ONDANSETRON ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Ondansetron Accord 4 mg soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita Ondansetron Accord 8 mg soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita contiene 2 mg di ondansetron (come ondansetron cloridrato diidrato) Ciascuna siringa preriempita da 2 mL contiene 4 mg di ondansetron (come ondansetron cloridrato diidrato). Ciascuna siringa preriempita da 4 mL contiene 8 mg di ondansetron (come ondansetron cloridrato diidrato). Eccipienti con effetto noto: 1 mL di soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita contiene 3,60 mg di sodio come sodio citrato, cloruro di sodio e sodio idrossido. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita Soluzione chiara incolore priva di particelle visibili. pH: da 3,30 a 4,00 Osmolalità: da 270 mOsm/Kg a 330 mOsm/Kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti: Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV). Popolazione pediatrica: Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia in bambini di età ≥ di 6 mesi. Non sono stati condotti studi sull'uso di ondansetron somministrato per via orale nella prevenzione e nel trattamento del PONV. Per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito postoperatori nei bambini di età ≥ 1 mese i.v. si consiglia l'iniezione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia (CINV e RING) Adulti:

Il potenziale emetogeno del trattamento per il cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La scelta del regime posologico deve essere determinata dalla gravità del vomito. La via di somministrazione e la dose di ondansetron devono essere flessibili e comprese nel range tra 832 mg al giorno e selezionate come descritto di seguito: Chemioterapia e radioterapia emetogene: Il seguente regime posologico è raccomandato nelle prime 24 ore di chemioterapia o radioterapia: ₋ una singola dose da 8 mg per iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per iniezione intramuscolare, immediatamente prima della chemioterapia o della radioterapia, seguita da 8 mg per via orale ogni 12 ore. Chemoterapia altamente emetogena: Per i pazienti trattati con chemioterapia altamente emetogena, ad esempio, cisplatino ad alta dose, ondansetron può essere somministrato per via orale, rettale, endovenosa o intramuscolare. L’ondansetron è risultato ugualmente efficace alle seguenti dosi nel corso delle prime 24 ore di chemioterapia. • Una singola dose di 8 mg mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) o iniezione intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia. • Una dose di 8 mg mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) o iniezione intramuscolare immediatamente dopo la chemioterapia, seguita da due ulteriori dosi di iniezioni endovenose (non meno di 30 secondi) o intramuscolari di 8 mg a quattro ore di distanza, o mediante infusione costante di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore. • Una dose massima iniziale per uso endovenoso di 16 mg diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per infusione, per almeno 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia. La dose iniziale di ondansetron può essere seguita da due dosi addizionali da 8 mg per via endovenosa (non meno di 30 secondi) o dosi intramuscolari a quattro ore di distanza. • Non deve essere somministrata una singola dose superiore a 16 mg a causa dell'aumento dose dipendente del rischio di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1) La scelta dello schema posologico deve essere determinata dalla gravità della prova emetogena. L’efficacia di ondansetron nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una dose singola endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia. Popolazione pediatrica: CINV in bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti: La dose di CINV può essere calcolata in base all’area di superficie corporea (BSA, Body Surface Area) o al peso – vedere sotto. Il dosaggio basato sul peso produce dosi totali giornaliere superiori rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetron deve essere diluito in destrosio al 5% o in 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro o in altro liquido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) ed infuso per endovenosa con un tempo non inferiore a 15 minuti. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati sull’uso di ondansetron nella prevenzione CINV tardivi o prolungati. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati sull’uso di ondansetron per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.

Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) L’ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come una singola dose endovenosa di 5 mg/m2 . La dose singola endovenosa non deve superare 8 mg. La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può continuare per un massimo di 5 giorni (Tabella 1). La dose totale nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg. Tabella 1: Dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) per la chemioterapia - Bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti BSA Giorno 1a,b Giorni 2-6b <0,6 m2 5 mg/m2 EV più 2 mg di sciroppo dopo 12 ore 2 mg sciroppo ogni 12 ore ≥0,6 m2 5 mg/m2 EV più 4 mg di sciroppo dopo 12 ore 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a La dose endovenosa non deve superare 8 mg. b La dose totale giornaliera nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg. Nota bene: Non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili. Dosaggio basato sul peso corporeo: Il dosaggio basato sul peso corporeo risulta in delle dosi totali giornaliere più alte rispetto al dosaggio basato sull’area di superficie corporea (BSA) – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose singola endovenosa non deve superare 8 mg. Altre due dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. La somministrazione orale può iniziare 12 ore dopo e può essere continuata per un massimo di 5 giorni (Tabella 2). La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi suddivise) non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Tabella 2: Dosaggio basato sul peso corporeo per la chemioterapia - Bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti Peso Giorno1a,b Giorni 2-6b ≤10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg EV ogni 4 ore. 2 mg di sciroppo ogni 12 ore > 10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg EV ogni 4 ore. 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a La dose endovenosa non deve superare 8 mg. b La dose totale nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg. Nota bene: Non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili. C Non è possibile ottenere una dose da 2 mg con le compresse da 4 mg in quanto non consentono di essere suddivise in due dosi uguali Popolazioni Speciali (tutte le indicazioni) Anziani: Nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni può essere seguito lo schema di dosaggio degli adulti. Tutte le dosi per via endovenosa devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell'arco di 15 minuti.

Nei pazienti dai 75 anni di età ed oltre, la dose iniziale per via endovenosa di Ondansetron non deve superare gli 8 mg. Tutte le dosi per via endovenosa devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell'arco di 15 minuti. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg, infuse nell'arco di 15 minuti e somministrate in non meno di quattro ore (vedere paragrafo 5.2). Ondansetron è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni senza variare la dose, la frequenza del dosaggio o la via di somministrazione. Nausea e vomito postoperatori (PONV): Adulti: Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV): Ondansetron Accord può essere somministrato come singola dose di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia o una singola dose di 16 mg per via orale un'ora prima dell'anestesia. Per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV): Si raccomanda una singola dose di 4 mg somministrata mediante iniezione intramuscolare o iniezione endovenosa lenta. Popolazione pediatrica - PONV in bambini di età ≥ di 1 mese e negli adolescenti. Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV): nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, una singola dose di ondansetron può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg o prima o dopo l’induzione dell’anestesia. Per il trattamento della PONV dopo intervento chirurgico nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, può essere somministrata una singola dose di ondansetron mediante iniezione endovenosa lenta (di durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg. Non sono disponibili dati sull’uso di ondansetron nel trattamento del PONV nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Popolazioni Speciali (tutte le indicazioni) Anziani: L’esperienza dell’uso di ondansetron nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito postoperatori (PONV) negli anziani è limitata; l’ondansetron è tuttavia ben tollerato nei pazienti di oltre 65 anni di età che ricevono la chemioterapia. Pazienti con compromissione renale: Non sono richieste modifiche della dose giornaliera, della frequenza o della via di somministrazione. Pazienti con compromissione epatica: La clearance di ondansetron è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata nei soggetti con compromissione epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg. Pazienti con metabolismo lento della sparteina/debrisochina: L’emivita di eliminazione di ondansetron non è modificata nei soggetti classificati come metabolizzatori lenti della sparteina e della debrisochina. Pertanto, in questi pazienti la somministrazione di dosi ripetute determina livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza di somministrazione. Modo di somministrazion

Tramite iniezione endovenosa o intramuscolare o infusione endovenosa dopo diluizione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6. I prescrittori che intendono usare l’ondansetron nella prevenzione della nausea ritardata o vomito associati a chemioterapia o radioterapia in adulti, adolescenti o bambini devono prendere in considerazione la pratica corrente e le linee guida appropriate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità all'ondansetron o ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3 (ad es. granisetron, dolasetron) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencato al paragrafo 6.1. Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità per altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i clinici devono prestare particolare attenzione a questi come precursori di reazioni di ipersensibilità. L’ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetron. Evitare l’uso di ondansetron nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc, inclusi pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o alterazioni elettrolitiche. Sono stati riportati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron principalmente durante la somministrazione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati durante e dopo la somministrazione di ondansetron sui sintomi dell'ischemia miocardica. In caso di sviluppo di ischemia miocardica dopo iniezione di ondansetron, può essere necessario un intervento medico (vedere paragrafo 4.8). L’ipokalemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione dell’ondansetrone. A seguito dell’uso concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI)), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari). Se il trattamento concomitante con l’ondansetrone e altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia di tenere il paziente sotto adeguata osservazione. Poiché è noto che l’ondansetron aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione. Nei pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con l’ondansetron può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetron. Popolazione pediatrica: I pazienti pediatrici che ricevono l’ondansetron con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per la compromissione della funzione epatica.

Nausea o vomito indotti da chemioterapia: Quando si calcola la dose su una base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà superiore rispetto ad una singola dose di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due regimi posologici non è stata studiata in sperimentazioni cliniche. Il confronto incrociato delle sperimentazioni indica un’efficacia simile per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1). Questo medicinale contiene 3,60 mg di sodio per ml, equivalente al 0,18% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non vi è evidenza che l’ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri prodotti medicinali comunemente co-somministrati con l’ondansetron. Studi specifici hanno dimostrato che non esistono interazioni farmacocinetiche quando l’ondansetron viene somministrato con l’alcol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol. L’ondansetron viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetron, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad esempio deficit genetico di CYP2D6) è normalmente compensata dagli altri enzimi e deve risultare e solo in un modesto o in nessun significativo cambiamento della clearance totale di ondansetron o della dose necessaria di ondansetron. Deve essere usata cautela quando l’ondansetron viene somministrato con farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o che causano alterazioni elettrolitiche (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Ondansetron Accord con farmaci che causano il prolungamento dell’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di ondansetron con farmaci cardiotossici (ad esempio antracicline (come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come il ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e betabloccanti (come atenololo o timololo)) può aumentare il rischio di aritmie (Vedere paragrafo 4.4). Farmaci serotoninergici (es. SSRIs and SNRIs): A seguito dell’uso concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) (Vedere paragrafo 4.4). Apomorfina: Sulla base di report che mostrano una profonda ipotensione e perdita di coscienza a seguito della somministrazione concomitante di ondansetron e apomorfina cloridrato, l’uso concomitante con apomorfina è controindicato. Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale di ondansetron risulta aumentata e le concentrazioni ematiche di ondansetron diminuite. Tramadolo: Dati provenienti da piccoli studi indicano che l’ondansetron può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione la possibilità di usare contraccettivi. Gravidanz

Sulla base dei dati ottenuti da studi epidemiologici, sembra che ondansetron possa causare malformazioni orofacciali quando somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte che ha interessato 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumentato rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi per 10.000 donne trattate; rischio relativo aggiustato, 1,24, (IC 95% 1,03-1,48)). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Ondansetron non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento I test hanno dimostrato che l’ondansetron passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne sottoposte a trattamento con l’ondansetron non devono allattare al seno i propri bambini. Fertilità Non ci sono informazioni in merito agli effetti di ondansetron sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nei test psicomotori l'ondansetron non altera le prestazioni né provoca sedazione. Non sono previsti effetti dannosi su tali attività dalla farmacologia di ondansetron.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono elencati sotto per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1.000 a <1/100), raro (da disponibili). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati da dati di studi clinici. E’ stata presa in considerazione l’incidenza sul placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati generalmente determinati da dati spontanei post-marketing. Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetron. I profili della reazione avversa in bambini e adolescenti erano paragonabili a quelli visti negli adulti. Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni immediate di ipersensibilità, talvolta gravi, inclusa l’anafilassi (1) .. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea. Non comune: Convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali, come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia) (2) . Raro: Capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida. Patologie dell’occhio Raro: Disturbi visivi transitori (ad es. visione offuscata) soprattutto durante la somministrazione EV rapida. Molto raro: Cecità transitoria principalmente durante la somministrazione endovenosa (3) . Patologie cardiache Non comune: Aritmie, dolore toracico con o senza depressione del tratto ST, bradicardia. Raro: Prolungamento del QTc (incluse Torsioni di Punta). Non nota: ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Comune: Sensazione di calore o vampate.

Non comune: Ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Singhiozzo. Patologie gastrointestinali Comune: Stipsi Patologie epatobiliari Non comune: Aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica (4) . Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto raro: eruzione cutanea tossica inclusa necrolisi epidermica tossica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Reazioni locali nella sede dell‘iniezione EV 1. L'anafilassi può essere pericolosa per la vita. Reazioni di ipersensibilità sono state osservate anche in pazienti che hanno mostrato questi sintomi con altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3. 2. Osservato senza evidenza definitiva di sequele cliniche persistenti. 3. La maggior parte dei casi di cecità segnalati si risolve spontaneamente entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto un agente chemioterapico che includeva cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria segnalati avevano un’origine corticale. 4. Questi eventi sono stati osservati comunemente in pazienti che ricevono chemioterapia con cisplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Vi è una limitata esperienza di sovradosaggio da ondansetron. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono risultati simili a quelli già segnalati in pazienti che hanno ricevuto le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state segnalate comprendono disturbi visivi, stipsi rave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio di secondo grado. L’ondansetron prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. Si raccomanda un monitoraggio dell’ECG in caso di sovradosaggio. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo sovradosaggio accidentale di ondansetron per via orale (ingestione eccedente stimata 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni di età. Trattamento Non vi sono antidoti specifici per l’ondansetron, pertanto in caso di sospetto sovradosaggio si deve somministrare una terapia sintomatica e di supporto a seconda delle necessità. Dove disponibile, deve essere richiesta un’ulteriore gestione come indicato clinicamente o come raccomandato dal centro nazionale dei veleni. L’uso di ipecacuana per trattare il sovradosaggio con l’ondansetron non è raccomandato, perché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell’azione antiemetica dell’ondansetrone stesso.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, Antagonisti della serotonina (5HT3) Codice ATC: A04AA01 Meccanismo d’azione L’ondansetron è un potente antagonista altamente selettivo dei recettori 5HT3. Il suo preciso meccanismo d’azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto. I farmaci chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio dei 5HT nell’intestino tenue, scatenando il riflesso del vomito mediante attivazione delle afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetron blocca l’inizio di questo riflesso. Inoltre, l’attivazione delle afferenze vagali può causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, il che può anche favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto di ondansetron nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni situati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale. I meccanismi d’azione nella nausea e nel vomito postoperatori non sono noti, ma esistono probabilmente percorsi comuni alla nausea e al vomito indotti da farmaci citotossici. Non è stato stabilito il ruolo di ondansetron nell’emesi indotta da oppiacei. Effetti farmacodinamici L’ondansetron non altera le concentrazioni di prolattina plasmatica. Prolungamento del QT L’effetto di ondansetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 mg e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi. Popolazione pediatrica CINV L’efficacia di ondansetron nel controllo dell’emesi e della nausea indotte da chemioterapia antitumorale è stata valutata in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto o ondansetron 5 mg/m2 endovenoso e ondansetron 4 mg orale dopo 8-12 ore o ondansetron 0,45 mg/kg endovenoso e placebo orale dopo 8-12 ore. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 endovenoso e ondansetron 4 mg orale) e 41% (0,45 mg/kg endovenoso e placebo orale). Non vi era alcuna differenza nell'incidenza complessiva o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.

Uno studio (S3AB4003) in doppio cieco randomizzato controllato verso placebo su 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel: - 73% dei pazienti, quando l’ondansetron è stato somministrato per via endovenosa ad una dose di 5mg/m2 endovenoso insieme a 2-4 mg di desametasone orale - 71% dei pazienti, quando l’ondansetron è stato somministrato come sciroppo ad una dose di 8 mg insieme con 2-4 mg desametasone orale. nei giorni della chemioterapia. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non c’era alcuna differenza di incidenza globale o di natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. L’efficacia di ondansetron in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata studiata in uno studio aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi di 0,15 mg/kg di ondansetron endovenoso, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi dopo 4 e 8 ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti. Un altro studio aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A239), ha studiato l’efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg ondansetron seguita da due dosi di 4 mg di ondansetron per i bambini di età < di 12 anni e 8 mg per i bambini di età ≥ di 12 anni (numero totale di bambini n = 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti. PONV L’efficacia di una singola dose di ondansetron nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatori è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo in 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età post-concezione ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti inclusi dovevano essere sottoposti a chirurgia effettiva in condizioni di anestesia generale e avevano uno stato ASA ≤ III. Una singola dose di ondansetron 0,1 mg/kg è stata somministrata entro cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia. La percentuale dei soggetti che hanno avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di accertamento di 24 ore (ITT) è risultata maggiore per i pazienti trattati con placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetron (28% vs. 11% p<0,0001). Quattro studi in doppio cieco, controllati verso placebo sono stati eseguiti in 1469 pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a singole dosi endovenose di ondansetron (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso uguale o inferiore a 40 kg, 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco oggetto dello studio è stato somministrato per almeno 30 secondi, immediatamente prima o subito dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetron ha dimostrato essere significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3. Tabella 3 Prevenzione e trattamento della PONV nei Pazienti Pediatrici – Risposta al trattamento per oltre 24 ore Studio Endpoint Ondansetron % Placebo % Valore p S3A380 CR 68 39 0,001 S3GT09 CR 61 35 0,001 S3A381 CR 53 17 0,001 S3GT11 niente nausea 64 51 0,004 S3GT11 Niente emesi 60 47 0,004 CR = nessun episodio emetico, soccorso o ritir

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla somministrazione orale, l’ondansetron viene assorbito passivamente e completamente dall’apparato gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica di ondansetron con la dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può riflettere una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio a dosi orali più alte. La biodisponibilità media in soggetti maschili sani, in seguito alla somministrazione orale di una singola compressa da 8 mg, è circa dal 55 al 60%. La biodisponibilità, dopo la somministrazione orale, è leggermente migliorata dalla presenza di cibo, ma non è affetta dagli antiacidi. Un’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetron somministrata nel corso di 5 minuti produce concentrazioni plasmatiche di picco di circa 65 ng/ml. Dopo la somministrazione intramuscolare di ondansetron, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco pari a circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione. Distribuzione La distribuzione dell’ondansetrone dopo la somministrazione orale, intramuscolare (IM) e endovenosa (IV) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Dopo la somministrazione per via intramuscolare e endovenosa di ondansetron si ottiene un’esposizione sistemica equivalente. L’ondansetron non si lega alle proteine plasmatiche in una percentuale elevata (70-76%). Eliminazione L’ondansetron viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante il metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta immodificata nelle urine L'assenza dell'enzima CYP2D6 (il polimorfismo della detritiochina) non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di ondansetron. Le proprietà farmacocinetiche di ondansetron rimangono invariate a dosi ripetute. Popolazioni speciali di pazienti Bambini e adolescenti (età da 1 mese a 17 anni) Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n=19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata in relazione al peso è risultata del 30% circa più lenta che nei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n=22), ma paragonabile ai pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata riferita in media di 6,7 ore rispetto a 2,9 ore per i pazienti nel range di età da 5 a 24 mesi e da 3 a 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi di età possono essere spiegate in parte dalla più alta percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nei lattanti e da un volume più alto di distribuzione per i farmaci idrosolubili come l’ondansetron. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 12 anni sottoposti a intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione di ondansetron sono risultati ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso ed entro i 12 anni di età, i valori sono risultati vicini a quelli nei giovani adulti. Quando la clearance e il volume di distribuzione si sono normalizzati secondo il peso corporeo, i valori per questi parametri sono risultati simili tra le diverse popolazioni dei gruppi di età. L’impiego di u

12 dosaggio in base al peso compensa i cambiamenti correlati all’età ed è efficace per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici. L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetron. Sulla base di quest’analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetron dopo somministrazione orale o endovenosa in bambini ed adolescenti è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti, con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance era correlata al peso ma non all’età con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. E’ difficile concludere se ci sia stata un’ulteriore riduzione nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente connessa alla variabilità dovuta al basso numero di soggetti studiati appartenenti a questo gruppo di età. Poiché i pazienti con meno di 6 mesi di età riceveranno solo una dose singola nella PONV, una riduzione della clearance non sembra avere un significato clinicamente rilevante. Anziani Studi preliminari di Fase I su volontari sani anziani hanno mostrato una leggera diminuzione correlata all'età nella clearence e un aumento della emivita di ondansetron. Tuttavia, l’ampia variabilità intersoggetto ha comportato una considerevole sovrapposizione nei parametri di farmacocinetica tra i giovani (< 65 anni) e pazienti anziani (≥ 65 anni) e non sono state osservate differenze nella sicurezza o efficacia tra pazienti giovani ed anziani con cancro arruolati in studi clinici CINV tali da raccomandare un dosaggio diverso per gli anziani. In base a più recenti concentrazioni plasmatiche di ondansetron e a modelli di esposizione-risposta, si prevede un effetto maggiore sulla QTcF in pazienti ≥ 75 anni di età rispetto ai giovani adulti. Sono previste informazioni specifiche sul dosaggio endovenoso per pazienti di oltre 65 anni di età e oltre 75 anni di età (vedere paragrafo 4.2). Sesso Sono state evidenziate differenze di genere nella distribuzione di ondansetron, con le femmine che hanno avuto una maggiore velocità ed entità di assorbimento dopo una dose orale e una riduzione della clearance sistemica e del volume di distribuzione (aggiustato per il peso). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono risultati ridotti dopo la somministrazione endovenosa di ondansetron, che produce un aumento lieve, ma non clinicamente significativo, dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio in pazienti affetti da grave compromissione renale sottoposti regolarmente a emodialisi (rilevata nei periodi interdialisi) ha dimostrato che la farmacocinetica di ondansetron rimane essenzialmente invariata dopo la somministrazione endovenosa. Compromissione epatica Dopo la somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare in pazienti con grave compromissione epatica, la clearance sistemica di ondansetron è risultata marcatamente ridotta con emivita di eliminazione prolungata (15-32 ore) e una biodisponibilità orale di quasi del 100% dovuta al ridotto metabolismo pre-sistemico. La farmacocinetica di ondansetron dopo la somministrazione di una supposta non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. L’ondansetron e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti ad un rapporto latte: plasma di 5,2:1. Uno studio condotto sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che l’ondansetron può influire sulla ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato Citrato di sodio Cloruro di sodio Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acido cloridrico, concentrato (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni Iniezione Dopo l’apertura iniziale, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Infusione La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25°C e 2-8°C con le soluzioni indicate nel paragrafo 6.6. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione di temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il medicinale è fornito in siringhe color ambra con gradazione in colore blu (gradazione per 0,1 ml). 2 ml: 2,25 ml siringa preriempita in vetro ambrato (tipo I) con stantuffo (gomma bromobutilica) e asta dello stantuffo. 4 ml: 25,0 ml siringa preriempita in vetro ambrato (tipo I) con stantuffo (gomma bromobutilica) e asta dello stantuffo. Confezioni: 1 siringa preriempita 5 siringhe preriempite 10 siringhe preriempite È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ondansetron Accord deve essere miscelato solo con le soluzioni infusionali raccomandate: Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di sodio 0,9% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Glucosio 5% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Mannitolo 10% p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Ringer Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Cloruro di sodio 9mg/ml (0,9%) p/v, BP Soluzione per infusione endovenosa di Cloruro di potassio 0,3% p/v e Glucosio 5% p/v, BP La stabilità di Ondansetron Accord dopo la diluizione con i fluidi infusionali raccomandati è stata dimostrata in concentrazioni di 0,016 mg/ml e 0,64 mg/ml. Gli studi della compatibilità sono stati effettuati in sacche per infusione realizzate in cloruro di polivinile con set per la somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene. Le diluizioni di Ondansetron Accord in soluzione per iniezione mannitolo 10%, soluzione per iniezione di Ringer, soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e cloruro di sodio 9mg/ml (0,9%), soluzione per iniezione di cloruro di potassio 0,3% e destrosio 5%, soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9mg/ml (0,9%) e glucosio 5% si sono dimostrate stabili in sacche per infusione in cloruro di polivinile e set per somministrazione in cloruro di polivinile, sacche per infusione in polietilene, flaconcini di vetro di Tipo I e siringhe di polipropilene. Compatibilità con altri farmaci: Ondansetron Accord può essere somministrato mediante infusione endovenosa utilizzando soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e destrosio 5% a 1 mg/ora, ad esempio da una sacca per infusione o pompa con siringa. I seguenti farmaci possono essere somministrati tramite il raccordo Y-site del set di somministrazione di Ondansetron Accord per concentrazioni di ondansetron da 16 a 160 microgrammi/ml (ad esempio 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml rispettivamente); Cisplatino: Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad esempio 240 mg in 500 ml) somministrate nel corso di 1-8 ore. Carboplatino: Concentrazioni nel range tra 0,18 mg/ml e 9,9 mg/ml (ad esempio 90 mg in 500-990 mg in 100 ml), somministrate nel corso di un periodo da 10 minuti a 1 ora. Etoposide: Concentrazioni nel range tra 0,14 mg/ml e 0,25 mg/ml (ad esempio 72 mg in 500-250 mg in 1 litro), somministrate nel corso di un periodo da 30 minuti a 1 ora. Ceftazidima: Dosi nel range tra 250 mg e 2000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP secondo le raccomandazioni del produttore (ad esempio 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa. Ciclofosfamide: Dosi nel range tra 100 mg e 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa. Doxorubicina: Dosi nel range di 10-100 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 10 mg di doxorubicina, secondo le raccomandazioni del produttore e somministrate mediante iniezione endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti circa. Desametasone: Desametasone sodio fosfato 20 mg può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta nel corso di 2-5 minuti mediante il raccordo Y-site di un set infusionale che somministra 8 o 16 mg di ondansetron diluito in 50-100 ml di un fluido infusionale compatibile nel corso di 15 minuti circa. La compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetron è stata dimostrata a supporto della somministrazione di questi farmaci attraverso lo stesso set d

15 somministrazione, con il risultato di concentrazioni in linea di 32 microgrammi - 2,5 mg/ml per desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi – 0,75 mg/ml per ondansetron. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima dell’uso (anche dopo la diluizione). Solo le soluzioni limpide praticamente prive di particelle devono essere utilizzate. Le soluzioni diluite devono essere conservate protette dalla luce. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta 08039-Barcelona, Spagna.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PRERIEMPITA" 1 SIRINGA IN VETRO DA 2 ML PRERIEMPITA" 5 SIRINGHE IN VETRO DA 2 ML PRERIEMPITA" 10 SIRINGHE IN VETRO DA 2 ML PRERIEMPITA" 1 SIRINGA IN VETRO DA 4 ML PRERIEMPITA" 5 SIRINGHE IN VETRO DA 4 ML PRERIEMPITA" 10 SIRINGHE IN VETRO DA 4 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01/12/2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo