NOBISTAR

1. Denominazione del medicinale

Nobistar 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di Nobistar contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato): 2,5 mg di SRRR-nebivololo(od-nebivololo)e 2,5 mg di RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 141,75 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4 e 6.1) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compressa con doppia barra di frattura, rotonda, di colore bianco. La compressa può essere divisa in quattro parti uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamento dell'ipertensione essenziale. Scompenso cardiaco cronico Trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile di grado lieve e moderato in aggiunta alle terapie standard nei pazienti anziani di età  70 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Adulti La dose è di 1 compressa (5 mg) al giorno, preferibilmente sempre alla stessa oraL'effetto antiipertensivo è evidente dopo 1-2 settimane di trattamento. Occasionalmente l'effetto ottimale viene raggiunto solo dopo 4 settimane di trattamento. Associazione con altri farmaci antiipertensivi I beta-bloccanti possono essere usati da soli o in associazione ad altri farmaci antiipertensivi. Ad oggi è stato osservato un effetto antiipertensivo aggiuntivo solo associando Nobistar 5 mg con idroclorotiazide 12,5-25 mg. Pazienti con insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale la dose iniziale consigliata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Pazienti con insufficienza epatic

I dati sull'impiegodel nebivololoinpazienti coninsufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto la somministrazione di Nobistar in questi pazienti è controindicata. Persone anziane Nei pazienti con età maggiore di 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Tuttavia i dati riguardanti l'impiego di nebivololo in pazienti di età superiore a 75 anni sono limitati. Pertanto la somministrazione di nebivololo deve essere effettuata con cautela ed i pazienti devono essere attentamente monitorati. Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficaciadi Nobistarnei bambini e negliadolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non sono disponibili dati.. Pertanto non è raccomandato l'impiego nei bambini e negli adolescenti. Scompenso cardiaco cronico Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile deve iniziare con un graduale aumentodel dosaggiofinoal raggiungimentodelladose di mantenimentoottimale peril singolo paziente. I pazienti devono presentare uno scompenso cardiaco cronico stabile senza riacutizzazioni nelle sei settimane precedenti. E’ raccomandato che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Nei pazienti in trattamento con farmaci cardiovascolari, inclusi diuretici e/o digossina e/oACE inibitori e/oantagonisti dell’angiotensina II, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzatodurante le due settimane precedenti,prima di iniziare il trattamento con Nobistar. L’inizialeaumentodel dosaggiodeve essere effettuato ad intervalli di 1-2 settimane in base alla tollerabilità del paziente, come di seguito indicato: 1,25 mg di nebivololo,daaumentare a2,5 mg unavoltaal giorno,poi a 5 mg una voltaal giorno e successivamente a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo una volta al giorno. L’iniziodellaterapiae ogni incrementodi dose devonoavvenire sotto la supervisione di un medico esperto per un periodo di almeno due ore per accertarsi che le condizioni cliniche (con particolare riguardo a pressione arteriosa, frequenza cardiaca, disturbi di conduzione, segni di peggioramento dello scompenso cardiaco) rimangano stabili. La dose massimaraccomandatapotrebbe nonessere raggiuntadatutti i pazienti acausa della comparsa di effetti avversi. Se necessario, la dose raggiunta può essere anche diminuita gradualmente e reintrodotta in modo appropriato. Durante la fase di titolazione, in caso di peggioramento dello scompenso cardiaco o di intolleranza, si raccomanda per prima cosa di ridurre la dose di nebivololo o di sospenderlo immediatamente se necessario (in caso di grave ipotensione, peggioramento dello scompenso cardiaco con edema polmonare acuto, shock cardiogenico, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare). Il trattamentodelloscompensocardiacocronicostabile connebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente in quanto ciò potrebbe portare adun temporaneopeggioramentodelloscompensocardiaco. Qualora sianecessariaun’interruzione, ladose deveessere gradualmenteridotta,dimezzando la dose settimanalmente.

Pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento posologico nell’insufficienza renale da lieve a moderata, dato che la titolazione fino alla massima dose tollerata viene aggiustata individualmente. Non c’è esperienza su pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica  250mol/l). Pertanto, la somministrazione di nebivololo in questi pazienti non è raccomandata. Pazienticon insufficienza epatica I dati relativi all’impiegodi nebivololoinpazienti coninsufficienza epatica sono limitati. Pertanto, la somministrazione di Nobistar in questi pazienti è controindicata. Personeanziane Non è necessario alcun aggiustamento posologico, dato che la titolazione fino alla massima dose tollerata viene aggiustata individualmente. Popolazionepediatrica La sicurezzae l’efficaciadi Nobistarnei bambini e negliadolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita Pertanto non è raccomandato l’impiego nei bambini e negli adolescenti. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilitàal principioattivooadunoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica - Scompenso cardiaco acuto, shock cardiogenico o episodi di scompenso cardiaco che richiedono terapia inotropa per via endovenosa. Inoltre, come per gli altri beta-bloccanti, Nobistar è controindicato in caso di: - malattia del nodo del seno, compreso il blocco seno-atriale - blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker) - storia di broncospasmo e asma bronchiale - feocromocitoma non trattato - acidosi metabolica - bradicardia (frequenza cardiaca < 60 bpm prima dell’inizio del trattamento) - ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg) - gravi disturbi circolatori periferici

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Vedere anche paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”. Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiegoriflettonoquelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta-adrenergici. Anestesia Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l'induzionee l'intubazione.Qualora,inprevisionedi uninterventochirurgicosi decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima.

Va usata particolare attenzione nell'uso di certi farmaci anestetici che causano depressione del miocardio.Il paziente puòessere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina. Sistema Cardiovascolare In generale gli antagonisti beta-adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non trattata a meno che le loro condizioni non siano state stabilizzate. In pazienti concardiopatiaischemicail trattamentocon gli antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotto gradualmente, cioè in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un'esacerbazione dell'angina pectoris. Gli antagonisti beta-adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto dei 50-55 bpma riposoe/oil paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con precauzione in: - pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di questi disturbi; - pazienti con blocco cardiaco di primo grado a causa dell'effetto negativo dei betabloccanti sul tempo di conduzione; - pazienti conangina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica dovuta alla noncontrastata stimolazionealfaadrenergica:gli antagonistibeta-adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina. La somministrazione di nebivololo associata a calcio antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, afarmaci antiaritmici di ClasseIe ad antiipertensivi adazione centralenon è generalmente raccomandata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5. Metabolismo e sistema endocrino Nobistar,nei pazienti diabetici, non interferisce con la glicemia. Tuttavia si deve usare con attenzione nei pazienti diabetici in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I farmaci antagonisti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia nell’ipertiroidismo. La brusca sospensione del trattamento può intensificare questi sintomi. Apparato respiratorio Nei pazienti affetti da disturbi polmonari cronici ostruttivi gli antagonisti betaadrenergici devono essere usati con cautela in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata. Altri In pazienti con storia di psoriasi gli antagonisti beta-adrenergici devono essere somministrati solo dopo attenta valutazione. Gli antagonisti beta-adrenergici possonoaumentare lasensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. L’iniziodel trattamentodelloscompenso cardiaco cronico con il nebivololo richiede un regolare monitoraggio. Per la posologia ed il modo di somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente a meno che ciò non sia esplicitamente indicato. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.2.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacodinamiche: Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta-adrenergici. Associazioninon raccomandate: Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina,mexiletina,propafenone):l’effettosul tempodi conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e può essere incrementato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4.). Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare.Lasomministrazione endovenosadi verapamil inpazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4.). Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompensocardiacomediante diminuzione del tonosimpaticocentrale (riduzione della frequenza cardiaca e della portata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisasospensione,inparticolare se prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione arteriosa da rebound”. Associazioni da usare con cautela Antiaritmici di Classe III(amiodarone): puòpotenziare l’effettosul tempo di conduzione atrio-ventricolare. Anestetici-volatili alogenati: l'uso concomitante di antagonisti beta-adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). In linea generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamentocon beta-bloccanti.L'anestesista deve essere informato sull'assunzione di Nobistar da parte del paziente. Insulina e farmaciantidiabeticiorali: nonostante il nebivololo non abbia influenza sulla glicemia,l’usoconcomitante puòmascherare certi sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). Baclofene (un agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antipertensivi può aumentare la caduta della pressione sanguigna, pertantoil dosaggiodel farmacoantipertensivodeve essere aggiustato di conseguenza. Associazioni da tenere in considerazione Glicosidi della digitale: l’usoconcomitante puòaumentare il tempodi conduzione atrioventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina. Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio d

ipotensione e,nei pazienticonscompensocardiaco,nonpuòessere esclusounaumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare. Antipsicotici,antidepressivi(triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’usoconcomitante può potenziare l’effettoipotensivodei beta-bloccanti (effettoadditivo). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo. Farmaci simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta-adrenergici. I farmaci beta-adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e arresto cardiaco). Interazioni farmacocinetiche: Poiché nel metabolismo del nebivololo è implicato l’isoenzima CYP2D6, la somministrazioneconcomitantedi sostanze che inibisconoquestoenzima,inparticolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, associato all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi. La concomitante somministrazione di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l'effetto clinico. La concomitante somministrazione di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Se Nobistar viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente. L'associazione di nebivololoconnicardipinahaaumentatodebolmente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci senza modificare l'effetto clinico. L'assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di nebivololo. Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il nebivololohaeffettifarmacologici che possono risultare dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare e ciò è stato associato a ritardo nella crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonatosi possonomanifestareeffettiavversi (peresempio ipoglicemia e bradicardia). Se si ritiene necessario il trattamento con i beta-bloccanti, è preferibile utilizzare bloccanti beta1 selettivi. Il nebivololonondeve essere usatoingravidanzase nonincaso di assolutanecessità.Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, si devono monitorare il flusso sanguigno uteroplacentale e la crescita fetale. Nel caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. I neonati devonoessere attentamentemonitorati.Isintomi di ipoglicemiae di bradicardia sono generalmente attesi nei primi 3 giorni. Allattamento Studi sugli animali hannodimostratoche il nebivololoè escretonel latte materno.Nonè noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno umano. La maggiorparte dei beta-bloccanti,inparticolare i composti lipofilicome il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in maniera variabile.

Pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato durante la somministrazione di nebivololo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Nonsonostati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Studi farmacodinamici hannodimostratoche Nobistar5mg non ha effetti sullafunzione psicomotoria.Durante laguidadi veicoli ol'impiegodi macchinari devetenere presente che occasionalmente si possono verificare capogiri e affaticamento.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono elencati separatamente per l’ipertensione e per lo scompenso cardiaco cronico a causa delle differenze fra le patologie. Ipertensione Nellatabellasottostante,raggruppateperclassificazionesistemica organicaed elencate inordine di frequenza,sonoriportate le reazioni avverse che sono, nella maggior parte dei casi, di intensità lieve o moderata. CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA Comune (≥1/100 a <1/10) Non comune (≥1/1000 a 1/100) Molto raro (1/10.000) Non nota Disturbi del sistema immunitario Edema angioneurotico, ipersensibilità Disturbi psichiatrici Incubi;depressione Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri, parestesia Sincope Patologie dell’occhio Compromissione della capacità visiva Patologie cardiache Bradicardia, scompensocardiaco, rallentataconduzione AV/bloccoAV Patologie vascolari Ipotensione,(aumento della) claudicatio intermittens Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Patologie gastrointestinali Stipsi,nausea, diarrea Dispepsia,flatulenza, vomito Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Prurito,rash eritematoso Aggravamento dellapsoriasi Orticaria Patologie dell’ apparato riproduttivo e dellamammella Impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di Stanchezza, edem

somministrazione Inoltre,conalcuni antagonisti beta-adrenergici,sonostate riportate le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile. Scompenso cardiaco cronico I dati sulle reazioni avverse inpazienti affetti dascompensocardiacocronicoderivanoda uno studio clinico controllato contro placebo condotto su 1067 pazienti trattati con nebivololoe 1061 pazienti trattati conplacebo.Inquestostudiountotale di 449 pazienti trattati con nebivololo (42,1%) rispetto a 334 pazienti del gruppo placebo (31,5%), ha riportato reazioni avverse almeno possibilmente correlate al farmaco. Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti trattati con nebivololo sono state bradicardiae capogiri,manifestatesi entrambe in circa l’11% dei pazienti. La frequenza corrispondente nei pazienti trattati con placebo è stata rispettivamente di circa il 2% e 7%. Le reazioni avverse (almeno possibilmente correlate al farmaco) considerate specificamente rilevanti nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico sono state riportate con le seguenti incidenze: - Aggravamento dell’insufficienza cardiaca nel 5,8% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo. - Ipotensioneposturaleè statariportatanel 2,1% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo. - Intolleranza al farmaco si è manifestata nell’1,6% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. - Blocco atrio-ventricolare di primo grado si è manifestato nell’1,4% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo. - Edema agli arti inferiori è stato riportato dall’1,0% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermetteunmonitoraggiocontinuodel rapporto beneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Nobistar. Sintomi Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo ed insufficienza cardiaca acuta. Trattamento In caso di sovradosaggioodi ipersensibilità il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza e deve essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Si devono controllare i livelli ematici del glucosio.L'assorbimentodi ogni residuodi farmacoancora presente nel tratto gastrointestinale può essere impedito con lavanda gastrica e somministrazionedi carbone attivoe di un lassativo. Può essere necessario praticare la respirazione artificiale. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. L'ipotensione e lo shock devono essere trattati con plasma/succedanei del plasma e se necessario con catecolamine. L'effetto beta-bloccante può essere contrastato da una lenta somministrazione endovenosa d

cloridratodi isoprenalina, iniziando con una dose di circa 5 g/minuto o di dobutamina con dose iniziale di 2,5 g/minuto fino a quando si ottiene l'effetto richiesto. Nei casi refrattari l'isoprenalinapuòessere associataalladopamina.Se ciònon produce l'effetto desiderato,deveessere presainconsiderazione lasomministrazione endovenosa di 50100 g/kg e.v. di glucagone. Se necessario, l'iniezione va ripetuta entro un'ora per essere seguitaeventualmente - da un'infusione e.v. di glucagone 70 g/kg/h. Nei casi estremi di bradicardiaresistente al trattamento si può procedere all'applicazione di un pacemaker.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Beta-bloccante, selettivo Codice ATC: C07AB12 Il nebivololoè unracematodi due enantiomeri,SRRR-nebivololo(od-nebivololo) e RSSSnebivololo (o l-nebivololo). E' un farmaco a duplice attività farmacologica: - è unantagonistacompetitivoe selettivodei beta-recettori;questo effetto è attribuito all'enantiomero SRRR (d-enantiomero). - è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con la via Larginina/ossido nitrico. Nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa,ariposoe durante esercizio,siainsoggetti normotesiche inpazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico. A dosi terapeutiche il nebivololo è privo di antagonismo alfa adrenergico. Nei pazienti ipertesi durante il trattamentoacutoe cronicocon nebivololo le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzopuòessere contenuta,nonostantela riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita. Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare nitrossido-mediata all’acetilcolina(Ach),rispostache risultaridottainpazienticondisfunzione endoteliale. In unostudiocontrollatocontroplacebodi mortalità-morbilitàeseguitosu2128 pazienti di età  70 anni (mediana dell’età: 75,2 anni) affetti da scompenso cardiaco cronico stabile,conosenzacompromissione dellafrazione di eiezioneventricolare sinistra (LVEF media:36  12,3%, con la seguente distribuzione:nel 56% dei pazienti LVEF inferiore al 35%, nel 25% dei pazienti LVEF tra 35% e 45% e nel 19% dei pazienti LVEF superiore al 45%), seguiti per un periodo medio di 20 mesi, nebivololo, in aggiunta alla terapia standard, ha dimostrato di prolungare significativamente l’intervallo di tempo fino al verificarsi di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari (endpoint primario di efficacia) conunariduzione del rischio relativo del 14% (riduzione assoluta: 4,2%). Tale riduzione del rischio si è evidenziata dopo 6 mesi di trattamento e si è mantenuta tale pertutta la durata dellostesso(medianadelladurata:18 mesi).L’effettodel nebivololo è statoindipendentedaetà,sessoofrazione di eiezione ventricolare sinistradei soggetti in studio. Il beneficio su tutte le cause di mortalità non ha raggiunto significatività statistica rispetto al placebo (riduzione assoluta: 2,3%). Nei pazienti trattati connebivololo è stata osservata una diminuzione dei casi di morte improvvisa (4,1% rispetto a 6,6%, riduzione relativa del 38%).

Studi sperimentali invitroe invivosuanimali hannodimostratoche il nebivololoè privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosi farmacologiche il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana. In volontari sani, il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza. L'evidenzapreclinicae clinicadisponibile nei pazienti ipertesinonhadimostratoche il nebivololoabbiauneffettonegativosullafunzione erettile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L'assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo; il nebivololo può essere assunto con o senza cibo. Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololoè metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady-state e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lentirispettoai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte. A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, la dose di Nobistar deve sempre essere adattata individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti, perciò, potrebbero richiedere dosi più basse. Nei metabolizzatori rapidi,le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell'enantiomero RSSS sono leggermente superiori aquelli dell'enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è piùgrande.Nei metabolizzatori rapidi,le emivite di eliminazionedegli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hannounamediadi 24 ore e sonocirca due volte piùlunghe nei metabolizzatori lenti. Nellamaggiorparte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) losteady-state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossi-metaboliti. Le concentrazioni plasmatichesonoproporzionalialla dose nell'intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall'età. Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all'albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSSnebivololo. Dopo unasettimanadi somministrazione,il 38% delladose viene escretanelleurine edil 48% nelle feci. L'escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità e potenziale cancerogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 80 (E433) ipromellosa (E464) lattosio monoidrato amido di mais croscaramellosa sodica (E468) cellulosa microcristallina (E460)silice colloidale anidra (E551) magnesio stearato (E572)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse vengono fornite in blister (blister in PVC/Alluminio). Confezioni da 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Menarini International Operations Luxembourg S.A. Avenue de la Gare 1 L 1611 Lussemburgo. Concessionario per la vendita : Istituto Luso Farmaco d’Italia S.p.A. Milanofiori - Strada 6 - Edificio L - Rozzano (MI)

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell'autorizzazione:

Data di prima autorizzazione: 18 aprile 2014

10. Data di revisione del testo: