TRADONAL

1. Denominazionedel medicinale

TRADONAL S.R. 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato TRADONAL S.R. 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato TRADONAL S.R. 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato TRADONAL S.R. 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Una capsula contiene 50 mg di tramadolo cloridrato. Una capsula contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Una capsula contiene 150 mg di tramadolo cloridrato. Una capsula contiene 200 mg di tramadolo cloridrato. Eccipiente(i) con effetti noti Le capsule da 50 mg contengono saccarosio (9,375 mg/capsula). Le capsule da 100 mg contengono saccarosio (18,75 mg/capsula). Le capsule da 150 mg contengono saccarosio (28,125 mg/capsula). Le capsule da 200 mg contengono saccarosio (37,5 mg/capsula). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato. Le capsule da 50 mg sono verde scuro e marcate T50SR. Le capsule da 100 mg sono bianche e marcate T100SR. Le capsule da 150 mg sono verde scuro e marcate T150SR. Le capsule da 200 mg sono gialle e marcate T200SR.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore da moderato a grave.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. Dosaggio per adulti e adolescenti al di sopra di 12 anni d’età La dose iniziale di solito è di 50 – 100 mg due volte al giorno, mattino e sera. La dose può essere aumentat

fino a 150 – 200 mg due volte al giorno in base all’intensità del dolore. Se per la natura e la gravità della malattia si rende necessario un trattamento a lungo termine del dolore, deve essere attuato un monitoraggio attento e regolare (se necessario con interruzioni del trattamento) per stabilire se e a che dose è necessario un ulteriore trattamento. Non è opportuno eccedere la dose totale giornaliera di 400 mg assunta per via orale salvo in circostanze cliniche particolari. Popolazione pediatrica Tradonal S.R. non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono state accertate la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. C’è un aumento del 17% nell’emivita terminale di eliminazione. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Pazienti affetti da insufficienza renale o epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di Tradonal S.R. è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. In caso pazienti con grave insufficienza renale e/o epatica l’uso di Tradonal S.R. non è raccomandato. Metodo di somministrazione Lo schema posologico previsto è di due capsule al giorno e possono essere assunte intere con acqua, indipendentemente dagli orari dei pasti. Pazienti con difficoltà a deglutire: le capsule di Tradonal S.R. possono essere aperte con cautela, depositando i granuli su un cucchiaio e quindi direttamente in bocca deglutendoli poi completamente aiutandosi con sorsi d’acqua per ripulire la bocca da tutti i granuli. I granuli non devono essere masticati o schiacciati.

4.3 Controindicazioni

Tradonal S.R. non deve essere somministrato a pazienti: - con precedenti manifestazioni di ipersensibilità nei confronti del principio attivo, tramadolo cloridrato, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - affetti da intossicazione acuta da ipnotici, analgesici attivi a livello del sistema nervoso centrale, oppioidi, farmaci psicotropi o alcol; - in trattamento con, o che hanno assunto nei 14 giorni precedenti alla somministrazione di Tradonal S.R., inibitori delle monoaminoossidasi; - affetti da epilessia non controllata. Tramadolo non deve essere impiegato per il trattamento della sospensione di narcotici. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse L’uso concomitante di Tradonal S.R. e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di u

trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Tradonal S.R. in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Rischio di tolleranza, dipendenza e sintomi da astinenza Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Nei pazienti con tendenza all’abuso di farmaci o alla dipendenza sono consigliabili trattamenti di breve durata sotto stretta osservazione medica. In rari casi, con somministrazione di dosi terapeutiche, il tramadolo può potenzialmente causare sintomi da astinenza. Tradonal S.R. non costituisce una sostituzione idonea per i pazienti con dipendenza da oppioidi. Il prodotto non sopprime i sintomi derivanti dall’astinenza dalla morfina, malgrado si tratti di un oppioide agonista. Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7 % della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29 % Afroamericana da 3,4 % a 6,5 % Asiatica da 1,2 % a 2 % Caucasica da 3,6 % a 6,5 % Greca 6,0 % Ungherese 1,9 % Nordeuropea da 1 % a 2 %

Sono stati riportati casi di convulsioni alle dosi terapeutiche di tramadolo e il rischio può essere aumentato in seguito all’assunzione di dosi che superano la dose totale giornaliera. Pazienti con storia di epilessia o soggetti con crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo in casi di assoluta necessità. Il rischio di convulsioni può infatti aumentare in quei pazienti che assumono contemporaneamente tramadolo e farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). Tradonal S.R. deve essere utilizzato con prudenza in pazienti che hanno già manifestato segni di ipersensibilità nei confronti degli oppioidi, grave insufficienza renale o epatica, lesioni del capo, ridotto livello di coscienza, elevata pressione intracranica e in pazienti con tendenza a stati convulsivi o in stato di shock. È improbabile che la somministrazione di Tradonal S.R. alle dosi terapeutiche raccomandate produca depressione respiratoria clinicamente rilevante. È comunque opportuno somministrare con cautela Tradonal S.R. a pazienti affetti da depressione respiratoria o eccessiva secrezione bronchiale e nei pazienti che assumono in concomitanza farmaci depressori del sistema nervoso centrale. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Popolazione pediatrica Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Informazioni relative agli eccipienti Questo prodotto medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme d’interazione

La vita di pazienti trattati con inibitori delle monoaminossidasi, entro i 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, è stata messa in pericolo a causa di interazioni a livello del sistem

nervoso centrale così come dei centri che regolano la respirazione e la circolazione. La possibilità che si verifichino interazioni similari tra inibitori delle monoaminossidasi e tramadolo non può essere esclusa. Il tramadolo può potenziare gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale prodotti da altre sostanze che agiscono a livello centrale, fra cui l’alcol, se somministrate contemporaneamente. L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento combinato devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante (vedere paragrafo 4.4). L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione di Tradonal S.R. in associazione a carbamazepina induce una diminuzione marcata della concentrazione sierica di tramadolo, con possibile conseguente riduzione dell’efficacia analgesica e abbreviarne la durata di azione. Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (ad esempio warfarin) a causa di segnalazioni di aumento dell’INR ed ecchimosi in alcuni pazienti. L’associazione di agonisti/antagonisti (ad esempio buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo è sconsigliata perché è teoricamente possibile che in queste circostanze diminuisca l’effetto analgesico di un agonista puro. L’effetto analgesico del tramadolo è in parte mediato dalla inibizione del re-uptake di noradrenalina e dall’aumento del rilascio di serotonina (5-HT). Negli studi la somministrazione preo post-operatoria di ondansetrone, antiemetico antagonista 5-HT3, aumenta la richiesta di tramadolo in pazienti con dolore postoperatorio. Non sono state segnalate interazioni alimentari.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tradonal S.R. non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza in quanto non sono disponibili dati sufficienti per convalidare l’innocuità della somministrazione del tramadolo in questa situazione. Tramadolo somministrato prima o durante il parto non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre modifiche del ritmo respiratorio che di solito non sono clinicamente rilevanti. Allattamento Circa lo 0,1 % della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa,

l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato un effetto del tramadolo sulla fertilità, performance riproduttive e sviluppo della prole.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tradonal S.R. può causare effetti come sonnolenza e questo effetto può essere potenziato dall’assunzione di alcol, antistaminici e altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale. Se nei pazienti si manifestano tali effetti, dovrebbero evitare di guidare l’auto o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse da farmaci più frequentemente riportate sono nausea e vertigine, entrambe più del 10% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): reazioni allergiche (ad es. dispnea, broncospasmo, sibilo bronchiale, edema angioneurotico) e anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): modifiche dell’appetito. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): ipoglicemia, iponatremia. Disturbi psichiatrici: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): possono insorgere vari effetti collaterali a livello psichico dopo somministrazione di tramadolo, che variano individualmente per intensità e natura (a seconda della personalità o della durata del trattamento). Questi effetti comprendono alterazioni dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), cambiamenti nell’attività (di solito soppressione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (es. disordini nelle capacità decisionali e percettive), allucinazioni, confusione, disturbi del sonno e incubi. La prolungata somministrazione di Tradonal S.R. può portare alla dipendenza (vedere paragrafo 4.4). I sintomi della sospensione da oppiacei possono comprendere: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Patologia del sistema nervoso: Molto comune (≥1/10): capogiri. Comune (da ≥1/100 a <1/10): mal di testa, sonnolenza. Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): convulsioni epilettiformi specialmente dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo o dopo trattamento contemporaneo con farmaci che possono abbassare la soglia convulsivogena o indurre essi stessi convulsioni cerebrali (es. antidepressivi o antipsicotici, vedere paragrafo 4.5, “Interazioni con altri farmaci ed altre forme d’interazione”). Parestesia e tremore. Molto raro (<1/10.000): vertigini. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sindrome da serotonina. Patologie dell’occhio: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): visione offuscata.

Patologie cardiache: Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100): alternazioni della regolazione cardiovascolare (es. palpitazioni, tachicardia, ipotensione posturale, collasso cardiovascolare). Questi effetti possono manifestarsi specialmente in seguito a somministrazione endovenosa e in pazienti psichicamente stressati. Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): bradicardia, ipertensione. Patologie vascolari: Molto raro (<1/10.000): vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): singhiozzo Patologie gastrointestinali: Molto comune (≥1/10): vomito, nausea. Comune (da ≥1/100 a <1/10): stipsi, secchezza della bocca. Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100): conati di vomito, irritazione gastrointestinale (sensazione di pressione sullo stomaco, gonfiore). Patologie epatobiliari: In pochi casi isolati è stato riportato un aumento dei valori degli enzimi epatici in relazione temporale con l'uso terapeutico del tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune (da ≥1/100 a <1/10): sudorazione. Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100): reazioni cutanee (es. prurito, rash, orticaria). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): debolezza motoria. Patologie renali e urinarie: Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000): alterazioni della minzione (difficoltà di urinare e ritenzione urinaria). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune (da ≥1/100 a <1/10): astenia. È stato riportato anche un peggioramento dell'asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. È stata segnalata depressione respiratoria. La depressione respiratoria può verificarsi se le dosi raccomandate sono considerevolmente superate e altri farmaci depressivi a livello centrale vengono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di un sovradosaggio di tramadolo comprendono vomito, miosi, sedazione, convulsioni, depressione respiratoria e ipotensione, con insufficienza circolatoria e coma. Può anche verificarsi insufficienza respiratoria. Si tratta di sintomi tipici degli analgesici oppioidi. È stata riferita anche la sindrome d

serotonina. Il trattamento del sovradosaggio richiede il mantenimento delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. La depressione respiratoria può essere corretta mediante nalossone e controllata con diazepam. La somministrazione di nalossone può aumentare il rischio di convulsioni. Il trattamento di un sovradosaggio acuto di tramadolo mediante emodialisi o emofiltrazione può di per sé non essere sufficiente in quanto con tali metodi l’eliminazione dal siero del tramadolo è lenta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri oppioidi, codice ATC: N02AX02. Il tramadolo è un analgesico che agisce sul sistema nervoso centrale e presenta proprietà agonistiche oppioidi. È costituito da due enantiomeri, l’(+)-isomero che è attivo prevalentemente come oppioide con attività preferenziale nei confronti del recettore , e l’(-)-isomero che potenzia l’effetto analgesico dell’(+)- isomero ed è attivo come inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina, con conseguente modifica della trasmissione degli impulsi del dolore. Il tramadolo presenta anche un’attività antitussigena. Alle dosi raccomandate l’effetto del tramadolo per os sui sistemi respiratorio e cardiovascolare appare clinicamente insignificante. La potenza del tramadolo è situata tra 1/10 e 1/6 di quella della morfina. Popolazione pediatrica Gli effetti della somministrazione enterale e parenterale di tramadolo sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto più di 2000 pazienti pediatrici di età compresa tra l’età neonatale e i 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore studiate in questi studi clinici includevano il dolore dopo un intervento chirurgico (soprattutto addominale), dopo estrazioni dentarie chirurgiche, causato da fratture, ustioni e traumi e altre condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. A dosi singole fino a 2 mg/kg o dosi multiple fino a 8 mg/kg al giorno (fino a un massimo di 400 mg al giorno) l'efficacia del tramadolo è risultato essere superiore al placebo, e superiore o uguale a paracetamolo, nalbufina, petidina o morfina a basso dosaggio. Le prove condotte hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza del tramadolo si è dimostrato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale viene assorbito circa il 90% del tramadolo rilasciato da Tradonal S.R. capsule rigide a rilascio prolungato. La biodisponibilità assoluta media è circa il 70%, indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo. La differenza tra il tramadolo assorbito e il tramadolo disponibile non metabolizzato è probabilmente dovuta ad un basso effetto first-pass. L’effetto first pass dopo somministrazione orale è al massimo pari al 30%. Distribuzione Il tramadolo presenta un’elevata affinità con i tessuti, con volume di distribuzione apparente pari a 203 + 40 litri dopo somministrazione orale in volontari sani. Il legame proteico non supera il 20%. Dop

somministrazione di una singola dose di Tradonal S.R. 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato, il picco della concentrazione plasmatica Cmax 70 + 16 ng/ml è raggiunto dopo 5,3 ore. Dopo somministrazione di Tradonal S.R. 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato, il Cmax 137 + 27 ng/ml è raggiunto dopo 5,9 ore. Dopo somministrazione di Tradonal S.R. 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, il Cmax 294 + 82 ng/ml è raggiunto dopo 6,5 ore. Il prodotto di riferimento (tramadolo capsule rigide a rilascio immediato, somministrato come dose totale di 200 mg di tramadolo cloridrato), raggiungeva il picco di concentrazione plasmatica Cmax 640 + 143 ng/ml dopo 2,0 ore. La biodisponibilità relativa per la formulazione a rilascio prolungato dopo somministrazione singola è dell’89% ed aumenta al 100% dopo somministrazione multipla in confronto al prodotto di riferimento. Il tramadolo attraversa la barriera emato encefalica e la placenta. Nel latte materno sono state trovate tracce della sostanza e del suo derivato O-demetile (rispettivamente lo 0,1% e lo 0,02% della dose somministrata). Biotrasformazione Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato prevalentemente mediante Ned Odemetilazione e coniugazione dei prodotti della O-demetilazione con acido glicuronico. Solamente l’O-desmetil tramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti esistono notevoli differenze quantitative individuali tra i vari soggetti. Fino ad ora sono stati trovati nelle urine undici metaboliti. Esperimenti in animali hanno mostrato che l’O-desmetil tramadolo è più attivo della sostanza di partenza analoga con un fattore 2-4. La sua emivita t½ (6 volontari sani) è di 7,9 ore (estremi 5,4 – 9,6 ore) ed è approssimativamente quella del tramadolo. L’inibizione di uno o di entrambi gli isoenzimi CYP3A4 e il CYP2D6 che sono coinvolti nella biotrasformazione del tramadolo può influire sulla concentrazione plasmatica del tramadolo o del suo metabolita attivo. Eliminazione L’emivita di eliminazione T ½  è di circa 6 ore, per qualunque via di somministrazione. In pazienti di età superiore ai 75 anni, può prolungarsi di un fattore di 1,4. Il tramadolo e i suoi metaboliti sono escreti quasi completamente per via renale. L’escrezione cumulativa attraverso le urine è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. In casi di insufficienza epatica e renale l’emivita può essere lievemente prolungata. In pazienti con cirrosi epatica sono state determinate emivite di 13,3 + 4,9 ore (tramadolo) e 18,5 + 9,4 ore (O-desmetil tramadolo), in un caso estremo di 22,3 e 36 ore rispettivamente. In pazienti con insufficienza renale (con clearance della creatinina minore di 5 ml/min) i valori erano di 11 + 3,2 ore e 16,9 + 3 ore, in un caso estremo, rispettivamente di 19,5 ore e 43,2 ore. Linearità Nell’ambito del dosaggio terapeutico il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. Relazione(i) Farmacocinetica/farmacodinamica La relazione tra concentrazione sierica ed effetto analgesico è dose-dipendente ma varia considerevolmente in casi isolati. Una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/ml è generalmente efficace. Popolazione pediatrica Dopo la somministrazione orale di una dose singola e dosi multiple a soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni, le farmacocinetiche di tramadolo e O-demetiltramadolo sono risultate generalmente simili a quell

degli adulti quando la dose è stata aggiustata in base al peso corporeo, ma con una più elevata variabilità tra soggetti nei bambini di età compresa tra 8 anni e al di sotto. Le farmacocinetiche di tramadolo e O-demetiltramadolo sono state studiate nei bambini al di sotto di 1 anno di età, ma non sono state completamente caratterizzate. Le informazioni ottenute dagli studi che includono questo gruppo di età indica che la frequenza di formazione di O-demetiltramadolo via CYP2D6 aumenta in modo continuo nei neonati, e livelli adulti di attività di CYP2D6 si presume vengano raggiunti a circa 1 anno di età. Inoltre, i sistemi di glucuronazione immaturi e una funzione renale immatura possono causare lenta eliminazione e accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici rivelano che non esistono particolari rischi per l’uomo, considerando gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità o carcinogenicità potenziale. Studi del tramadolo in ratti e conigli non hanno rivelato effetti teratogeni. Tuttavia, è stata dimostrata l’embriotossicità sotto forma di ossificazione ritardata. La fertilità, la capacità riproduttiva e lo sviluppo della prole non venivano alterate.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: microsfere di zucchero (saccarosio e amido di mais), silice colloidale anidra, etilcellulosa, gommalacca, talco. Capsula: gelatina, titanio biossido (E171). Le capsule da 50 mg e 150 mg contengono anche colorante ossido di ferro giallo (E172) e colorante indigotina (E132). Le capsule da 200 mg contengono anche colorante ossido di ferro giallo (E172). L’inchiostro tipografico contiene: gommalacca, colorante ossido di ferro nero (E172), propilenglicole e idrossido di ammonio.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C. Conservare nel confezionamento originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC opaco bianco e alluminio. Ciascun blister contiene 10 capsule.

Ogni confezione contiene: 10, 20, 30, 50, 60 e 100 capsule per scatola. È possibile che non tutte le confezioni sono in commercio.

6.6 Precauzione particolare per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’imissione in commercio

Tradonal S.R. 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 30 capsule – A.I.C. n. 034233015 Tradonal S.R. 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 30 capsule – A.I.C. n. 034233027 Tradonal S.R. 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 30 capsule – A.I.C. n. 034233039 Tradonal S.R. 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 30 capsule – A.I.C. n. 034233041 Tradonal S.R. 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 60 capsule – A.I.C. n. 034233054 Tradonal S.R. 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 60 capsule – A.I.C. n. 034233066 Tradonal S.R. 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 60 capsule – A.I.C. n. 034233078 Tradonal S.R. 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 60 capsule – A.I.C. n. 034233080

9. Data della primaautorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 05 luglio 1999 Data del rinnovo più recente: 08 gennaio 2013

10. Data di revisione del testo