ONDANSETRONE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Ondansetrone Aurobindo 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Eccipienti con effetti noti: 1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,56 mg di sodio come sodio citrato e sodio cloruro. Per la lista degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione. Soluzione chiara e trasparente priva di particelle visibili.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti: Ondansetrone Aurobindo è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia. Ondansetrone Aurobindo è indicato per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV). Popolazione pediatrica: Ondansetrone Aurobindo è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia in bambini in età uguale o superiore ai 6 mesi e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito postoperatori in bambini di età uguale o superiore a 1 mese.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia:

Adulti: Il potenziale emetogeno del trattamento antitumorale varia in base alle dosi e alle associazioni dei regimi di chemioterapia e di radioterapia utilizzati. La via di somministrazione e la dose dell’ondansetrone devono essere flessibili nell’intervallo di 8-32 mg/die e selezionati come descritto di seguito. Chemioterapia e radioterapia emetogene: Per la maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene, l’ondansetrone 8 mg deve essere somministrato come iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare o attraverso altre vie di somministrazione nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima del trattamento. Tuttavia, questo medicinale è per esclusivo uso endovenoso o per infusione. Per proteggere contro il vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Chemioterapia altamente emetogena: Per i pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, per esempio cisplatino ad alte dosi, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. È stato dimostrato che l’ondansetrone è ugualmente efficace dopo le prime 24 ore di chemioterapia nel seguente regime posologico: • Una dose singola di 8 mg attraverso una iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per iniezione intramuscolare nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. • Una dose di 8 mg attraverso una iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per iniezione intramuscolare nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori dosi per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare di 8 mg a intervalli non inferiori a quattro ore o da una infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore. • Dosi superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o un’altra infusione liquida compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse per non meno di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. Non devono essere somministrate dosi singole superiori a 16 mg a causa dell’aumento dosedipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). La selezione del regime posologico deve essere determinata in base alla gravità della prova emetogena. L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una dose endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia. Per proteggere contro il vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia in bambini ≥ 6 mesi e adolescenti: La dose per nausea e vomito indotti da chemioterapia può essere calcolata sulla base dell’area di superficie corporea (BSA) o del peso - vedere sotto. Negli studi clinici pediatrici, l’ondansetron

stato somministrato mediante infusione endovenosa diluito in 25-50 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile e infuso in un periodo non inferiore a 15 minuti. La dose basata sul peso comporta dosi giornaliere totali più elevate se paragonata alla dose basata su BSA – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetrone cloridrato deve essere diluito in glucosio 5% o in sodio cloruro 0,9% o in un altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infusa per via endovenosa per non meno di 15 minuti. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone iniettabile nella prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia ritardati o prolungati. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone iniettabile per la nausea e il vomito indotti dalla radioterapia nei bambini. Dosaggio con BSA: Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia in una dose singola endovenosa di 5 mg/m2. La dose endovenosa non deve superare 8 mg. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni. Vedere Tabella 1 sotto. La dose giornaliera totale nell’arco di 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg. Tabella 1: dosaggio basato su BSA per la chemioterapia - Bambini di età ≥ 6 mesi e adolescenti. BSA Giorno 1a,b Giorni 2-6b < 0,6 m2 5 mg/m2 e.v. più 2 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore ≥0,6 m2 5 mg/m2 e.v. più 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore > 1,2 m2 5 mg/m2 o 8 mg e.v. più 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore 8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a La dose endovenosa non deve superare 8 mg. b La dose giornaliera totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare 32 mg. Dosaggio con peso corporeo: Il dosaggio basato sul peso corporeo comporta dosi giornaliere più elevate se paragonato al dosaggio basato su BSA – vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia con singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare 8 mg. Possono essere somministrate due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni. Vedere Tabella 2 sotto. La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg.

Tabella 2: dosaggio per chemioterapia basato su peso corporeo - Bambini di età ≥6 mesi e adolescenti. Peso Giorno 1 a,b Giorni 2-6 b ≤10 kg Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ad intervalli di 4 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore > 10 kg Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ad intervalli di 4 ore 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore a La dose endovenosa non deve superare 8 mg. b La dose giornaliera totale non deve superare la dose per adulti di 32 mg. Anziani: Nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni può essere seguito lo schema di dose previsto per gli adulti. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse in un periodo di 15 minuti. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, l’iniziale dose endovenosa di ondansetrone non deve superare gli 8 mg. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse in un periodo di 15 minuti. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose da 8 mg, infuse per 15 minuti e somministrate a non meno di quattro ore di distanza l’una dall’altra (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento anche al paragrafo ‘Popolazioni speciali. Nausea e vomito post-operatori (PONV): Adulti: Per la prevenzione del PONV, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa o intramuscolare. L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg per iniezione endovenosa lenta o intramuscolare al momento dell’anestesia. Per il trattamento di PONV già instaurati: è raccomandata una dose singola di 4 mg attraverso una iniezione intramuscolare o endovenosa lenta. Popolazione pediatrica Nausea e vomito post-operatori in bambini di età ≥1 mese e adolescenti. Per la prevenzione della PONV nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg prima, durante o dopo l’induzione di anestesia. Per il trattamento della PONV dopo la chirurgia nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata per iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg.

Non ci sono dati sull’uso di ondansetrone iniettabile per il trattamento di vomito post-operatorio in bambini al di sotto dei 2 anni di età. Anziani: Vi è un’esperienza limitata sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento di PONV negli anziani, tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato in pazienti di età superiore a 65 anni sottoposti a chemioterapia. Fare riferimento anche al paragrafo “Popolazioni speciali”. Popolazioni speciali Pazienti con danno renale: non è richiesta nessuna alterazione della dose giornaliera o della frequenza delle dosi o della via di somministrazione. Pazienti con compromissione epatica: la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata in soggetti con compromissione epatica da moderata a grave. In questi pazienti non si deve superare il dosaggio giornaliero totale di 8 mg. Pazienti con ridotto metabolismo della sparteina/debrisochina: l’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterato in soggetti classificati come scarsi metabolizzatori della sparteina e della debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti una dose ripetuta fornirà dei livelli di esposizione al farmaco non differenti da quelli della popolazione generale. Non è richiesta alcuna modifica della dose giornaliera o della frequenza delle dosi. Modo di somministrazione Uso intravenoso o intramuscolare.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità all’ondansetrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i medici devono prestare particolare attenzione ad essi quali precursori di reazioni di ipersensibilità. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare la somministrazione di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazione degli elettroliti. Sono stati segnalati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron. In alcuni pazienti, soprattutto in caso di somministrazione endovenosa, i sintomi sono compars

immediatamente dopo la somministrazione di ondansetron. I pazienti devono essere avvisati riguardo ai segni e ai sintomi dell’ischemia miocardica. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con ondansetrone e altri medicinali serotoninergici è clinicamente indicato, si raccomanda un’adeguata osservazione del paziente. Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione. Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico adenotonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un’emorragia occulta. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetrone. Questo medicinale contiene 2,5 mmol (o 57,0 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 32 mg. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapeutici epatotossici devono essere monitorati attentamente per funzione epatica compromessa. Nausea e vomito indotti da chemioterapia: Quando si calcola la dose sulla base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà più elevata rispetto a quando si somministra una singola dose da 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata studiata in studi clinici. Il confronto tra studi clinici incrociati indica un’efficacia simile con entrambi i regimi - paragrafo 5.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di ondansetrone su altri medicinali Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente ad esso co-somministrati. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, morfina, lidocaina, propofol, alfentanil e tiopental. Tramadolo I dati provenienti da studi limitati indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo. Principi attivi che inibiscono il citocromo P450: L’ondansetrone è metabolizzato da enzimi epatici multipli del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzim

metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (per esempio deficienza genetica del CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e deve avere come risultato un piccolo o non significativo cambiamento della clearance globale dell’ondansetrone o delle dosi necessarie. Induttori del CYP3A4: In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell’ondansetrone risultava aumentata e le concentrazioni ematiche diminuite. Si deve esercitare cautela quando ondansetrone viene somministrato in concomitanza con medicinali che prolungano l’intervallo QT e/o causano alterazioni degli elettroliti (vedere paragrafo 4.4). Apomorfina: Sulla base delle segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con l’apomorfina è controindicato [vedere paragrafo 4.3]. Medicinali che prolungano l’intervallo QT (ad es. antracicline): L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali che prolungano l’intervallo QT può determinare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali cardiotossici (ad es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (paragrafo 4.4). Medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI): Vi sono state segnalazioni post-marketing descriventi pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l’utilizzo di misure contraccettive. Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con ondansetrone. Le donne in età fertile devono essere informate che ondansetrone può compromettere lo sviluppo del feto. Si raccomanda che le donne in età fertile sessualmente attive utilizzino una contraccezione efficace (un metodo che determina tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con ondansetrone e due giorni dopo l’interruzione del trattamento con ondansetrone. Gravidanza Sulla base di dati clinici derivanti da studi epidemiologici, si sospetta che ondansetron possa provocare malformazioni orofacciali se somministrato durante il primo trimestre di gravidanza.

In uno studio di coorte comprendente 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumento del rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne trattate; rischio relativo corretto pari a 1,24 (IC al 95% 1,03-1,48)). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le segnalazioni post-marketing descrivono casi di malformazioni congenite con l’uso di ondansetrone durante la gravidanza; tuttavia, tali segnalazioni sono insufficienti per stabilire un nesso causale. Ondansetron non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento I test hanno rivelato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne in trattamento con ondansetrone non allattino i loro bambini al seno. Fertilità Non ci sono informazioni sugli effetti dell’ondansetrone sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ondansetrone Aurobindo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o l’uso di macchinari. Durante i test psicomotori l’ondansetrone non compromette le prestazioni né causa sedazione. Non si prevedono effetti nocivi su tali attività dalla farmacologia dell’ondansetrone.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati sotto in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come Molto comune: (≥1/10); Comune: (≥1/100, <1/10); Non comune: (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro: (<1/10.000). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati in genere determinati a partire dai dati degli studi clinici. In essi, l’incidenza del placebo è stata tenuta in considerazione. Gli eventi rari e molto rari sono stati in genere determinati dai dati post-marketing spontanei. Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetrone in base all’indicazione e alla formulazione. Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni immediate da ipersensibilità, alcune volte gravi inclusa anafilassi. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea. Non comune: Convulsioni, disturbi del movimento involontario (inclusi reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia) (1). Raro: Capogiro prevalentemente durante la somministrazione endovenosa rapida.

Disturbi psichiatrici Molto raro: Depressione. Patologie dell’occhio Raro: Disturbi visivi transitori (per esempio visione offuscata) per lo più durante la somministrazione endovenosa rapida. Molto raro: Cecità transitoria per lo più durante la somministrazione endovenosa (2). Patologie cardiache Raro: Prolungamento dell’intervallo QT (incluse torsioni di punta). Non comune: Aritmie cardiache, dolore toracico, con o senza depressione del segmento ST, bradicardia. Non nota: Ischemia miocardica (frequenza non nota) (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Comune: Sensazione di calore o rossore. Non comune: Ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Singhiozzo. Patologie gastrointestinali Comuni: Stipsi. Raro: Diarrea, dolore di stomaco. Patologie epatobiliari Non comuni: Aumenti asintomatici nei test di funzionalità epatica(3). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: Reazioni di ipersensibilità intorno al sito di iniezione (ad esempio eruzione, orticaria, prurito). Molto raro: Gravi reazioni cutanee bollose inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: Reazioni locali al sito di iniezione endovenoso. 1. Osservate senza evidenza definitiva di sequela clinica persistente. 2. La maggioranza dei casi di cecità segnalati si è risolta entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con agenti chemioterapici, che includevano cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati segnalati come di origine corticale. 3. Questi eventi sono stati osservati comunemente in pazienti in chemioterapia con cisplatino. Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era paragonabile a quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni L’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio con ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti che assumevano le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni segnalate includono disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente. Il monitoraggio ECG è raccomandato nei casi di sovradosaggio. Trattamento Non vi sono antidoti specifici per il sovradosaggio di ondansetrone. Pertanto, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio, è opportuno somministrare una terapia sintomatica e di sostegno a seconda delle necessità. L’uso di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio di ondansetrone non è raccomandato, poiché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell’azione anti-emetica di ondansetrone. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo sovradosaggi orali involontari di ondansetrone (ingestione superiore stimata di 4 mg/kg) in lattanti e bambini da 12 mesi a 2 anni di età.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea. Antagonisti della serotonina (5HT3) Codice ATC: A04AA01 Meccanismo d’azione L’ondansetrone è un potente antagonista, altamente selettivo del recettore 5HT3. La sua esatta modalità di azione nel controllo della nausea e del vomito non è nota. Gli agenti chemioterapici e radioterapici possono causare il rilascio di 5HT nell’intestino tenue provocando il riflesso del vomito, attivando gli afferenti vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. L’attivazione degli afferenti vagali può anche causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, e ciò può promuovere anche il vomito attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia citotossica è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni localizzati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale. I meccanismi di azione nella nausea e nel vomito post-operatori non sono noti ma ci possono essere dei percorsi comuni con la nausea e il vomito indotti da citotossici.

L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche di prolattina. Effetti farmacodinamici Il ruolo dell’ondansetrone nel vomito indotto da oppiacei non è stato ancora stabilito. L’effetto di ondansetrone sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetrone incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione al basale era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione al basale era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi. Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia L’efficacia di ondansetrone nel controllo di emesi e nausea indotte da chemioterapia per cancro è stata valutata in uno studio randomizzato in doppio cieco in 415 pazienti di età da 1 a 18 anni (S3AB3006). Nei giorni della chemioterapia, i pazienti ricevevano o ondansetrone 5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg oralmente dopo 8-12 ore o ondansetrone 0,45 mg/kg in endovena + placebo oralmente dopo 8-12 ore. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il completo controllo dell’emesi nel giorno peggiore di chemioterapia era del 49% (5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg oralmente) e 41% (0,45 mg/kg in endovena + placebo oralmente). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Non vi era alcuna differenza nell’incidenza complessiva o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Uno studio placebo-controllato randomizzato a doppio cieco (S3AB4003) in 438 pazienti di età da 1 anno a 17 anni ha dimostrato il completo controllo dell’emesi nel giorno peggiore di chemioterapia nel: 73% dei pazienti quando ondansetrone era somministrato per via endovenosa a una dose di 5 mg/m2 sempre per via endovenosa insieme a 2-4 mg di dexametasone per via orale; 71% dei pazienti quando ondansetrone era somministrato come sciroppo a una dose di 8 mg + 2-4 mg di dexametasone per via orale nei giorni di chemioterapia. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi ricevevano 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non vi era alcuna differenza nell’incidenza complessiva o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. L’efficacia di ondansetrone in 75 bambini di età tra 6 e 48 mesi è stata studiata in uno studio openlabel, non comparativo a braccio singolo (S3A40320). Tutti i bambini ricevevano tre dosi da 0,15 mg/kg di ondansetrone per via endovenosa, somministrate 30 minuti prima di iniziare la chemioterapia e poi ogni quattro e otto ore dalla prima dose. Il controllo completo dell’emesi era raggiunto nel 56% dei pazienti.

Un altro studio open-label, non comparativo a braccio singolo ha studiato l’efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetrone seguita da due dosi orali di ondansetrone da 4 mg per bambini di età inferiore ai 12 anni e 8 mg per bambini di età superiore o uguale ai 12 anni (numero totale di bambini =28). Il controllo completo dell’emesi era raggiunto nel 42% dei pazienti. Prevenzione di nausea e vomito post-operatori L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione di nausea e vomito postoperatori è stata studiata in uno studio placebo-controllato randomizzato a doppio cieco in 670 bambini di età tra 1 e 24 mesi (età post-concepimento ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). Ai soggetti inclusi sono stati programmati interventi chirurgici elettivi in anestesia generale ed avevano lo stato ASA uguale o inferiore a III. Una singola dose di ondansetrone da 0,1 mg/kg era somministrata entro cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia. La proporzione dei soggetti che hanno avuto esperienza almeno di un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) era più grande per pazienti sotto placebo che per quelli che ricevevano ondansetrone (28% contro 11%, p <0,0001). Quattro studi placebo-controllati a doppio cieco, sono stati effettuati in 1469 pazienti maschi e femmine (dai 2 ai 12 anni di età) che dovevano sottoporsi ad anestesia generale. I pazienti erano randomizzati o a dosi singole endovenose di ondansetrone (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici con peso pari o inferiore a 40 kg, 4 mg per pazienti pediatrici con peso superiore a 40 kg; numero dei pazienti =735) o placebo (numero dei pazienti =734). Il farmaco durante lo studio veniva somministrato almeno per 30 secondi, immediatamente prima o successivamente l’induzione dell’anestesia. Ondansetrone era significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3. Tabella 3 Prevenzione e trattamento di PONV nei Pazienti Pediatrici - Risposta al trattamento nel corso di 24 ore Studio Endpoint Ondansetrone % Placebo % valore p S3A380 CR 68 39 ≤ 0,001 S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,001 S3A381 CR 53 17 ≤ 0,001 S3GT11 no nausea 64 51 0,004 S3GT11 no emesi 60 47 0,004 CR = nessun episodio di emesi, soccorso medico o sospensione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito di somministrazione orale, l’ondansetrone è passivamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed è sottoposto a metabolismo di primo passaggio. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 30 ng/ml viene raggiunto approssimativamente 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica all’ondansetrone con l’aumentare della dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò si può riflettere, a dosi orali superiori, in una riduzione nel metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità media in soggetti maschi sani, a seguito di somministrazione orale di una singola compressa da 8 mg, è di circa 55-60%. La biodisponibilità, a seguito di somministrazione orale, è leggermente aumentata dalla presenza di cibo, ma non è alterata da antiacidi. Studi condotti su volontari sani anzian

hanno mostrato dei leggeri aumenti, legati all’età, sia nella biodisponibilità orale (65%), che dell’emivita (5 ore) dell’ondansetrone. Una infusione endovenosa di 4 mg dell’ondansetrone somministrato per oltre 5 minuti ha dato come risultato un picco nelle concentrazioni plasmatiche di circa 65 ng/ml. A seguito della somministrazione intramuscolare dell’ondansetrone, sono stati ottenuti picchi delle concentrazioni plasmatiche di circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione. Distribuzione La disponibilità dell’ondansetrone a seguito di dosaggio orale, intramuscolare (IM) ed endovenoso (EV) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. L’esposizione sistemica equivalente è raggiunta dopo somministrazione IM e EV dell’ondansetrone. L’ondansetrone non è altamente legato alle proteine (70-76%). L’ondansetrone è eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso il metabolismo epatico con processi enzimatici multipli. Meno del 5% della dose assorbita è escreta immodificata nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo della debrisochina) non ha effetto sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone rimangono immutate a dosi ripetute. Popolazioni speciali di pazienti Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni di età) Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n=19) sottoposti ad intervento chirurgico, la clearance normalizzata al peso era approssimativamente più bassa del 30% che nei pazienti di età da 5 a 24 mesi (n=22), ma paragonabile ai pazienti di età tra 3 e 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età tra 1 e 4 mesi era riportata a una media di 6,7 ore paragonata a 2,9 ore per pazienti della fascia di età dai 5 ai 24 mesi e dai 3 ai 12 anni. Le differenze nei parametri di farmacocinetica nella popolazione di pazienti tra 1 e 4 mesi possono essere spiegate in parte dalla percentuale più elevata di acqua nel corpo dei neonati e negli infanti e da un volume più elevato di distribuzione per farmaci solubili in acqua come ondansetrone. Nei pazienti pediatrici di età tra 3 e 12 anni sottoposti a intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, i valori assoluti sia per la clearance e per il volume di distribuzione di ondansetrone erano ridotti se confrontati con i valori dei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso e dai 12 anni di età, i valori si avvicinavano a quelli dei giovani adulti. Quando i valori della clearance e del volume di distribuzione sono stati normalizzati in base al peso corporeo, i valori di questi parametri erano simili tra popolazioni di gruppi di età differenti. L’uso di un dosaggio basato sul peso compensa i cambiamenti correlati all’età ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici. L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata effettuata su 428 soggetti (pazienti con cancro, pazienti sottoposti a intervento chirurgico e volontari sani) con età tra 1 mese e 44 anni a seguito della somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone successivamente al dosaggio orale o endovenoso nei bambini e adolescenti era comparabile agli adulti, con l’eccezione di neonati di età tra 1 e 4 mesi. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance er

correlata al peso, ma non all’età con l’eccezione di neonati tra 1 e 4 mesi. È difficile concludere se c’è stata una riduzione ulteriore nella clearance correlata all’età nei neonati tra 1 e 4 mesi o semplicemente inerente alla variabilità causata dal numero basso di soggetti studiati in questo gruppo di età. Poiché i pazienti con età inferiore a 6 mesi riceveranno solo una singola dose in PONV una clearance ridotta non è probabile che sia clinicamente rilevante. Pazienti anziani Studi iniziali di fase I condotti in volontari sani anziani hanno mostrato una leggera diminuzione associata all’età nella clearance e un aumento nell’emivita dell’ondansetrone. Tuttavia, un’ampia variabilità inter-soggetto ha comportato una notevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici tra i soggetti giovani (<65 anni di età) e quelli anziani (≥65 anni di età) e non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti oncologici giovani o anziani reclutati in studi clinici sulla CINV per supportare una diversa raccomandazione di dosaggio per i pazienti anziani. Sulla base di più recenti modelli delle concentrazioni plasmatiche di ondansetrone e della risposta all’esposizione si prevede un maggiore effetto sul QTcF nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai giovani adulti. Informazioni specifiche sul dosaggio sono fornite per i pazienti di età superiore ai 65 anni e superiore ai 75 anni per dosaggi EV (vedere paragrafo 4.2). Danno renale Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone, risultante in un leggero, ma clinicamente non significativo, aumento dell’eliminazione dell’emivita (5.4 ore). Uno studio in pazienti con grave compromissione renale che richiedono regolari emodialisi (studi tra dialisi) dimostrano che la farmacocinetica dell’ondansetrone è essenzialmente non modificata dopo somministrazione endovenosa. Compromissione epatica Dopo somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare nei pazienti con insufficienza epatica di grado severo, la clearance sistemica dell’ondansetrone è risultata marcatamente ridotta con l’emivita di eliminazione prolungata (15-32 h) e una biodisponibilità orale prossima al 100%, dovuta a un metabolismo presistemico ridotto. La farmacocinetica dell’ondansetrone dopo somministrazione in supposte non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica. Differenze tra i sessi Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità di ondansetrone: le donne presentano una velocità e un’entità maggiore di assorbimento dopo somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (in base al peso corporeo).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno e tossicità della riproduzione. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti, il rapporto latte/plasma è stato di 5,2/l.

Uno studio condotto su canali ionici cardiaci umani clonati ha evidenziato che l’ondansetrone può influire sulla ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. La rilevanza clinica di tali evidenze non è chiara. In uno studio sull’intervallo QT in volontari sani, è stato osservato che ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di danni al feto quando ondansetrone è stato somministrato durante il periodo diorganogenesi rispettivamente a circa 6 e 24 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/giorno, in base all’area della superficie corporea. In uno studio sulla tossicità nello sviluppo pre e postnatale, non sono stati osservati effetti sulle ratte gravide e sullo sviluppo pre e postnatale della loro prole, inclusa la capacità riproduttiva, a circa 6 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/giorno in base all’area della superficie corporea.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Non aperto: 3 anni. Iniezione: Dopo la prima apertura, il medicinale deve essere usato immediatamente. Infusione: La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 15-25 °C e a 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e in genere non devono essere superiori a 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare le fiale nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ondansetrone Aurobindo è contenuto in fiale di vetro trasparente di tipo I. Per facilitare la rottura, le fiale possono avere un punto di pre-rottura (sistema di apertura One-Point cut (OPC)) o possono essere “incise”. Ondansetrone Aurobindo 2 mg/ml è disponibile in volume di riempimento in fiale da 2 ml e 4 ml confezionate in scatole da 1, 5 o 10 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione dell’ondansetrone per iniezione/infusione non deve essere posta in autoclave. La soluzione dell’ondansetrone per iniezione/infusione è fisicamente compatibile e chimicamente stabile quando miscelata con le seguenti soluzioni per infusione nell’intervallo di concentrazione 0,016-0,64 mg/ml: • 0,9% p/v Sodio cloruro • 5% p/v Destrosio • 10% p/v Mannitolo • soluzione Ringer • 0,3% p/v Potassio cloruro e 0,9% p/v Sodio cloruro • 0,3% p/v Potassio cloruro e 5% o/v Destrosio Gli studi di compatibilità con i suddetti diluenti sono stato condotti in sacche d’infusione in polivinile cloruro e in kit di somministrazione in polivinile cloruro. Si ritiene che sia conferita adeguata stabilità anche dall’uso di sacche d’infusione in polietilene o in flaconi in vetro di tipo I. È stato dimostrato che le diluzioni di soluzioni di ondansetrone per iniezione/infusione in 0,9% p/v Sodio Cloruro endovenoso per infusione o in 5% p/v Destrosio endovenoso per infusione sono stabili in siringhe in polipropilene. Si ritiene che le soluzioni di ondansetrone per iniezione/infusione diluite con altri fluidi per infusione compatibili siano stabili in siringhe in polipropilene. Compatibilità con altri farmaci: l’iniezione di ondansetrone può essere somministrata per infusione endovenosa a 1 mg/h, ovvero da una sacca d’infusione o da siringa temporizzata. I seguenti farmaci possono essere somministrati tramite set d’infusione con connessione a Y per concentrazioni di 16-160 microgrammi/ml (cioè rispettivamente 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml); Cisplatino: Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (cioè 240 mg in 500 ml) somministrate nell’arco di 8 ore. 5-Fluorouracile: Concentrazioni fino a 0,8 mg/ml (cioè 2,4 g in 3 litri o 400 mg in 500 ml) somministrati ad una velocità di almeno 20 ml all’ora (500 ml per 24 ore). Concentrazioni più elevate di 5-fluorouracile possono causare precipitazione di ondansetrone. L’infusione di 5fluorouracile può contenere fino a 0,045% p/v di magnesio cloruro in aggiunta ad altri eccipienti la cui compatibilità è stata dimostrata.

Carboplatino: Concentrazioni nell’intervallo 0,18-9,9 mg/ml (cioè da 90 mg in 500 ml a 990 mg in 100 ml), somministrate nell’arco di 10 minuti-1 ora. Etoposide: Concentrazioni nell’intervallo 0,14-0,25 mg/ml (cioè da 72 mg in 500 ml a 250 mg in 1 litro), somministrate nell’arco di 30 minuti-1 ora. Ceftazidima: Dosi nell’intervallo da 250 mg a 2000 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP come raccomandato dal produttore (cioè 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. Ciclofosfamide: Dosi nell’intervallo da 100 mg a 1 g ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide, come raccomandato dal produttore e somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. Doxorubicina: Dosi nell’intervallo 10-100 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili BP, 5 ml per 10 mg di doxorubicina, come raccomandato dal produttore e somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. Desametasone-21-diidrogenofosfato disodico: 20 mg desametasone-21-diidrogenofosfato disodico può essere somministrato come iniezione endovenosa lenta nell’arco di 2-5 minuti tramite set d’infusione con connessione a Y somministrando 8 o 16 mg di ondansetrone diluito in 50-100 ml di fluido per infusione compatibile nell’arco di 15 minuti. La compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetrone è stata dimostrata e supporta la somministrazione di questi farmaci nello stesso set di somministrazione dando luogo a concentrazioni in linea con 32 microgrammi – 2,5 mg/ml per desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi – 1 mg/ml per ondansetrone. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso (anche dopo diluizione). Solamente le soluzioni chiare praticamente prive di particelle devono essere utilizzate. Le soluzioni diluite devono essere conservate in modo da proteggerle dalla luce. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044484018 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 1 fiala in vetro da 2 ml 044484020 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 5 fiale in vetro da 2 m

044484032 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 2 ml 044484044 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 1 fiala in vetro da 4 ml 044484057 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 5 fiale in vetro da 4 ml 044484069 - Ondansetrone Aurobindo "2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 4 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22/08/2017 Data del rinnovo più recente: 11/01/2022

10. Data di revisione del testo