ONDANSETRONE MYLAN GENERICS

1. Denominazionedel medicinale

Ondansetrone Mylan Generics 4 mg compresse rivestite con film Ondansetrone Mylan Generics 8 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ondansetrone Mylan Generics 4 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di ondansetrone (in forma di ondansetrone cloridrato diidrato) Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 84,50 mg di lattosio monoidrato. Ondansetrone Mylan Generics 8 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di ondansetrone (in forma di ondansetrone cloridrato diidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 169,00 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Ogni compressa rivestita con film da 4 mg è di colore giallo-pallido, rotonda, biconvessa, con inciso “41” su di un lato. Ogni compressa rivestita con film da 8 mg è di colore giallo-pallido, rotonda, biconvessa, con inciso “42” su di un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Adulti L’ondansetrone è indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV). Popolazione pediatrica L’ondansetrone è indicato per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) nei bambini di età ≥ 6 mesi. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia (CINV e RINV) Adulti Il potenziale emetogeno del trattamento oncologico varia secondo le dosi e combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia usati. La dose deve essere determinata dalla gravità del potenziale emetogeno. Chemioterapia e radioterapia emetogene Ai pazienti che ricevono chemioterapia o radioterapia emetogene, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale, endovenosa (IV), intramuscolare (IM) o rettale. Per somministrazione orale: 8 mg da 1 a 2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg dopo 12 ore.

Al fine di proteggere dall’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale o rettale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. La dose orale raccomandata è di 8 mg due volte al giorno. Chemioterapia altamente emetogena Nei pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad es. dosi elevate di cisplatino, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale, endovenosa, intramuscolare o rettale. Una singola dose di ondansetrone fino a 24 mg può essere somministrata per via orale insieme a 12 mg di fosfato di sodio di desametasone, 1 o 2 ore prima di iniziare la chemioterapia. Al fine di proteggere dall’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale o rettale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. La dose raccomandata per la somministrazione orale è di 8 mg due volte al giorno. Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) in bambini di età  6 mesi ed adolescenti: Per ridurre la nausea e il vomito indotti da chemioterapia (CINV), la dose deve essere calcolata sulla base della superficie corporea (BSA) o del peso - vedi sotto. Negli studi clinici pediatrici, ondansetrone è stato somministrato per infusione endovenosa diluita in 25-50 ml di soluzione salina o altri liquidi per infusione compatibili per almeno 15 minuti. Quando si calcola la dose in base al peso corporeo, si ottengono dosi giornaliere più elevate (vedere paragrafo 4.4) rispetto alla dose calcolata in base alla superficie del corpo (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati di studi clinici controllati sull'uso di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito ritardato o prolungato indotti dalla chemioterapia o della nausea e del vomito indotti da radioterapia nei bambini. Dose calcolata dal BSA Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come singola dose endovenosa di 5 mg/m2 . La dose endovenosa non deve superare 8 mg. La dose orale può essere iniziata 12ore dopo e può essere continuata fino a 5 giorni (vedere tabella 1 sotto). La dose totale giornaliera non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Tabella 1: Dose basata sul BSA perchemioterapia - Bambini di età  6 mesi ed adolescenti BSA Giorno 1(a,b) Giorni 2-6(b) < 0,6 m2 5 mg/m2 e.v. più 2 mg di sciroppo o compresse dopo 12 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore > 0,6 m2 5 mg/m2 e.v. più 4 mg di sciroppo o compresse dopo 12 ore 4 mg di sciroppo o compresse ogni 12 ore > 1,2 m2 5 mg/m2 e.v. o 8 mg e.v. più 8 mg di sciroppo o compresse dopo 12 ore 8 mg di sciroppo o compresse ogni 12 ore a: la dose endovenosa non deve superare 8 mg. b: la dose totale giornaliera non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Nota: non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili. Dosaggio calcolato sul peso corporeo Le dosi basate sul peso risultano in una dose giornaliera totale più elevata rispetto alla dose basata sul BSA – vedere paragrafi4.4 e 5.1. Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima di iniziare la chemioterapia con una singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La singola dose endovenosa non deve superare 8 mg.

Due ulteriori dosi endovenose possono essere somministrate in un intervallo di 4 ore. La dose totale giornaliera (in due parti) non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. La dose orale può essere iniziata 12 ore dopo e può essere continuata fino a 5 giorni (vedere tabella 2). Tabella 2: Dose basata sul peso per chemioterapia - Bambini di età  6 mesi ed adolescenti Peso corporeo Giorno 1(a,b) Giorni 2-6 (b) ≤ 10 kg Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg e.v. a 4-ore di intervallo 2 mg di sciroppo ogni 12 ore > 10 kg Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg e.v. a 4-ore di intervallo 4 mg di sciroppo o compresse ogni 12 ore a: la dose endovenosa non deve superare 8 mg. b: la dose totale giornaliera non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Nota: non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili. Anziani L’ondansetrone è ben tollerato in pazienti con età maggiore di 65 anni e non sono richieste modifiche della dose, della frequenza o della via di somministrazione. Vedere anche “Popolazioni particolari”. Nausea e vomito post-operatori (PONV) Adulti Prevenzione del PONV Per la prevenzione del PONV,l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa. Somministrazione orale: - 16 mg un’ora prima dell’anestesia Trattamento del PONV in atto Per il trattamento del PONV in atto si raccomanda la somministrazione endovenosa. Popolazione pediatrica Nausea e vomito post –operatorio in bambini di età 1 mese ed adolescenti Formulazioni per via orale Nessuno studio è stato condotto sull'uso di ondansetron somministrato per via orale nella prevenzione o nel trattamento della nausea e vomito post-operatori; l'iniezione e.v. lenta (in non meno di 30 secondi) è consigliabile per questo scopo. Iniezione: Per la prevenzione del PONV in pazienti pediatrici con chirurgia condotta in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrato per iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg, prima o dopo l’induzione dell’anestesia. Per il trattamento del PONV dopo chirurgia in pazienti pediatrici con chirurgia condotta in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrato per iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg. Non ci sono dati sull’uso di ondansetrone nel trattamento del vomito post-operatorio nei bambini al di sotto dei 2 anni. Anzian

L’esperienza dell’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e trattamento della nausea e vomito post-operatori (PONV) negli anziani è limitata. Tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato in pazienti di oltre 65 anni in chemioterapia. Vedere anche “Popolazioni particolari”. Popolazioni particolari Danno renale Non sono richieste modifiche giornaliere della dose, della frequenza o della via di somministrazione. Compromissione epatica Nei soggetti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel plasma significativamente prolungata. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale di 8 mg al giorno. Pazienti con ridotto metabolismo della sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata in pazienti classificati come metabolizzatori lenti della sparteina e della debrisochina. Di conseguenza in questi pazienti dosi ripetute daranno livelli di esposizione al farmaco non diverse da quelle della popolazione generale. Non sono richieste variazioni della dose giornaliera o della frequenza della somministrazione. Modo di somministrazione Uso orale. Inghiottire le compresse con un bicchiere d'acqua. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (ad es. granisetron, dolasetron). Uso concomitante di apomorfina (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomatologicamente e i medici devono porre particolare attenzione ad essi come precursori di reazione di ipersensibilità. Prolungamento del QT L’ondansetrone prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta in pazienti in trattamento con ondansetrone. Evitare l’uso di ondansetrone in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. L’ondansetrone deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione, o in pazienti trattati con anti -aritmici, agenti beta-bloccanti adrenergici o altri medicinali che portano a prolungamento dell’intervallo QT o ad anomalie elettrolitiche. Si deve usare cautela anche quando Ondansetrone Mylan Generics è somministrato a pazienti cardiaci sottoposti simultaneamente ad anestesia. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome da serotonina (inclusi alterazione dello status psichico, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri medicinali serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina (SNRI )). Se il trattamento concomitante con ondansetrone e altri medicinali serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un appropriato controllo del paziente. Poiché l’ondansetrone è noto per aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

L’ondansetrone non è indicato per la profilassi e il trattamento di nausea e vomito post-operatorie nei bambini dopo un intervento chirurgico addominale. In pazienti in chirurgia adeno-tonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con l’ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Pertanto tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo somministrazione dell’ondansetrone. Ondansetrone Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica. Ondansetrone Mylan Generics compresse rivestite con film non deve essere usato in bambini con superficie corporea totale minore di 0.6 m2 . Popolazione pediatrica Pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per compromissione della funzionalità epatica. Nausea e vomito indotte da chemioterapia (CINV) Se la dose è calcolata in base al peso (mg/kg) e se vengono somministrate 3 dosi ad intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà maggiore che se venisse somministrata una singola dose da 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata verificata da studi clinici. Studi compativi crociati indicano un’efficacia simile per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1). Lattosio Ondansetrone Mylan Generics contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza della Lapplattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non vi è evidenza che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri prodotti medicinali comunemente co-somministrati. Studi specifici hanno dimostrato che non ci sono interazioni quando l’ondansetrone è somministrato con alcol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopental o propofol. L’ondansetrone viene metabolizzato da enzimi multipli del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici capaci di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad es. deficienza genetica del CYP2D6), viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe portare a cambiamenti scarsi o non significativi della clearance globale dell’ondansetrone e delle sue dosi necessarie. L'uso di ondansetrone con medicinali che prolungano l’intervallo QT può causare un prolungamento dell'intervallo QT supplementare. L'uso concomitante di ondansetrone con medicinali cardiotossici (es. antracicline come la doxorubicina, la daunorubicina o il trastuzumab), antibiotici (come l'eritromicina o il ketoconazolo), antiaritmici (come l’ amiodarone) e beta-bloccanti (come l’atenololo o il timololo) può aumentare il rischio di aritmie . (Vedere paragrafo 4.4). Medicinali serotoninergici (ad esempio SSRI e SNRI) Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome da serotonina (inclusi alterazione dello status psichico, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri medicinali serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI). (Vedere paragrafo 4.4) Apomorfina Sulla base delle segnalazioni di profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l’ondansetrone è stato somministrato con l’apomorfina cloridrato, l'uso concomitante con apomorfina è controindicato. Fenitoina, carbamazepina e rifampicin

In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale dell’ondansetrone viene aumentata e le concentrazioni ematiche dell’ondansetrone diminuiscono. Tramadolo Dati da piccoli studi indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l’utilizzo di misure contraccettive. Gravidanza Sulla base di dati clinici derivanti da studi epidemiologici, si sospetta che ondansetron possa provocare malformazioni orofacciali se somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte comprendente 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumento del rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi ogni 10 000 donne trattate; rischio relativo corretto pari a 1,24 (IC al 95 % 1,03-1,48)). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Ondansetron non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento Gli studi hanno dimostrato che l’ondansetrone viene escreto nel latte di animali in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con l’ondansetrone non allattino al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Nei test psicomotori l’ondansetrone non ha influenza sulla performance e non causa sedazione. Nessun effetto negativo su tali attività è previsto sulla base della farmacologia dell’ondansetrone. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: Molto comune: (>1/10) Comune: (>1/100 a <1/10) Non comune: (>1/1.000 a <1/100) Raro: (>1/10.000 a <1/1.000) Molto raro: (<1/10.000) Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono eventi determinati generalmente durante gli studi clinici. L’incidenza nel placebo viene presa in considerazione. Gli eventi rari e molto rari sono eventi generalmente determinati dalle segnalazioni spontanee durante la fase di post marketing. Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate per l’uso di ondansetrone in accordo alle indicazioni e alla formulazione. Effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità immediate, alcune volte gravi, che includono anafilass

Patologie del sistema nervoso Molto comune Mal di testa Non comune Convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali, come. reazioni distoniche e crisi oculogire e discinesia) 1 Raro Capogiri durante la somministrazione rapida endovena. Patologie dell’occhio Raro Disturbi visivi transitori (es. visione offuscata) soprattutto durante la somministrazione endovena. Molto raro Cecità passeggera prevalentemente durante la somministrazione per via endovenosa.2 Patologie cardiache Non comune Aritmie cardiache, dolore toracico, con o senza depressione del segmento ST, bradicardia. Raro Prolungamento dell’intervallo QTc (incluse Torsioni di Punta) Molto raro Tachicardia ventricolare Patologie vascolari Comune Sensazione di arrossamento o calore Non comune Ipotensione Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Non comune Singhiozzo Patologie gastrointestinali Comune Stitichezza. Patologie epatobiliari Non comune Aumento asintomatico dei valori di funzionalità epatica3 . Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Reazioni cutanee tossiche, incluso necrolisi epidermica tossica (TEN) Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni locali nel sito di iniezione endovenosa. 1 Osservato senza evidenza definitiva di sequele cliniche persistenti 2 La maggior parte dei casi di cecità segnalati si è risolta nell’arco di 20 minuti. Molti pazienti erano in trattamento con agenti chemioterapici, che includono il cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati riportati come di origine corticale. 3 Questi casisono stati osservaticomunemente in pazienti in trattamento con chemioterapici con il cisplatino. Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è comparabile con quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitar

8 richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa 4.9. Sovradosaggio Segni e Sintomi Vi è un’esperienza limitata da sovradosaggio di ondansetrone. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati in pazienti che ricevevano la dose raccomandata (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state riportate includono disturbi visivi, grave costipazione, ipotensione ed episodi vasovagali con blocco transitorio AV di secondo grado. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose dipendente. Si raccomanda di monitorare l’ECG in caso di sovradosaggio. Popolazione pediatrica Sono stati riportati casi pediatrici di sindrome serotoninergica dopo sovradosaggio orale accidentale di ondansetrone (ingestione eccedente stimata 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni. Trattamento Non si dispone di un antidoto specifico per l’ondansetrone, pertanto in tutti i casi di sospetto sovradosaggio deve essere fornita un’appropriata terapia sintomatica e di supporto. Ulteriori trattamenti devono essere effettuati in base alla condizione clinica o alle raccomandazioni del centro tossicologico nazionale. L’uso di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio con ondansetrone non è raccomandato, poiché è probabile che i pazienti non rispondano a causa dell’effetto antiemetico dell’ondansetrone stesso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3) codice ATC: A04AA01. Meccanismo d’azione L’ondansetrone è un antagonista potente ed altamente selettivo dei recettori 5-HT3. Il suo preciso meccanismo d'azione antiemetica ed antinausea, non è noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di serotonina (5-HT) dall'intestino tenue che a sua volta, mediante attivazione di afferenze vagali serotoninergiche attraverso i recettori 5-HT3, può scatenare il riflesso del vomito. L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. Inoltre l'attivazione delle vie afferenti vagali può determinare, a livello dell'area postrema localizzata nel pavimento del IV ventricolo, il rilascio di serotonina e ciò può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale. Pertanto l'efficacia dell'ondansetrone, nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuta alla sua azione antagonista sui recettori 5HT3 dei neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico. Il meccanismo di azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori è sconosciuto ma potrebbe essere simile al meccanismo di controllo della nausea e del vomito indotti da citotossici. Effetti farmacodinamici In uno studio farmaco-psicologico in volontari, l’ondansetrone non ha mostrato effetti sedativi.

L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche della prolattina. Il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei non è ancora chiarito. Prolungamento del QT L’effetto di ondansetrone sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetrone incluse erano pari a 8 mg e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi. Efficacia e sicurezza clinica Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni) Nausea e vomito indotte da chemioterapia (CINV) L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo del vomito e della nausea indotta da chemioterapia per il cancro è stato valutato in uno studio clinico randomizzato in doppio ceco in 415 pazienti dagli 1 ai 18 anni di età (S3AB3006). Nel giorno della chemioterapia i pazienti ricevevano ondansetrone 5 mg/m2 e.v. + ondansetrone 4 mg per os dopo 8 o 12 ore oppure ondansetrone 0.45 mg/kg e.v. + placebo per os dopo 8 o 12 ore. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo 2 volte al giorno per 3 giorni. Un controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 e.v. + ondansetrone 4 mg per os) e 41% (0.45 mg/kg e.v. + placebo per os). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo 2 volte al giorno per 3 giorni. Non c’è stata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi. Uno studio clinico in doppio cieco randomizzato placebo controllato(S3AB4003) in 438 pazienti di età da 1 a 17 anni ha dimostrato il completo controllo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel:  73% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato endovena alla dose di 5 mg/m2 e.v. insieme a 2-4 mg di desametasone per os  71% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8 mg +2-4 mg di desametasone per os nei giorni della chemioterapia). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo 2 volte al giorno per 2 giorni. Non c’è stata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento nell’incidenza o nella natura degli eventi avversi. L’efficacia di ondansetrone in 75 bambini di età da 6 a 48 mesi è stata studiata in uno studio open-label, non comparativo ad un braccio (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuti 3 dosi da 0.15 mg/kg di ondansetrone endovena, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia ed inseguito ed 8 ore dopo la prima dose. Il completo controllo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti. Un altro studio open label, non comparativo ad un braccio (S3A239) ha studiato l’efficacia di una dose di 0.15 mg/kg di ondansetrone seguita da 2 dosi orali di ondansetrone da 4 mg per i bambini di età < 12 anni e 8 mg per i bambini di età 12 anni (numero totale di bambini n=28). Il completo controllo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti. Prevenzione della nausea e del vomito post-operatorio (PONV) L’efficacia di una singola dose di Ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito post-operatorio è stata studiata in uno studio randomizzato, placebo-controllato in doppio cieco in 670 bambini di età tra 1 e 24 mesi (età post-concettuale  44 settimane, peso  3 kg). I soggetti inclusi avevano in programma di eseguire un intervent

10 chirurgico selettivo in anestesia generale e avevano un livello di ASA ≤ III. E’ stata somministrata una singola dose di ondansetrone 0.1 mg/kg entro 5 minuti dall’induzione dell’anestesia. La percentuale dei soggetti che hanno sperimentato almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione delle 24 ore (ITT) è stato maggiore per i pazienti che ricevevano placebo rispetto a quelli che ricevevano ondansetrone (28% vs 11%, p< 0.0001). Sono stati effettuati quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo in 1469 pazienti di sesso maschile e femminile (dai 2 ai 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati con dosi singole per via endovenosa di ondansetrone (0,1 mg / kg per i pazienti pediatrici con peso 40 kg o inferiore a 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg, il numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734) . Il farmaco in studio è stato somministrato in almeno 30 secondi, immediatamente prima o dopo induzione dell'anestesia. L'ondansetron è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire la nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3. Tabella 3: Prevenzione e trattamento della PONV in pazienti pediatrici– Trattamento di risposta nelle 24 ore Studio Endpoint Ondansetrone % Placebo % Valore p S3A380 CR 68 39 ≤ 0.001 S3GT09 CR 61 35 ≤ 0.001 S3A381 CR 53 17 ≤0.001 S3GT11 No nausea 64 51 0.004 S3GT11 No emesi 60 47 0.004 CR = nessun episodio di emesi, salvataggio o ritiro 5.2. Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche di ondansetrone rimangono invariate nel caso di somministrazione ripetuta. Assorbimento A seguito di somministrazione orale, l’ondansetrone è assorbito passivamente e completamente attraverso il tratto gastrointestinale ed è sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio. Il picco di concentrazione plasmatica, dopo una dose di 8 mg, è di circa 30 ng/ml, raggiunto dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica all’ondansetrone con l’aumentare della dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può riflettere una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio alle dosi orali più elevate. Dopo aver assunto una compressa da 8 mg, la biodisponibilità media nei soggetti sani è di circa il 55-60%. La biodisponibilità dopo somministrazione orale, viene lievemente aumentata dalla presenza di cibo ma non è alterata dagli antiacidi. Distribuzione Il legame dell'ondansetrone alle proteine è del 70-76% La disponibilità dell’ondansetrone dopo dosi orali, intramuscolari (IM) ed endovenose (EV) è simile con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Una relazione diretta tra concentrazioni plasmatiche ed effetto antiemetico non è stata stabilita.

L’ondansetrone viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente attraverso il metabolismo epatico mediante vie metaboliche multiple. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo debrisochina) non ha effetto sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Eliminazione Meno del 5% della dose assorbita viene escreta immodificata con le urine. L'eliminazione dell'ondansetrone dopo somministrazione orale, intramuscolare ed endovenosa è simile, con un'emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore. Popolazioni speciali Sesso Differenze tra sessi sono state evidenziate nel metabolismo dell’ondansetrone: le donne presentano una maggior velocità e grado di assorbimento dopo una dose orale ed una riduzione della clearance sistemica e del volume di distribuzione (aggiustato per il peso). Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni) Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n=19) che si dovevano sottoporre ad intervento chirurgico, peso normalizzato, la clearance era circa il 30% inferiore rispetto ai pazienti di età tra 5 e24 mesi (n=22) ma comparabile ai pazienti di età tra 3 e 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età tra 1 e 4 mesi era riportata di media 6.7 ore rispetto alle 2.9 ore per i pazienti di età tra 5 e 24 mesi e tra i 3 e 12 anni. Le differenze nei parametri di farmacocinetica nella popolazione di pazienti di età tra 1 e 4 mesi può essere spiegata in parte da una percentuale di acqua più elevata nei neonati e nei bambini e da un più elevato volume di distribuzione per i medicinali solubili in acqua come l’ondansetrone. Nei pazienti pediatrici di età tra 3 e 12 anni che si sottoponevano ad un intervento chirurgico selettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia per la clearance che per il volume di distribuzione erano ridotti rispetto ai valori dei pazienti adulti. Entrambi i parametri aumentavano in maniera lineare con il peso e a partire dai 12 anni di età, i valori si stavano avvicinando a quelli dei giovani adulti. Quando i valori di clearance e di volume di distribuzione erano normalizzati dal peso corporeo, i valori di questi parametri erano simili tra i diversi gruppi di età della popolazione. L'uso del dosaggio in base al peso compensa le variazioni legate all'età ed è efficace nelnormalizzare l'esposizione sistemica nei pazienti pediatrici. L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata effettuata su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti sottoposti a chirurgia e pazienti sani) di età compresa tra 1 mese a 44 anni in seguito alla somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di questa analisi, l'esposizione sistemica (AUC) a seguito di ondansetrone orale o endovenosa di dosaggio nei bambini e negli adolescenti era paragonabile agli adulti, con l'eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. Il volume era correlato all'età ed è stato più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance è stata riferita al peso, ma non per età, con l'eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. E 'difficile concludere se vi sia stata un'ulteriore riduzione della clearance legata all'età nei lattanti 1 a 4 mesi o semplicemente variabilità intrinseca a causa del basso numero di soggetti studiati in questa fascia d'età. Poiché i pazienti meno di 6 mesi di età riceveranno solo una singola dose di PONV una clearance ridotta non possa essere clinicamente rilevante. Danno renale Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 15-60 ml / min), sia clearance sistemica e il volume di distribuzione sono ridotti in seguito alla somministrazione IV di ondansetrone, con un conseguente lieve aumento, ma clinicamente insignificante, nell’emivita di eliminazione (5.4 ore). Uno studio in pazienti con grave insufficienza renale con necessità di emodialisi regolare (ha studiato tra le dialisi) hanno mostrato farmacocinetica di ondansetrone di essere sostanzialmente invariata dopo somministrazione per via endovenosa.

Anziani Studi iniziali di fase I condotti in volontari sani anziani hanno mostrato una leggera diminuzione associata all’età nella clearance e un aumento nell’emivita dell’ondansetrone. Tuttavia, un’ampia variabilità inter-soggetto ha comportato una notevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici tra i soggetti giovani (<65 anni di età) e quelli anziani (≥65 anni di età) e non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti oncologici giovani o anziani reclutati in studi clinici sulla CINV per supportare una diversa raccomandazione di dosaggio per i pazienti anziani. Sulla base di più recenti modelli delle concentrazioni plasmatiche di ondansetrone e della risposta all’esposizione si prevede un maggiore effetto sul QTcF nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai giovani adulti. Relativamente alla somministrazione endovenosa, informazioni specifiche sul dosaggio sono fornite per i pazienti di età superiore ai 65 anni e superiore ai 75 anni. Compromissione epatica Dopo somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare nei pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance sistemica è marcatamente ridotta, con un prolungamento dell'emivita di eliminazione (15-32 ore) ed una biodisponibilità orale che si avvicina al 100% dovuta ad un ridotto metabolismo pre-sistemico. La farmacocinetica dell’ondansetrone in seguito alla somministrazione come supposte non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. L’ondansetrone ed i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti. Il rapporto latte/plasma è di 5,2. Uno studio in canali cardiaci degli ioni umani clonati, a concentrazioni clinicamente rilevanti, ha mostrato che l’ondansetrone ha la potenzialità di interferire con la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali HERG del potassio. La rilevanza clinica di questa scoperta non è chiara. Il prolungamento dell’intervallo QT dosedipendente è stato segnalato in uno studio dettagliato del QT in volontari (vedere paragrafo 5.1).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo delle compresse: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato. Rivestimento delle compresse: Ipromellosa, titanio diossido (E171), idrossipropilcellulosa, macrogol, sorbitano oleato, acido sorbico, vanillina, giallo chinolina (E104). 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo prodotto medicinale non richiede alcuna condizione particolaredi conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitor

Blister (PVC/AL) 4 mg: 3, 6, 10, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300 e 500 compresse rivestite con film. 8 mg: 3, 6, 9,10, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300 e 500 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Istruzioni per l’uso Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. - Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano, Italia

8. Numeri dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 novembre 2008 Data del rinnovo più recente:22 ottobre 2012

10. Data di revisione del testo

Maggio 2020