ONDANSETRONE HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml soluzione iniettabile Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml soluzione iniettabile: ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato) in soluzione acquosa per somministrazione endovenosa Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml soluzione iniettabile: ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato) in soluzione acquosa per somministrazione endovenosa Eccipienti con effetto noto 1 ml di soluzione iniettabile contiene 9,25 mg di sodio come sodio cloruro e sodio citrato (vedere paragrafo 4.4.) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida e incolore con pH compreso tra 3,3 e 4,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti: L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e radioterapia citotossiche, e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV). Popolazione pediatrica: Ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (CINV) in bambini di età ≥ 6 mesi, e per la prevenzione ed il trattamento del PONV in bambini di età ≥ 1 mese.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia Adulti: il potenziale emetogeno delle terapie antineoplastiche varia in base alle dosi somministrate e al tipo di associazione tra i regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. Scegliere, come indicato di seguito, la via di somministrazione e la dose di ondansetrone più appropriate; la dose deve essere compresa tra 8 e 32 mg/die. Chemioterapia e radioterapia emetogen

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena Ondansetrone può essere somministrato per via rettale,orale (compresse o sciroppo), per iniezione endovenosa od intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. Nella maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, si somministrano 8 mg di ondansetrone tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi), immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore. Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale o rettale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Chemioterapia altamente emetogena: Nei pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad es. cisplatino ad alte dosi, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale, rettale, per via endovenosa o intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. L’ondansetrone ha dimostrato di avere la stessa efficacia nei seguenti schemi terapeutici per le prime 24 ore della chemioterapia: - dose singola di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) immediatamente prima della chemioterapia; - dose di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori somministrazioni endovenose di 8 mg a distanza di quattro ore, oppure da infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore; - dose endovenosa massima inziale di 16 mg, diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altra soluzione per infusione compatibile (vedere il paragrafo 6.6) e infusa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia. Una dose iniziale di ondansetrone può essere seguita da due ulteriori dosi di 8mg per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) a quattro ore di distanza. Una dose singola maggiore di 16 mg non deve essere somministrata a seguito dell’aumento dose dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). La scelta del regime terapeutico deve essere effettuata in base alla gravità dello stimolo emetogeno. L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere incrementata tramite l’aggiunta di una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrata prima della chemioterapia. Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale o rettale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Popolazione pediatrica: CINV in bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti Il dosaggio per il CINV può essere calcolato in base all’area superficiale corporea (BSA) o in base al peso – vedi sotto. In studi clinici pediatrici, ondansetrone era stato somministrato attraverso infusione endovenosa diluito in 2550 ml di salina o altro fluido di infusione compatibile ed infuso in non meno di 15 minuti. Il dosaggio in base al peso risulta in dosi totali più elevate in confronto al dosaggio basato sulla BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetrone deve essere diluito in destrosio al 5% o soluzione di sodio cloruro 0.9% o altro fluido compatibile di infusione (vedere paragrafo 6.6) e infuso per via endovenosa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti.

Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone nella prevenzione della ritardata o prolungata CINV. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone per la nausea ed il vomito indotti da radioterapia nei bambini. Dosaggio tramite BSA: Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dose singola endovenosa di 5mg/m2 . La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. La dose orale può iniziare 12 ore più tardi e può essere continuata fino a 5 giorni (Tabella 1). La dose totale giornaliera per 24 ore (data in dosi divise) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg. Tabella 1: dosaggio in base alla BSA per la chemioterapia – bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti BSA Giorno 1 (a,b) Giorni 2-6(b) < 0.6 m2 5 mg/m2 e.v. più 2 mg di sciroppo dopo 12 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore ≥ 0.6 m2 a ≤ 1.2 m2 5 mg/m2 e.v. più 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore > 1.2 m2 5 mg/m2 e.v. o 8 mg e.v. più 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore 8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a. La dose endovenosa non deve superare gli 8mg b. La dose totale nelle 24 ore (data in dosi separate) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg Dosaggio in base al peso corporeo: Il dosaggio risultante in base al peso corporeo porta a dosi totali giornaliere più elevate in confronto a dosaggio in base alla BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetrone Hikma deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dose endovenosa singola di 0.15 mg/kg. La singola dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Due ulteriori dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. Il dosaggio orale può iniziare 12 ore più tardi e può essere proseguito fino a 5 giorni (Tabella 2). Il dosaggio totale nelle 24 ore (dato in dosi separate) non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Tabella 2: dosaggio per chemioterapia in base al peso corporeo – bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti. Peso Giorno 1 (a,b) Giorni 2-6(b) ≤ 10 kg Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore > 10 kg Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a. La dose endovenosa non deve superare gli 8mg b. La dose totale nelle 24 ore (data in dosi separate) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg. Anziani Nei pazienti dai 65 ai 74 anni di età può essere seguito il dosaggio abituale per gli adulti. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezione 6.6) ed infuse per oltre 15 minuti. In pazienti di 75 anni d’età ed oltre la dose iniziale endovenosa di ondansetrone non deve superare gli 8 mg. Tutte le somministrazioni devono essere diluite in 50-100ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezione 6.6) ed infuse per oltre 15 minuti. La dose iniziale di 8m

4 può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8mg, infuse nell’arco di 15 minuti e date a distanza di non meno di 4 ore una dall’altra (vedere sezione 5.2). Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg e pertanto è raccomandata la somministrazione parenterale o orale. Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche della Sparteina/Debrisochina L’emivita di eliminazione di ondansetrone non è modificata nei soggetti classificati come portatori di insufficienti capacità metaboliche della sparteina/debrisochina. Pertanto in tali pazienti dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio o della frequenza della somministrazione. Nausea e vomito post-operatori (PONV) Adulti: Per la prevenzione della PONV: l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o tramite iniezione endovenosa o intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. L’ondansetrone può essere somministrato come dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta al momento dell’induzione dell’anestesia. Per il trattamento della PONV manifesta: si raccomanda una dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta. Popolazione pediatrica: PONV in bambini di età ≥ di 1 mese ed adolescenti Per la prevenzione della PONV nei bambini sottoposti a interventi chirurgici in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrato tramite iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg, fino a un massimo di 4 mg, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia. Per il trattamento della PONV dopo intervento nei bambini che sono stati sottoposti ad operazione chirurgica in anestesia generale, una dose singola di ondansetrone può essere somministrata tramite iniezione lenta endovenosa (non meno di 30 secondi) ad un dosaggio di 0.1mg/kg fino ad un massimo di 4mg. Non ci sono dati relativi all’uso dell’ondansetrone per il trattamento della PONV nei bambini al di sotto di 2 anni di età. Anziani L’esperienza sull’uso dell’ondansetrone per la prevenzione e il trattamento del PONV negli anziani è limitata; tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia. Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg e quindi è raccomandata la somministrazione parenterale o orale. Pazienti con ridotto metabolismo sparteina/debrisochina: L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata nei soggetti che metabolizzano scarsamente la sparteina e la debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti, la somministrazione di dosi ripetute non induce concentrazioni del farmaco differenti da quelli della popolazione generale. Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

4.3 Controindicazioni

Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5). Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si sono registrate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno evidenziato ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore 5HT3. Eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente ed i medici devono porre particolare attenzione ad essi come precursori di reazioni di ipersensibilità. Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare l’uso di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad anomalie elettrolitiche. Ipokalemia e ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome da serotonina (incluso alterato stato mentale, instabilità autonoma e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso concomitante di ondansetrone e altri farmaci serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRIs)). Se il trattamento concomitante con ondansetrone ed altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, è richiesto un appropriato controllo del paziente. Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito a livello dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione. Nei pazienti con chirurgia adenotonsillare la prevenzione di nausea e vomito con ondansetrone può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo ondansetrone. Questo medicinale contiene 6.4 mmol (o 148 mg) di sodio per dose massima giornaliera di 32 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio. Popolazione pediatrica: Pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere attentamente monitorati per compromissione della funzionalità epatica. CIN

Quando si calcola il dosaggio in base a mg/kg e si somministrano 3 dosi ad intervalli ognuno di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà più alta rispetto a quando si somministra una singola dose da 5mg/m2 seguita da una somministrazione orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata testata negli studi clinici. Il confronto crociato degli studi indica una efficacia similare per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente somministrati in associazione. Studi specifici hanno mostrato che non ci sono interazioni quando ondansetrone è somministrato con: alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfina, lidocaina, tiopental o propofol. Ondansetrone viene metabolizzato da numerosi enzimi epatici del sistema citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o l’attività ridotta di un enzima (ad es. deficit genetico di CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe comportare un’alterazione minima o irrilevante della clearance totale di ondansetrone o della dose necessaria. È necessaria cautela qualora ondansetron venga somministrato in associazione a farmaci che prolungano l’intervallo QT e/o causano anomalie degli elettroliti (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano l’intervallo QT può portare ad un addizionale prolungamento QT. L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzimab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come chetoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4). Farmaci serotoninergici (ad es. gli SSRI e gli SNRI).: sono stati segnalati casi post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (incluso stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari), in seguito all’uso concomitante di ondansetrone e altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI). (Vedere paragrafo 4.4). Apomorfina: sulla base di segnalazioni relative a profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l’ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con apomorfina è controindicato. Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina: nei pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale dell’ondansetrone risulta aumentata e la concentrazione nel sangue ridotta. Tramadol: alcuni studi dimostrano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadol.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di ondansetrone in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita La valutazione degli studi sperimentali sugli animali non indica danno diretto o indiretto sullo sviluppo dell’embrione, del feto, sul corso della gestazione e sullo sviluppo pre e post natale, Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sempre predicono correttamente la risposta umana, l’utilizzo dell’ondansetrone in gravidanza non è raccomandato. Allattamento Studi su animali dimostrano che l’ondansetrone passa nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con l’ondansetrone, l’allattamento non è raccomandato. Fertilità Non ci sono informazioni dell’effetto di ondansetrone sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nei test psicomotori, l’ondansetrone non modifica le prestazioni, né causa sedazione. Sulla base della farmacologia dell’ondansetrone non si prevedono effetti dannosi su tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono stati elencati di seguito per classe organo sistemica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 a < comuni sono generalmente presi da dati di studi clinici. E’ stata presa in considerazione l’incidenza nel placebo. Effetti rari e molto rari sono generalmente originati da segnalazioni spontanee postmarketing. Le seguenti frequenze sono dedotte dal dosaggio standard raccomandato di ondansetrone. I profili di eventi avversi nei bambini e adolescenti erano comparabili a quelli evidenziati negli adulti. Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, compresa l’anafilassi. Patologie del sistema nervoso Molto comuni: mal di testa Non comuni: crisi epilettiche, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogiriche e discinesia) (1) Rari: capogiri specialmente durante la somministrazione e.v. rapida. Patologie dell'occhio Rari: disturbi transitori della vista (ad es. visione offuscata) specialmente in caso di somministrazione e.v.rapida. Molto rari: cecità transitoria, in modo predominante durante la somministrazione endovenosa (2) . Patologie cardiache Non comuni: aritmie, dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, bradicardia. Rari: prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta) Patologie vascolari Comuni: sensazione di calore o vampate Non comuni: ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: singhiozzo Patologie gastrointestinali Comuni: Stipsi Patologie epatobiliari Non comuni: aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.(3) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: reazioni locali nel sito dell’iniezione e.v. 1. Osservati senza un’evidenza definitiva di sequela clinica persistente 2. La maggior parte dei casi di cecità segnalati si è risolta entro i 20 minuti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto agenti chemioterapici, che comprendevano cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati segnalati come aventi origine corticale. 3. Questi eventi sono stati osservati comunemente nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia con cisplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi L’esperienza di sovradosaggio con ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni osservate comprendono disturbi della vista, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. L’Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. Monitoraggio ECG è raccomandato in caso di sovradosaggio. Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati nei bambini piccoli in seguito a sovradosaggio orale. Trattamento Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio occorre adottare una terapia sintomatica e di supporto appropriata. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o come raccomandato dal Centro nazionale antiveleni, dove disponibile. L’utilizzo dell’ipecacuana per trattare il sovradosaggio di ondansetrone non è raccomandato, dal momento che i pazienti raramente hanno una risposta all’azione anti-emetica dell’ondansetrone da solo. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo involontari sovradosaggi di ondasetron per via orale (che eccedano la dose ingerita stimata di 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea – antagonisti della serotonina (5HT3) Codice ATC: A04A A01. Meccanismo d’azione L’ondansetrone è un potente antagonista dei recettori 5HT3, altamente selettivo. Non è noto l’esatto meccanismo di azione nel controllo della nausea e del vomito. I chemioterapici e la radioterapia possono indurre la liberazione di 5HT nell’intestino tenue e provocare un riflesso emetico tramite l’attivazione delle afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca questo riflesso. L’attivazione delle afferenze vagali può anche indurre una liberazione di 5HT nell’area postrema, localizzata sul pavimento del quarto ventricolo, e ciò può indurre emesi anche attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia e dalla radioterapia citotossiche, è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 situati sui neuroni del sistema nervoso periferico e centrale. I meccanismi di azione in caso di nausea e vomito post-operatori non sono noti, ma possono esistere meccanismi in comune con la nausea e il vomito di origine citotossica. L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche della prolattina. Non è ancora accertato il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei. Prolungamento dell’intervallo Q

L'effetto di ondansetron sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era 19.6 (21.5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrocardiograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi. Popolazione pediatrica CINV L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell´emesi e della nausea indotti da chemioterapia è stata testata in uno studio in doppio cieco randomizzato su 415 pazienti da 1 a 18 anni di età (S3AB3006). Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto sia ondansetrone 5mg/m2 endovenoso sia ondansetrone 4mg somministrato per via orale dopo 8-12 ore o ondansetrone 0.45mg/kg endovenoso e placebo per via orale dopo 8 – 12 ore. Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nella giornata peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5mg/m2 somministrazione endovenosa e ondansetrone 4mg somministrato per via orale) e 41% (0.45 mg/kg somministrazione endovenosa e placebo per via orale). Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Non è risultata alcuna differenza nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Uno studio in doppio cieco randomizzato placebo-controllato (S3AB4003) su 438 pazienti di età da 1 a 17 anni hanno dimostrato il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel:  73% di pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5mg/m2 insieme a 2-4 mg di desametasone per via orale  71% di pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8 mg insieme a 2-4mg di desametasone somministrato per via orale nei giorni della chemioterapia. Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non è risultata alcuna differenza nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età da 6 a 48 mesi è stata testata in uno studio non comparativo in braccio singolo in aperto (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto 3 dosi da 0.15 mg/kg di ondansetrone endovenoso, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e successivamente dopo 4 e 8 ore dalla prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato raggiunto nel 56% dei pazienti. Un altro studio open-label, non comparativo, a braccio singolo (S3A239) ha valutato l'efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetron seguita da due dosi orali di ondansetron 4 mg per i bambini di età <12 anni e 8 mg per i bambini di età ≥ 12 anni (numero totale dei bambini n= 28). Il completo controllo del vomito è stato raggiunto nel 42% dei pazienti. PONV L’efficacia di una dose singola di ondansetrone nella prevenzione della nausea post-operatoria e del vomito è stata testata in uno studio in doppio cieco randomizzato placebo-controllato su 670 bambini di età da 1 a 24 mesi (età post-concepimento ≥ 44 settimane, peso ≥ 3kg). I soggetti inclusi avrebbero dovuto sottoporsi a chirurgia elettiva in anestesia generale e avevano uno status ASA ≤ III. Una dose singola di ondansetrone 0.1 mg/kg è stata somministrata entro i 5 minuti successivi all’anestesia. La proporzione dei soggetti che ha mostrato almeno un episodio emetico durante le 24 ore del periodo di valutazione (ITT) è stata maggiore per i pazienti sottoposti a placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% contro 11%, p < 0.0001).

Sono stati condotti quattro studi placebo-controllati in doppio cieco su 1469 pazienti maschi e femmine (di età da 2 a 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati sia per le dosi endovenose singole di ondansetrone (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40kg, 4mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40kg; numero di pazienti = 735) o di placebo (numeri di pazienti = 734). Il farmaco di studio è stato somministrato in un arco di tempo di almeno 30 secondi, immediatamente prima di o subito dopo l’induzione dell’anestesia. I risultati di questi studi sono riassunti in tabella 3. Tabella 3: Prevenzione e trattamento del PONV in pazienti pediatrici – risposta al trattamento nelle 24 ore Studio Endpoint Ondansetrone % Placebo % Valore p S3A380 CR 68 39 ≤0.001 S3GT09 CR 61 35 ≤0.001 S3A381 CR 53 17 ≤0.001 S3GT11 no nausea 64 51 0.004 S3GT11 no emesi 60 47 0.004 CR = nessun episodio di emesi, di salvataggio o di ritiro dallo studio

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’ondansetrone viene completamente e passivamente assorbito dal tratto gastrointestinale; ed è sottoposto a un metabolismo di primo passaggio. La concentrazione plasmatica massima di circa 30 ng/ml viene raggiunta dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione di una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg, l’aumento della concentrazione sistemica dell’ondansetrone non è proporzionale alla dose, ma superiore; ciò può essere dovuto a una riduzione del metabolismo di primo passaggio in seguito alla somministrazione di dosi orali più alte. La biodisponibilità media in soggetti maschi sani a seguito di somministrazione orale di una dose singola di 8mg di compresse, è approssimativamente dal 55% al 60%. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è leggermente aumentata in presenza di cibo, ma non viene alterata dagli antiacidi. Gli studi condotti con anziani volontari sani hanno dimostrato un aumento leggero, ma clinicamente non significativo, sia della biodisponibilità orale (65%) che dell'emivita (5 ore) di ondansetrone in relazione all'età. L’eliminazione dell’ondansetrone dopo somministrazione orale, intramuscolare ed endovenosa è simile, con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Dopo somministrazione intramuscolare ed endovenosa di ondansetrone si ottiene una concentrazione sistemica equivalente. Dopo l’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone, nell’arco di 5 minuti la concentrazione plasmatica massima è circa 65 ng/ml. Dopo la somministrazione intramuscolare di ondansetrone, si ottengono picchi di concentrazione plasmatica di circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione. Dopo somministrazione di supposte di ondansetron, le concentrazioni plasmatiche di ondansetrone diventano rilevabili tra 15 e 60 minuti dopo la somministrazione. Le concentrazioni aumentano in modo essenzialmente lineare, fino a raggiungere concentrazioni di picco di 20-30 ng / ml, in genere 6 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche poi diminuiscono, ma ad una velocità inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione orale a causa del continuo assorbimento di ondansetron. La biodisponibilità assoluta di ondansetrone dalla supposta è di circa il 60% e non è influenzata dal sesso. L'emivita della fase di eliminazione in seguito alla somministrazione di supposte è determinata dalla velocità di assorbimento dell’ondansetrone, non dalla clearance sistemica ed è di circa 6 ore. Le femmine mostrano un piccolo, clinicamente non significativo aumento dell'emivita rispetto ai maschi. Il legame dell’ondansetrone con le proteine plasmatiche non è alto (70-76%). L’ondansetrone viene eliminato dal circolo sistemico principalmente tramite il metabolismo epatico, attraverso vie enzimatiche multiple. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta inalterata nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo del metabolismo della debrisochina) non influisce sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non variano in caso di somministrazioni ripetute.

Popolazioni speciali di pazienti Sesso Sono state osservate differenze tra i sessi nell’eliminazione dell’ondansetrone: dopo una dose orale, nelle donne la velocità e l'entità dell'assorbimento risultano maggiori, e la clearance sistemica e il volume di distribuzione risultano minori (dati aggiustati in base al peso). Bambini ed adolescenti (di età da 1 mese a 17 anni) In pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n=19) sottoposti ad operazione chirurgica, la clearance normalizzata secondo il peso è stata approssimativamente del 30% inferiore rispetto a quella di pazienti di età da 5 a 24 mesi (n=22) ma paragonabile a quella di pazienti di età da 3 a 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età da 1 a 4 mesi è stata riportata con un valore medio di 6.7 ore in confronto a 2.9 ore per pazienti dai 5 ai 24 mesi e dai 3 ai 12 anni di età. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi può essere spiegata in parte per la più elevata percentuale di acqua corporea totale nei neonati e negli infanti e per il più alto volume di distribuzione per farmaci solubili nell’acqua come l’ondansetrone. In pazienti pediatrici di età da 3 a 12 anni sottoposti a operazione chirurgica elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia per la clearance che per il volume di distribuzione dell’ondansetrone erano ridotti in rapporto ai valori trovati per i pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in un rapporto lineare con il peso e a 12 anni di età, i valori si avvicinavano a quelli dei giovani adulti. Quando i valori di clearance e del volume di distribuzione venivano normalizzati in base al peso corporeo, i valori per questi parametri erano similari tra i diversi gruppi di popolazioni. L’utilizzo di dosi in base al peso compensa le variazioni legate all’età ed è efficace nel normalizzare l´esposizione sistemica nei pazienti pediatrici. Un’analisi farmacocinetica sulla popolazione è stata condotta su 428 soggetti di età da 1 mese a 44 anni (pazienti malati di cancro, pazienti sottoposti ad operazione chirurgica e volontari sani) sottoposti a somministrazione endovenosa di ondansetrone. In base a questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone successiva a una dose orale o endovenosa in bambini ed adolescenti era paragonabile a quello degli adulti, ad eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi. E’ difficile concludere se vi era una riduzione addizionale nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente inerente alla variabilità dovuta al basso numero di soggetti testati in questo gruppo di età. Poiché i pazienti di età inferiore a 6 mesi riceveranno solo una singola dose nel PONV, una riduzione della clearance probabilmente non è clinicamente rilevante. Alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti dopo la somministrazione ev di ondansetrone, con conseguente lieve aumento, clinicamente non significativo, dell’emivita di eliminazione (5,4 h). Uno studio condotto su pazienti con compromissione renale grave e sottoposti a regolare emodialisi (studiati tra le sedute dialitiche) ha evidenziato che la farmacocinetica dell’ondansetrone è sostanzialmente immutata dopo somministrazione endovenosa.. Anziani Recenti studi in fase I su anziani volontari sani hanno evidenziato una leggera riduzione correlata all’età della clearance e un aumento dell’emivita dell’ondansetrone. Tuttavia un’ ampia variabilità tra i soggetti ha portato ad una considerevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici tra i giovani (< 65 anni di età) ed i soggetti anziani (>65 anni di età) e non sono state osservate differenze in merito a sicurezza o efficacia tra pazienti malati di cancro giovani ed anziani che hanno partecipato ai testi clinici CINV, tali da raccomandare un dosaggio diverso negli anziani. In base alle più recenti concentrazioni plasmatiche di ondansetrone ed al modello esposizione-risposta, si prevede un maggiore effetto sul QTcF per i pazienti di 75 anni in confronto a quello dei giovani adulti. Informazioni specifiche per il dosaggio vengono fornite per pazienti con più di 65 anni di età e per quelli con più di 75 anni per dosaggio e.v. (vedere paragrafo 4.2). Alterazione della funzionalità epatic

A seguito di dosaggio orale, endovenoso o intramuscolare in pazienti con grave danno epatico, la clearance sistemica dell’ondansetrone è marcatamente ridotta con prolungamento dell’eliminazione attraverso il fegato (15-32 h) ed una biodisponibilità vicina al 100% a seguito di ridotto metabolismo pre-sistemico. Le farmacocinetiche di ondansetrone a seguito di somministrazione come suppositori non sono state valutate in pazienti con danno epatico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nessun dato aggiuntivo rilevante.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, acido citrico monoidrato, trisodio citrato diidrato e acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Ondansetron Hikma, al pari di altri farmaci, non deve essere somministrato nella stessa siringa o liquido infusionale, con altri principi attivi. Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni Le soluzioni diluite sono chimicamente stabili per 24 ore se conservate a 2–8 ºC.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml, soluzione iniettabile Fiale in vetro incolore di tipo I con sistema di prerottura OPC (One-Point-Cut), capacità 2 ml.  Confezione: 5 fiale Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml, soluzione iniettabile Fiale in vetro incolore di tipo I con sistema di prerottura OPC (One-Point-Cut), capacità 5 ml.  Confezione: 5 fiale

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e altri tipi di manipolazione

Monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente . Controllare visivamente la soluzione prima dell’uso. Usare solo le soluzioni limpide, praticamente prive di particelle.

Nota: Non sterilizzare in autoclave ondansetrone soluzione iniettabile. Compatibilità con liquidi per somministrazione endovenosa Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml e 8 mg/4 ml soluzione iniettabile può essere miscelato solo con le soluzioni per infusione raccomandate: - sodio cloruro 0,9% (p/v) per infusione endovenosa - glucosio 5% (p/v) per infusione endovenosa - mannitolo 10% (p/v) per infusione endovenosa - soluzione Ringer per infusione endovenosa - soluzione di potassio cloruro 0,3% (p/v) e sodio cloruro 0,9% (p/v) per infusione endovenosa - soluzione di potassio cloruro 0,3% (p/v) e glucosio 5% (p/v) per infusione endovenosa Per una buona pratica farmaceutica le diluizioni di Ondansetron Hikma iniettabile in liquidi per somministrazione endovenosa devono essere preparate al momento dell'infusione o conservate a 2-8 ° C per non più di 24 ore prima dell'inizio della somministrazione Compatibilità con altri medicinali L’ondansetrone può essere somministrato tramite infusione endovenosa a 1 mg/ora, per esempio da una sacca per infusione o da una siringa a pompa . I seguenti medicinali possono essere somministrati attraverso la parte a Y di un set per infusione per concentrazioni di ondansetrone comprese tra 16 e 160 microgrammi/ml (ad esempio 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml, rispettivamente). Cisplatino Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad es. 240 mg in 500 ml) somministrate nell’arco di una-otto ore. Carboplatino Concentrazioni comprese tra 0,18 mg/ml e 9,9 mg/ml (ad es. da 90 mg in 500 ml a 990 mg in 100 ml), somministrate nell’arco di tempo compreso tra dieci minuti e un'ora. 5-Fluorouracile Concentrazioni fino a 0,8 mg/ml (ad es. 2,4 g in 3 litri o 400 mg in 500 ml) somministrate con una velocità di almeno 20 ml/ora (500 ml in 24 ore). Concentrazioni maggiori di 5-fluorouracile possono provocare una precipitazione dell’ondansetrone. L’infusione del 5-flourouracile può contenere fino allo 0,045% (p/v) di magnesio cloruro, oltre ad altri eccipienti compatibili. Etoposide Concentrazioni nell’intervallo tra 0,1 mg/ml e 0,25 mg/ml (ad es. da 72 mg in 500 ml a 250 mg in 1 litro), somministrate in un arco di tempo compreso tra trenta minuti e un'ora. Ceftazidima Dosi comprese tra 250 mg e 2000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili come raccomandato dal produttore (ad es. 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti. Ciclofosfamide Dosi comprese tra 100 mg e 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide come raccomandato dal produttore e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti. Doxorubicina Dosi comprese tra 10 mg e 100 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili, 5 ml per 10 mg di doxorubicina come raccomandato dal produttore e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti. Desametason

Desametasone sodio fosfato 20 mg può essere somministrat per iniezione endovenosa lenta in 2–5 minuti utilizzando un set a Y che rilasci ondansetrone da 8 a 16 mg in circa 15 minuti, diluiti in 50– 100 ml di un liquido infusionale compatibile. La compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetrone è stata dimostrata supportando la somministrazione di questi farmaci attraverso lo stesso set di somministrazione dando concentrazioni in linea di 32 microgrammi - 2,5 mg/ ml per desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi - 1 mg / ml per ondansetrone.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo Tel.: ++351-21 960 84 10 Fax: ++351-21 961 51 02 [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 038344014 AIC 038344026

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

MM/AAA