololo (4,1% vs 6,6%, riduzione relativa del 38%). Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che il nebivololo non ha alcuna attività simpaticomimetica intrinseca. Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che il nebivololo a dosi farmacologiche non ha alcuna azione stabilizzante di membrana. In volontari sani, il nebivololo non ha alcun effetto significativo sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza. L'evidenza preclinica e clinica disponibile nei pazienti ipertesi non ha dimostrato che il nebivololo abbia un effetto negativo sulla funzione erettile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dal cibo; nebivololo può essere somministrato con o senza pasti. Il nebivololo è ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololo viene metabolizzato per ossidrilazione aliciclica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; in aggiunta, si formano i glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo attraverso ossidrilazione aromatica è soggetto al polimorfismo ossidativo genetico CYP2D6-dipendente. La biodisponibilità orale del nebivololo è circa del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è potenzialmente completa nei metabolizzatori lenti. Allo stato stazionario e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica massima del nebivololo non modificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori deboli rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerati il farmaco non modificato più i metaboliti attivi, la differenza nelle concentrazioni plasmatiche massime è da 1,3 a 1,4 volte. A causa della variabilità della velocità di metabolismo, la dose di nebivololo deve essere sempre aggiustata secondo le necessità individuali del paziente: i metabolizzatori deboli quindi possono necessitare di dosi più basse. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo sono di circa 10 ore. Nei metabolizzatori lenti, esse sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi, i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente più alti di quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti, questa differenza è più ampia. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri sono di circa 24 ore, e sono circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. I livelli plasmatici allo stato stazionario nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) vengono raggiunti entro 24 ore per il nebivololo ed entro pochi giorni per gli idrossi-metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non è influenzata dall’età. Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame a proteine plasmatiche è del 98,1% per l’SRRR-nebivololo e del 97,9% per l’RSSSnebivololo. Una settimana dopo la somministrazione, il 38% della dose viene escreto nelle urine e il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria del nebivololo non modificato è meno dello 0,5% della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità e potenziale carcinogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

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6.1 Elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra Magnesio stearato Sodio croscarmellosa Macrogol 6000 Lattosio monoidrato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVDC-Alluminio di 7, 10 o 15 compresse e contenitore in HDPE con tappo sigillato in LDPE Confezioni: Blister: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 compresse e confezione ospedaliera da 500 (10 x 50) compresse. Contenitore di compresse in HDPE:7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 compresse e confezione ospedaliera da 500 (10 x 50). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.,Via Vittor Pisani 20, 20124 Milan

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

038446011 - "5 mg Compresse" 7 Compresse In Blister PVDC/Al 038446023 - "5 mg Compresse" 14 Compresse In Blister PVDC/Al 038446035 - "5 mg Compresse" 20 Compresse In Blister PVDC/Al 038446047 - "5 mg Compresse" 28 Compresse In Blister PVDC/Al 038446050 - "5 mg Compresse" 30 Compresse In Blister PVDC/Al 038446062 - "5 mg Compresse" 50 Compresse In Blister PVDC/Al 038446074 - "5 mg Compresse" 56 Compresse In Blister PVDC/Al 038446086 - "5 mg Compresse" 60 Compresse In Blister PVDC/Al 038446098 - "5 mg Compresse" 90 Compresse In Blister PVDC/Al 038446100 - "5 mg Compresse" 100 Compresse In Blister PVDC/Al 038446112 - "5 mg Compresse" 500 Compresse In Blister PVDC/Al 038446124 - "5 mg Compresse" 500 (10x50) Compresse In Blister PVDC/AlConfezione Ospedaliera 038446136 - "5 mg Compresse" 7 Compresse In Contenitore HDPE 038446148 - "5 mg Compresse" 14 Compresse In Contenitore HDPE 038446151 - "5 mg Compresse" 20 Compresse In Contenitore HDPE 038446163 - "5 mg Compresse" 28 Compresse In Contenitore HDPE 038446175 - "5 mg Compresse" 30 Compresse In Contenitore HDPE 038446187 - "5 mg Compresse" 50 Compresse In Contenitore HDPE 038446199 - "5 mg Compresse" 56 Compresse In Contenitore HDPE 038446201 - "5 mg Compresse" 60 Compresse In Contenitore HDPE 038446213 - "5 mg Compresse" 90 Compresse In Contenitore HDPE 038446225 - "5 mg Compresse" 100 Compresse In Contenitore HDPE 038446237 - "5 mg Compresse" 500 Compresse In Contenitore HDPE 038446249 - "5 mg Compresse" 500 (10x50) Compresse In Contenitore HDPE Confezione Ospedaliera

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 05 Giugno 2010 Data del rinnovo più recente:17 Gennaio 2013

10. Data di revisione del testo