NEBIVOLOLO KRKA

1. Denominazione del medicinale

Nebivololo Krka 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 5,45 mg di nebivololo cloridrato corrispondente a 5 mg di nebivololo. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 141,84 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Le compresse sono non rivestite, di colore da bianco a biancastro, circolari, biconvesse con impresso “5” su di un lato e una linea di incisione a croce sull’altro lato. Diametro: 9 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamento dell'ipertensione essenziale. Scompenso cardiaco cronico Trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile di grado lieve e moderato in aggiunta alle terapie standard nei pazienti anziani di età ≥ 70 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Adulti La dose è di 5 mg (1 compressa) al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno. L'effetto antiipertensivo è evidente dopo 1-2 settimane di trattamento. Occasionalmente l'effetto ottimale viene raggiunto solo dopo 4 settimane di trattamento. Associazione con altri agenti antiipertensivi I beta-bloccanti possono essere usati da soli o in associazione ad altri agenti antiipertensivi. Ad oggi è stato osservato un effetto antiipertensivo aggiuntivo solo associando nebivololo 5 mg con idroclorotiazide 12,5-25 mg. Compromissione renale In pazienti con insufficienza renale la dose iniziale consigliata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario l

dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Compromissione epatica I dati sull'impiego del nebivololo in pazienti con insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto la somministrazione di nebivololo in questi pazienti è controindicata. (vedere paragrafo 4.3). Anziani Nei pazienti con età maggiore di 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Comunque, vista la limitata esperienza in pazienti di età maggiore di 75 anni, la somministrazione di nebivololo deve essere effettuata con cautela ed i pazienti devono essere attentamente monitorati. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi in bambini e adolescenti. Pertanto non è raccomandato l'impiego nei bambini e negli adolescenti. Scompenso cardiaco cronico Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile deve iniziare con un graduale aumento del dosaggio fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale per il singolo paziente. I pazienti devono presentare uno scompenso cardiaco cronico stabile senza riacutizzazioni nelle sei settimane precedenti. È raccomandato che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Nei pazienti in trattamento con farmaci cardiovascolari, inclusi diuretici e/o digossina e/o ACE inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzato durante le due settimane precedenti, prima di iniziare il trattamento con nebivololo. L’iniziale aumento del dosaggio deve essere effettuato a intervalli di 1-2 settimane in base alla tollerabilità del paziente, come di seguito indicato: 1,25 mg di nebivololo, da aumentare a 2,5 mg una volta al giorno, poi a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo (2 compresse) una volta al giorno. L’inizio della terapia e ogni incremento di dose devono avvenire sotto la supervisione di un medico esperto per un periodo di almeno 2 ore per accertarsi che le condizioni cliniche (con particolare riguardo a pressione arteriosa, frequenza cardiaca, disturbi di conduzione, segni di peggioramento dello scompenso cardiaco) rimangano stabili. La dose massima raccomandata potrebbe non essere raggiunta da tutti i pazienti a causa della comparsa di eventi avversi. Se necessario, la dose raggiunta può essere anche diminuita gradualmente e reintrodotta in modo appropriato. Durante la fase di aggiustamento della dose, in caso di peggioramento dello scompenso cardiaco o di intolleranza, si raccomanda per prima cosa di ridurre la dose di nebivololo o di sospenderlo immediatamente se necessario (in caso di grave ipotensione, peggioramento dello scompenso cardiaco con edema polmonare acuto, shock cardiogenico, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare). Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile con nebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente in quanto ciò potrebbe portare ad un temporaneo peggioramento dello scompenso cardiaco. Qualora sia necessaria un’interruzione, la dose deve essere gradualmente ridotta, dimezzando la dose settimanalmente.

Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata perché l’aumento fino alla massima dose tollerata viene aggiustato individualmente. Non c’è alcuna esperienza in pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica ≥ 250 µmol/l). Pertanto, l’uso del nebivololo in questi pazienti non è raccomandato. Compromissione epatica I dati nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Pertanto, l’uso del nebivololo in questi pazienti è controindicato. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose perché l’aumento fino alla massima dose tollerata viene aggiustato individualmente. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi in bambini e adolescenti. Pertanto non è raccomandato l'impiego nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere assunte con i pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica. Scompenso cardiaco acuto, shock cardiogenico o episodi di scompenso cardiaco che richiedono terapia inotropa per via endovenosa. Inoltre, come per gli altri agenti beta-bloccanti, il nebivololo è controindicato in caso di: - Sindrome del nodo del seno, incluso blocco seno-atriale. - Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza un pacemaker). - Anamnesi di broncospasmo e asma bronchiale. - Feocromocitoma non trattato. - Acidosi metabolica. - Bradicardia (frequenza cardiaca <60 bpm prima di iniziare la terapia). - Ipotensione (pressione sanguigna sistolica <90 mmHg). - Gravi disturbi circolatori periferici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Vedere anche paragrafo 4.8 Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta-adrenergici. Anestesia Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l'induzion

l'intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico, si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima. Va usata particolare attenzione nell'uso di certi anestetici che causano depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina. Sistema cardiovascolare In generale, gli antagonisti beta adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (ICC) non trattata, fino a quando le loro condizioni non si siano stabilizzate. In pazienti con patologia cardiaca ischemica, il trattamento con un antagonista beta adrenergico deve essere interrotto gradualmente, ad es. in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca si abbassa al di sotto dei 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi che sono indicativi della bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela: - in pazienti con disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), perché potrebbe verificarsi un peggioramento di questi disturbi; - in pazienti con blocco cardiaco di primo grado, a causa dell’effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione; - in pazienti con angina di Prinzmetal a causa della incontrastata vasocostrizione arteriosa coronarica mediata dai recettori alfa: gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina. L’ associazione del nebivololo con antagonisti dei canali del calcio del tipo di verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I, e con farmaci antiipertensivi ad azione centrale, generalmente non è raccomandata, per i dettagli consultare il paragrafo 4.5 Metabolismo/Sistema endocrino Il nebivololo, nei pazienti diabetici, non influisce sui livelli di glucosio. Tuttavia si deve prestare attenzione nei pazienti diabetici in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I betabloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue. (vedere paragrafo 4.5). I bloccanti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia in corso di ipertiroidismo. L’improvvisa sospensione del trattamento può intensificare i sintomi. Apparato respiratorio Nei pazienti con disturbi polmonari cronici ostruttivi, gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela in quanto la costrizione delle vie respiratorie si può aggravare. Altro I pazienti con anamnesi di psoriasi devono assumere gli antagonisti beta adrenergici solo dopo attenta valutazione. Gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. L’inizio del trattamento dell’Insufficienza Cardiaca Cronica con nebivololo necessita di un regolar

monitoraggio. Per la posologia e il modo di somministrazione fare riferimento al paragrafo 4.2. L’interruzione del trattamento non deve avvenire in maniera improvvisa se non chiaramente indicato. Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo 4.2. Nebivololo Krka contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche: Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti betaadrenergici. Associazioni non raccomandate Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e può essere incrementato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4.). Antagonisti dei canali del calcio del tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4). Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco mediante la diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisa sospensione, in particolare se prima dell’interruzione del betabloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione arteriosa da rebound”. Associazioni da usare con cautela Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato. Anestetici - alogenati volatili: l’uso contemporaneo di antagonisti beta-adrenergici e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo nebivololo. Insulina e antidiabetici orali: anche se il nebivololo non influisce sul livello di glucosio nel sangue, l’uso contemporaneo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). L'uso concomitante di betabloccanti e sulfaniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa. (vedere paragrafo 4.4). Baclofene (un agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antipertensivi può aumentare la caduta della pressione sanguigna, pertanto il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere aggiustato di conseguenza. Associazioni da tenere in considerazione Glicosidi digitalici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno mostrato alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina.

Calcio antagonisti del tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione, e non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzionalità della pompa ventricolare nei pazienti con scompenso cardiaco. Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine), nitrati organici e altri antiipertensivi: l’uso concomitante può aumentare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna conseguenza sull’effetto del nebivololo di riduzione della pressione del sangue. Agenti simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrapporsi all’effetto degli antagonisti betaadrenergici. Gli agenti beta-adrenergici possono portare a un’attività alfa-adrenergica incontrastata degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfasia beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco). Interazioni farmacocinetiche: Poiché il metabolismo del nebivololo coinvolge l’isoenzima CYP2D6, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono questo enzima, specialmente paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina può portare all’aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associato ad un aumentato rischio di bradicardia eccessiva ed eventi avversi. La co-somministrazione di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, senza cambiare l’effetto clinico. La co-somministrazione della ranitidina non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. A condizione che il nebivololo mg venga preso con i pasti, e un antiacido fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti insieme. L’associazione di nebivololo e nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza cambiare l’effetto clinico. La co-somministrazione di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influisce sulla farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influisce sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il nebivololo ha effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi durante la gravidanza e/o per il feto/neonato. In generale, i bloccanti dei recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, e ciò è stato associato al ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o travaglio precoce. Gli effetti avversi (per es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se il trattamento con i bloccanti dei recettori beta-adrenergici è necessario, sono preferibili i bloccanti selettivi dei recettori beta1-adrenergici. Il nebivololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente indispensabile. Se il trattamento con nebivololo è considerato necessario, il flusso sanguigno uteroplacentare e la crescita fetale devono essere monitorati. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato deve essere strettamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono generalmente previsti entro i primi 3 giorni. Allattamento Studi su animali hanno mostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Molti beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in misura variabile. U

rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Pertanto, le madri che sono in cura con nebivololo non dovrebbero allattare al seno. Fertilità Nebivololo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti tranne che a dosi molto più alte rispetto a quelle massime raccomandate per l'uomo quando sono stati osservati effetti collaterali sugli organi riproduttivi maschili e femminili sia nei ratti che nei topi. L'effetto di nebivololo sulla fertilità nell'uomo è sconosciuto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del nebivololo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Studi farmacodinamici hanno dimostrato che il nebivololo non influisce sulla funzione psicomotoria. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve tenere presente che possono verificarsi occasionalmente vertigini e stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati separatamente per l’ipertensione e per l’ICC a causa delle differenze del quadro patologico. Ipertensione Nella tabella sottostante, raggruppate per classificazione sistemica organica ed elencate in ordine di frequenza, sono riportate le reazioni avverse che sono, nella maggior parte dei casi, di intensità lieve o moderata: - Molto comune ( 1/10) - Comune ( 1/100, < 1/10) - Non comune ( 1/1.000, < 1/100) - Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) - Molto raro (< 1/10.000) - non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Inoltre, con alcuni antagonisti beta-adrenergici, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile. Comune Non comune Molto raro Non nota Disturbi del sistema immunitario edema angioneurotico, ipersensibilità Disturbi psichiatrici incubi, depressione Patologie del sistema nervoso cefalea, capogiri, parestesia sincope Patologie dell'occhio compromissione della capacità visiva Patologie cardiache bradicardia, scompenso cardiaco, rallentata conduzione AV/ blocco AV Patologie vascolari ipotensione, (aumento della)

claudicatio intermittens Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea broncospasmo Patologie gastrointestinali stipsi, nausea, diarrea dispepsia, flatulenza, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito, rash eritematoso aggravamento della psoriasi orticaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza, edema Scompenso cardiaco cronico I dati sulle reazioni avverse in pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico derivano da uno studio clinico controllato contro placebo condotto su 1067 pazienti trattati con nebivololo e 1061 pazienti trattati con placebo. In questo studio un totale di 449 pazienti trattati con nebivololo (42,1%) rispetto a 334 pazienti del gruppo placebo (31,5%), ha riportato reazioni avverse almeno possibilmente correlate al farmaco. Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti trattati con nebivololo sono state bradicardia e capogiri, manifestatesi entrambe in circa l’11% dei pazienti. La frequenza corrispondente nei pazienti trattati con placebo è stata rispettivamente di circa il 2% e 7%. Le reazioni avverse (almeno possibilmente correlate al farmaco) considerate specificamente rilevanti nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico sono state riportate con le seguenti incidenze: - Aggravamento dello scompenso cardiaco nel 5,8% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo. - Ipotensione posturale è stata riportata nel 2,1% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo. - Intolleranza al farmaco si è manifestata nell’1,6% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. - Blocco atrio-ventricolare di primo grado si è manifestato nell’1,4% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo. - Edema agli arti inferiori è stato riportato dall’1,0% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con nebivololo. Sintomi Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta. Trattamento In caso di sovradosaggio o ipersensibilità, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione e curato in un reparto di terapia intensiva. Devono essere monitorati i livelli di glucosio nel sangue. L’assorbimento di qualunque residuo di farmaco ancora presente nel tratto gastro-intestinale può essere impedito con una lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo e un lassativo. Può essere necessaria la respirazione artificiale. Bradicardia e reazioni vagali estese devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. Ipotensione e shock devono essere trattati con plasma/sostituti del plasma e, se necessario, catecolamine. L’effetto beta-bloccante può essere neutralizzato con la somministrazione endovenosa lenta di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 µg/minuto, o dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 µg/minuto, finché non è stato ottenuto l’effetto desiderato. Nei casi refrattari l’isoprenalina può essere associata alla dopamina. Se neanche questo dovesse produrre l’effetto desiderato, deve essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di glucagone 50-100 µg/kg endovena. Se richiesto, l’iniezione deve essere ripetuta entro un’ora, e può essere seguita, se richiesto, da un’infusione endovenosa di glucagone 70 µg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, deve essere introdotto un pacemaker.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: beta-bloccanti, selettivi, codice ATC: C07AB12. Meccanismo d’azione Il nebivololo è un racemo di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e RSSSnebivololo (o l-nebivololo). Esso unisce due attività farmacologiche: - è un antagonista competitivo e selettivo dei recettori beta: questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero). - è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con la via L-arginina/ossido nitrico. Effetti farmacodinamici Dosi singole e ripetute di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna a riposo e durante l’esercizio fisico, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo viene mantenuto durante il trattamento cronico. A dosi terapeutiche, il nebivololo è privo di effetto antagonista alfa-adrenergico. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti ipertesi, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la riduzione della gittata cardiaca a riposo e durante l’esercizio fisico può essere limitata a causa di un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche non è stata pienamente stabilita, in confronto ad altri antagonisti dei beta-recettori. Nei pazienti ipertesi, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina (Ach) mediata dal NO che è ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio di mortalità/morbilità, controllato contro placebo condotto in 2128 pazienti di età ≥70 anni (età media 75,2 anni) con scompenso cardiaco cronico stabile con o senza frazione d’eiezione ventricolare sinistra compromessa (FEVS media: 36 ± 12,3%, con la seguente distribuzione: FEVS meno del 35% nel 56% dei pazienti, FEVS tra 35% e 45% nel 25% dei pazienti e FEVS maggiore del 45% nel 19% dei pazienti) seguita per un periodo medio di 20 mesi, il nebivololo, al massimo dell

terapia standard, ha prolungato significativamente il tempo di manifestazione di decessi o ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari (end-point primario per l’efficacia) con una riduzione del rischio relativo del 14% (riduzione assoluta: 4,2%). La riduzione del rischio si è sviluppata dopo 6 mesi di trattamento ed è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (durata media: 18 mesi). L’effetto del nebivololo era indipendente da età, sesso, o frazione d’eiezione ventricolare sinistra della popolazione dello studio. Il beneficio sulla mortalità per tutte le cause non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (riduzione assoluta: 2,3%). È stata osservata una riduzione di morte improvvisa nei pazienti trattati con nebivololo (4,1% vs 6,6%, riduzione relativa del 38%). Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che il nebivololo non ha alcuna attività simpaticomimetica intrinseca. Esperimenti in vitro e in vivo su animali hanno mostrato che il nebivololo a dosi farmacologiche non ha alcuna azione stabilizzante di membrana. In volontari sani, il nebivololo non ha alcun effetto significativo sulla capacità massima o sulla durata dell’esercizio. L’evidenza clinica disponibile su pazienti ipertesi non ha dimostrato che il nebivololo ha un effetto negativo sulla funzione erettile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Entrambi gli enantiomeri di nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo la somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Il nebivololo può essere assunto con o senza cibo. Biotrasformazione Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossimetaboliti attivi. Il nebivololo viene metabolizzato via idrossilazione aliciclica e aromatica, N-dealchilazione e glucoronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady-state e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3 - 1,4 volte. A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, la dose di nebivololo deve sempre essere adattata individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti, perciò, potrebbero richiedere dosi più basse. Eliminazione Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell'enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell'enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è più grande. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e sono circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady-state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossi-metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell'intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall'età. Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all'albumina.

Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo. Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine ed il 48% nelle feci. L'escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di genotossicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo e di potenziale carcinogeno, i dati preclinici non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo. Gli effetti avversi sulla funzione riproduttiva sono stati registrati solo a dosi elevate, superiori di parecchie volte la dose massima raccomandata nell'uomo (vedere paragrafo 4.6)

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Croscarmellosa sodica Idrossipropilmetilcellulosa Polisorbato 80 Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Al/PVC//Al) Confezione da 14, 28, 30, 56, 90 e 100 compresse. Blister (PVC/PVDC//Al) Confezione da 14, 28, 30, 56, 90 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048207017 - "5 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207029 - "5 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207031 - "5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207043 - "5 Mg Compresse" 56 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207056 - "5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207068 - "5 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 048207070 - "5 Mg Compresse" 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 048207082 - "5 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 048207094 - "5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 048207106 - "5 Mg Compresse" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 048207118 - "5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 048207120 - "5 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23/05/2020 Data del rinnovo più recente: 19/09/2024

10. Data di revisione del testo