PLITAGAMMA

1. Denominazione del medicinale

Plitagamma 50 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

2.1 Descrizione generale

Immunoglobulina umana normale (IVIg)

2.2 Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene: Immunoglobulina umana normale………….. 50 mg (purezza: almeno il 97% di IgG) Un flaconcino da 10 ml contiene: 0,5 g di immunoglobulina umana normale Un flacone da 50 ml contiene: 2,5 g di immunoglobulina umana normale Un flacone da 100 ml contiene: 5 g di immunoglobulina umana normale Un flacone da 200 ml contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale Un flacone da 400 ml contiene: 20 g di immunoglobulina umana normale Distribuzione percentuale delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 66,6% IgG2 28,5% IgG3 2,7% IgG4 2,2% Il contenuto in IgA è inferiore a 50 microgrammi/ml. Prodotto da plasma di donatori umani. Eccipiente con effetti noti: Un ml contiene 50 mg di D-sorbitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. La soluzione è limpida o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro. Plitagamma è isotonico, con osmolalità da 240 a 370 mOsm/kg.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (2-18 anni) per: - Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con alterata produzione di anticorpi - Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e che presentano insufficienza anticorpale specifica comprovata (PSAF)* o livelli sierici di IgG < 4 g/l *PSAF = incapacità di produrre un aumento di almeno 2 volte del titolo di anticorpi IgG ai vaccini pneumococcici con antigene polisaccaridico e polipeptidico Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (2-18 anni) per: - Trombocitopenia Immune Primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica - Sindrome di Guillain Barré - Malattia di Kawasaki (in concomitanza con acido acetilsalicilico; vedere 4.2) - Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) - Neuropatia motoria multifocale (MMN)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con IVIg deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di uno specialista nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario. Posologia La dose e il regime posologico dipendono dall’indicazione. La dose deve essere personalizzata per ogni paziente in base alla risposta clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. I regimi posologici di seguito riportati vengono forniti come guida. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria. Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 6 g/l o all’interno dell’intervallo di riferimento normale per età della popolazione. Sono necessari 3-6 mesi dall’inizio della terapia per raggiungere l’equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,4 e 0,8 g/kg da somministrare una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg da somministrare ogni 3-4 settimane. La dose necessaria per ottenere una concentrazione minima di IgG di 6 g/l è compresa tra 0,2 e 0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario è compreso tra 3 e 4 settimane. È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG congiuntamente all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni batteriche, può essere necessario l’aumento della dose e puntare a concentrazioni minime più alte.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite al paragrafo 4.1) La dose raccomandata è compresa tra 0,2 e 0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. Le concentrazioni minime di IgG devono essere misurate e valutate congiuntamente all’incidenza di infezioni. La dose deve essere aggiustata nella misura necessaria a ottenere una protezione ottimale dalle infezioni; un aumento della dose può essere necessario nei pazienti con infezioni persistenti, mentre una riduzione può essere considerata quando il paziente rimane libero da infezioni. Immunomodulazione in: Trombocitopenia Immune Primaria Esistono due schemi di trattamento alternativi:  0,8-1 g/kg il giorno 1; questa dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni; 0,4 g/kg ogni giorno per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva. Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/giorno per 5 giorni (possibile ripetizione della somministrazione in caso di recidiva). Malattia di Kawasaki Somministrare 2,0 g/kg in dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico. Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg frazionata nell’arco di 2-5 giorni consecutivi. Dosi di mantenimento: 1 g/kg nell’arco di 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. In caso di efficacia, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e al mantenimento della risposta. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati secondo il decorso individuale della malattia. Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg frazionata nell’arco di 2-5 giorni consecutivi. Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane, oppure 2 g/kg ogni 4-8 settimane. L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto. In caso di efficacia, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e al mantenimento della risposta. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati secondo il decorso individuale della malattia. I dosaggi raccomandati sono riassunti nella seguente tabella: Indicazione Dose Frequenza delle infusioni Terapia sostitutiva: Sindromi da immunodeficienza primaria Dose iniziale: 0,4-0,8 g/kg Dose di mantenimento: 0,2-0,8 g/kg ogni 3-4 settiman

Immunodeficienze secondarie (come definite al paragrafo 4.1) 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane Immunomodulazione: Trombocitopenia Immune Primaria 0,8-1 g/kg o 0,4 g/kg/die al giorno 1, con possibilità di ripetizione una volta entro 3 giorni per 2-5 giorni Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/die per 5 giorni Malattia di Kawasaki 2 g/kg in una sola dose in associazione con acido acetilsalicilico Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Dose iniziale: 2 g/kg Dose di mantenimento: 1 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni ogni 3 settimane in dosi frazionate nell’arco di 1-2 giorni Neuropatia motoria multifocale (MMN) Dose iniziale: 2 g/kg Dose di mantenimento: 1 g/kg oppure 2 g/kg in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni consecutivi ogni 2-4 settimane ogni 4-8 settimane in dosi frazionate nell’arco di 2-5 giorni Popolazione pediatrica Plitagamma è controindicato nei bambini da 0 a 2 anni (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la posologia per ogni indicazione viene calcolata in base al peso corporeo e deve essere aggiustata in base al risultato clinico delle sopramenzionate condizioni, la posologia nei bambini e negli adolescenti (2-18 anni) non è considerata diversa da quella degli adulti. Compromissione epatica Non sono disponibili evidenze per richiedere un aggiustamento della dose. Compromissione renale Nessun aggiustamento della dose, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Anziani Nessun aggiustamento della dose, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. L’immunoglobulina umana normale deve essere somministrata per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,01-0,02 ml/kg/minuto per i primi trenta minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, si deve ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 0,1 ml/kg/minuto.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina umana) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). Intolleranza al fruttosio (vedere il paragrafo 4.4). Nei neonati e nei bambini piccoli (0-2 anni) l’intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) può non essere stata ancora diagnosticata e in tali soggetti l’assunzione di questo medicinale può essere fatale. Perciò neonati e bambini piccoli non devono ricevere questo medicinale. Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può provocare anafilassi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero del lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Precauzioni per l’uso Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni verificando che i pazienti: - non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando inizialmente il prodotto lentamente (ad una velocità iniziale di 0,01–0,02 ml/kg/min) - siano attentamente monitorati per rilevare eventuali sintomi durante l’intero periodo d’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti trattati precedentemente con un altro prodotto IVIg o per i quali sia trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva in un contesto sanitario controllato per rilevare potenziali reazioni avverse e per garantire che il trattamento di emergenza possa essere somministrato immediatamente in caso di problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede: - adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg - monitoraggio della diuresi - monitoraggio dei livelli sierici di creatinina - di evitare l’utilizzo concomitante di diuretici dell’ansa (vedere 4.5). In caso di reazione avversa, si deve ridurre la velocità d’infusione o interrompere l’infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. Reazione all’infusione Alcune reazioni avverse (ad esempio cefalea, rossore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, dolore dorso-lombare, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità d’infusione. La velocità d’infusione raccomandata nel paragrafo 4.2 deve essere seguita scrupolosamente. I pazienti devono essere strettamente monitorati e attentamente osservati per rilevare qualsiasi sintomo durante l’intero periodo dell’infusione. Le reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente - in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione - nei pazienti con infezione attiva o infiammazione cronica sottostant

Ipersensibilità Le reazioni d’ipersensibilità sono rare. Anafilassi può svilupparsi in pazienti - con IgA irrilevabili che hanno anticorpi anti-IgA - che hanno tollerato precedenti trattamenti con immunoglobulina umana normale In caso di shock, deve essere messo in atto il trattamento medico standard per lo shock. Tromboembolismo Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, accidente cerebro-vascolare (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venose profonde, che si ritiene siano correlati ad un relativo aumento della viscosità ematica per l’elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Bisogna prestare attenzione nel prescrivere ed infondere IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita o congenita, pazienti con prolungati periodi d’immobilità, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che provocano un aumento della viscosità ematica). In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minima praticabili. Insufficienza renale acuta Sono stati riportati casi d’insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitante assunzione di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni. I parametri renali devono essere valutati prima dell’infusione di IVIg, in particolare nei pazienti ritenuti potenzialmente a maggior rischio di sviluppare insufficienza renale acuta, e nuovamente a opportuni intervalli. In pazienti a rischio d’insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minima praticabili. In caso d’insufficienza renale, deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con IVIg. Sebbene gli episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di molti prodotti IVIg autorizzati, contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio, può essere considerato uso di prodotti IVIg che non contengano questi eccipienti. Plitagamma non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Sindrome da Meningite Asettica (AMS) La meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. La sindrome di solito inizia entro un periodo che va dadiverse ore a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli studi sul liquido cerebro-spinale (LCS) sono spesso positivi con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3 , prevalentemente della serie granulocitaria e livelli elevati di proteine, fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione con trattamenti con alte dosi (2 g/kg) di IVIg. I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, comprendente studi del LCS, per escludere altre cause di meningite.

L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato a remissione di AMS entro alcuni giorni senza postumi. Anemia emolitica I prodotti IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire da emolisine ed indurre in vivo il rivestimento dei globuli rossi con immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, emolisi. L’anemia emolitica si può sviluppare in seguito a terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro di globuli rossi. I soggetti che ricevono IVIg devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di emolisi (vedere paragrafo 4.8). Neutropenia/Leucopenia Una riduzione transitoria della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi, sono stati segnalati dopo il trattamento con IVIg. Ciò si verifica in genere entro alcune ore o giorni dopo la somministrazione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7-14 giorni. Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI) Nei pazienti trattati con IVIg, vi sono state alcune segnalazioni di edema polmonare acuto non cardiogeno [danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)]. TRALI è caratterizzato da ipossia severa, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi di TRALI si sviluppano tipicamente durante la trasfusione o entro le 6 ore successive, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, i pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni avverse polmonari. TRALI è una condizione clinica potenzialmente letale, che richiede una gestione immediata in unità di terapia intensiva. Interferenza con test sierologici Dopo la somministrazione di immunoglobulina, il transitorio incremento dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può condurre a risultati falsi positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi verso antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test diretto di Coombs). Agenti trasmissibili Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare la presenza di marker d’infezione e l’inclusione di passaggi produttivi efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando sono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere completamente esclusa. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni. Le misure messe in atto sono considerate efficaci per virus capsulati come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per virus non capsulati, come il virus dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19. Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale dia un importante contributo alla sicurezza virale. È fortemente raccomandato che, ogni qualvolta sia somministrato Plitagamma ad un paziente, il nome ed il numero di lotto del prodotto siano registrati per mantenere un legame tra il paziente ed il lotto del prodotto.

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 7,4 mg di sodio per 100 ml, equivalente a 0,37% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Contenuto di Sorbitolo Un ml di questo medicinale contiene 50 mg di sorbitolo. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale, in quanto i medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita di questi pazienti. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale. Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. Plitagamma è controindicato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. In caso di somministrazione accidentale e sospetta intolleranza al fruttosio, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa, la normale glicemia deve essere ristabilita e la funzione degli organi deve essere stabilizzata tramite terapia intensiva. Non si prevedono interferenze con la determinazione della glicemia. Popolazione pediatrica Quando si somministra Plitagamma a pazienti pediatrici (> 2 anni), si raccomanda di eseguire il monitoraggio dei parametri vitali del paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo. Diuretici dell’ansa Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica Le interazioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di questo medicinale in gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza. È stato dimostrato che le IVIg attraversano la placenta, in misura maggiore durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.

Allattamento La sicurezza di questo medicinale nelle madri che allattano al seno non è stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano al seno. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno umano. Non si ritiene che possano causare effetti negativi su neonati/lattanti. Fertilità L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non ci sono effetti dannosi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di guidare e usare macchinari può essere compromessa da alcune reazioni avverse associate all’uso di Plitagamma. I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse durante il trattamento dovranno attendere che tali reazioni terminino prima di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine di frequenza decrescente) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4):  brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderata lombalgia  reazioni emolitiche reversibili, specialmente nei pazienti che possiedono gruppi sanguigni A, B, e AB e (raramente) anemia emolitica che richiede una trasfusione  (raramente) un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità ad una precedente somministrazione  (raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota)  (molto raramente) reazioni tromboemboliche quali infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venose profonde  casi di meningite asettica reversibile  casi di aumento del livello sierico di creatinina e/o comparsa di insufficienza renale acuta  casi di danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI) Per informazioni sulla sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4. Tabella degli eventi avversi La tabella presentata di seguito è in accordo alla Classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC e Preferred Term Level). Le frequenze sono state determinate secondo la seguente convenzione: - molto comune (≥1/10) - comune (≥1/100, <1/10) - non comune (≥1/1.000, <1/100) - raro (≥1/10.000, <1/1.000) - molto raro (<1/10.000) - non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Fonte del database della sicurezza derivante da studi clinici in un totale di 94 pazienti (per un totale di 1183 infusioni) esposti a un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza per paziente Frequenza per infusione Infezioni ed infestazioni Nasofaringite Comune Non comune Disturbi psichiatrici Comportamento anormale Comune Raro Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Comune Capogiro Comune Non comune Emicrania Raro Patologie cardiache Tachicardia Comune Comune Patologie vascolari Ipotensione diastolica, ipotensione Comune Comune Ipertensione diastolica, ipertensione Non comune Ipertensione sistolica Fluttuazioni della pressione sanguigna, vampate Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite, sibilo Comune Non comune Tosse produttiva Asma, tosse, epistassi, fastidio nasale, dolore della laringe Raro Patologie gastrointestinali Dolore alla parte superiore dell’addome, dolori addominali, diarrea, nausea, vomito Comune Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Comune Non comune Prurito, rash con prurito Dermatite da contatto, iperidrosi, eruzione cutanea Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale, artralgia, mialgia Comune Non comune Spasmi muscolari, dolore al collo, dolore alle estremità Raro Patologie renali e urinarie Ritenzione di urina Comune Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune Comune Brividi Comune Raro Reazione nel sito d’infusione, dolore, brividi febbrili Non comune Astenia, eritema nel sito d’infusione, stravaso nel sito d’infusione, infiammazione nel sito d’infusione, prurito nel sito d’infusione, edema periferico Raro Dolore nel sito d’infusione, edema nel sito d’infusione Non comune Esami diagnostici Aumento della pressione sistolica, aumento della temperatura corporea, test di Coombs positivo, diminuzione della pressione sistolica Comune Non comune Alanina aminotransferasi aumentata Raro Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Reazione correlata a infusione Comune Non comun

Descrizione di reazioni avverse selezionate Nel corso dell’esperienza post-commercializzazione sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi con frequenza non nota: dispnea, dolore toracico, malessere. Popolazione pediatrica Sono stati valutati i risultati di sicurezza per i 29 pazienti pediatrici (quelli ≤ 17 anni) inclusi negli studi nella Sindrome da Immunodeficienza Primaria (PID). È stato osservato che la percentuale di cefalea, piressia, tachicardia e ipotensione nei bambini è più elevata rispetto a quella rilevata negli adulti. La valutazione dei parametri vitali negli studi clinici condotti con un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma, nella popolazione pediatrica non ha indicato alcun pattern di alterazioni clinicamente rilevanti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, inclusi bambini, i pazienti anziani o pazienti con compromissione cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Informazioni sul sovradosaggio nei bambini non sono state stabilite con Plitagamma. Tuttavia, come nella popolazione adulta, il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, come con qualsiasi altra immunoglobulina endovenosa.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovenosa, codice ATC: J06BA02. L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente è preparata da pool di plasma ottenuto da non meno di 1.000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo prodotto medicinale consentono di riportare a valori normali dei livelli di immunoglobulina G abnormemente bassi. Il meccanismo d’azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori.

In uno studio clinico su pazienti affetti da ITP cronica è stato ottenuto un aumento significativo del livello medio delle piastrine (64.000/µl), sebbene non siano stati raggiunti i livelli normali di tale popolazione cellulare. Sono stati effettuati tre studi clinici con un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma. In due studi è stata valutata la terapia sostituiva in pazienti con immunodeficienza primaria (uno sia in adulti che in bambini sopra i 10 anni e un altro in bambini di età compresa tra 2 e 16 anni) e nel terzo è stata valutata la terapia di immunomodulazione in pazienti adulti con porpora trombocitopenica. Lo studio IG201 è uno studio multicentrico, aperto, non controllato, condotto negli Stati Uniti per valutare l'efficacia e la sicurezza del prodotto negli adulti e nei bambini con immunodeficienza primaria. Un totale di 46 soggetti sono stati arruolati e trattati per 12 mesi con una dose di 300-600 mg/kg per infusione ogni 3-4 settimane. Un soggetto ha presentato 1 episodio di polmonite batterica; non sono state segnalate altre infezioni batteriche gravi (SBI). Pertanto, il tasso annuale di SBI acute definite come polmonite batterica, batteriemia o sepsi, osteomielite/artrite settica, ascesso viscerale e meningite batterica per soggetto per anno è stato pari a 0,021 (intervallo di confidenza al 98% da 0,001 a 0,112). L’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto. Lo studio IG202 è uno studio multicentrico, aperto, non controllato, condotto in Spagna, Russia e Regno Unito, nel quale il medicinale è stato infuso ad una dose di 400 mg/kg/giorno per 5 giorni in soggetti adulti affetti da trombocitopenia immune (conta piastrinica inferiore a 20 x 109 /l). L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti che rispondevano alla terapia; la risposta era definita come una conta piastrinica ≥ 50 x 109 /l dopo l'inizio del trattamento. Quattordici (74%) soggetti su 19 hanno risposto al trattamento nella popolazione per protocollo (PP) e 14/20 soggetti (70%) hanno risposto al trattamento nella popolazione per intenzione di trattamento (ITT). Il tempo mediano dalla prima dose (giorno 1) alla risposta per le popolazioni ITT e PP è stato ≤ 2,5 giorni. In 18 pazienti (90% ITT, 95% PP) è stata segnalata una regressione degli episodi emorragici al giorno 10. Popolazione pediatrica Tra i pazienti dello studio IG201 vi erano 5 pazienti pediatrici: 3 pazienti di età inferiore a 16 anni e 2 pazienti di età pari a 17 anni. I risultati ottenuti in questi pazienti sembrano essere simili a quelli della popolazione complessiva. Lo studio IG0705 è uno studio multicentrico, aperto, non controllato, condotto negli Stati Uniti, per valutare l'efficacia del medicinale in soggetti pediatrici con immunodeficienza primaria. Sono stati arruolati 24 soggetti di età compresa tra 2 e 16 anni, trattati con una dose di 262-625 mg/kg/infusione ogni 3-4 settimane per 12 mesi. Un soggetto ha presentato 1 episodio di polmonite batterica; non sono state segnalate altre SBI. Il tasso annuale di SBI acute è stato del 0,051 (con un limite di confidenza superiore al 99% unilaterale di 0,53). L’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa. Distribuzione Si distribuisce in modo relativamente rapido tra il plasma e il liquido extra-vascolare, raggiungendo un equilibrio tra i compartimenti intraed extra-vascolari dopo circa 3–5 giorni. Eliminazion

L’immunoglobulina umana normale ha un’emivita di circa 30–32 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, soprattutto nell’immunodeficienza primaria. Le IgG ed i complessi di IgG sono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Popolazione pediatrica Non si prevedono differenti proprietà farmacocinetiche nella popolazione pediatrica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dose singola sono stati condotti su ratti (studio CD01/7624T e 002/02) e topi (studio CD01/7955T, 001/02). L’assenza di mortalità negli studi non clinici condotti con un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma con dosi fino a 2500 mg/kg, unitamente all’assenza di qualsiasi reazione avversa evidente a carico dell’apparato respiratorio, circolatorio e del sistema nervoso centrale degli animali trattati, possono considerarsi a supporto della sicurezza di Plitagamma. Gli studi di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità sono impraticabili a causa dell’induzione e dell’interferenza degli anticorpi. Gli effetti del prodotto sul sistema immunitario del neonato non sono stati studiati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

D-sorbitolo Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali né con altri prodotti a base di IVIg.

6.3 Periodo di validità

2 anni. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto correttamente conservato in confezionamento integro.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 ºC. Non congelare. Conservare nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Plitagamma è fornito in: - flaconcino di vetro tipo II con un tappo (gomma clorobutilica o clorobutilica-isoprenica) contenente 10 ml di soluzione - flaconi di vetro tipo II con un tappo (gomma clorobutilica o clorobutilica-isoprenica) contenenti 50 ml, 100 ml, 200 ml, o 400 ml di soluzion

Confezione: 1 flacone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’uso. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore o giallo pallido. Le soluzioni torbide o con sedimenti non devono essere usate. Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale prodotto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Instituto Grifols, S.A. Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - SPAGNA

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Dicembre 1994 / 28 Ottobre 1999.

10. Data di revisione del testo