TRAMADOLO S.A.L.F.

1. Denominazione del medicinale

TRAMADOLO S.A.L.F. 50 mg/ml soluzione iniettabile TRAMADOLO S.A.L.F. 100 mg/2 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TRAMADOLO S.A.L.F. 50 mg/ml soluzione iniettabile 1 fiala da 1 ml contiene 50 mg di tramadolo cloridrato. TRAMADOLO S.A.L.F. 100 mg/2ml soluzione iniettabile 1 fiala da 2 ml contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Eccipienti con effetto noto: 1 ml di soluzione iniettabile contiene 0,7 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Uso intramuscolare, endovenoso e sottocutaneo: soluzione iniettabile (soluzione limpida, incolore).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pur in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia: La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche. Salvo diversa prescrizione, TRAMADOLO S.A.L.F. soluzione iniettabile deve essere somministrato come segue: Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni: 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica con età superiore ad 1 anno: La dose singola è di 1-2 mg/Kg di peso corporeo. Non si devono eccedere i dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso. Pazienti anziani: Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica: Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Modo di somministrazione La soluzione iniettabile deve essere iniettata lentamente o infusa diluita nelle soluzioni per infusione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.2. Durata della terapia Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con TRAMADOLO S.A.L.F., bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 Controindicazioni

TRAMADOLO S.A.L.F. è controindicato  nell’ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci.  nei pazienti in terapia con MAO–inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5).  nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento.  nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi, l’insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa. Rischio associato all’uso concomitante di medicinali sedativi come ad esempio benzodiazepine o medicinali correlati: L’uso concomitante di Tramadolo S.A.L.F. e medicinali sedativi, quali ad esempio benzodiazepine o medicinali correlati, può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono possibili altri trattamenti farmacologici alternativi. Se si decide di prescrivere Tramadolo S.A.L.F. in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere il breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati strettamente per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e coloro che li assistono di essere attenti a questi sintomi (vedere sezione 4.5). Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza. In caso di terapie a lungo termine, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, TRAMADOLO S.A.L.F. può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico. Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, TRAMADOLO S.A.L.F. può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se il paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana da 3,4 % a 6,5 % Asiatica da 1,2 % a 2 % Caucasica da 3,6 % a 6,5 % Greca 6,0% Ungherese 1,9 % Nordeuropea da 1 % a 2 % Uso post-operatorio nei bambin

Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore postoperatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, inclusa l’apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la diminuzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare una insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Informazioni importanti su alcuni eccipienti TRAMADOLO S.A.L.F. soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, può essere considerato “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzion

5 respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e tramadolo. La somministrazione concomitante di tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come ad esempio benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere sezione 4.4). I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo. Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante. L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti. Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O– demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8). In un numero limitato di studi la somministrazione pre e postintervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore postintervento.

4.6 Fertilità, Gravidanza e Allattamento

Gravidanza Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto tramadolo non deve essere usato durante la gravidanza della donna.

Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale. Allattamento Durante l’allattamento circa lo 0,1% della dose di tramadolo somministrata alla madre passa nel latte. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Fertilità Non ci sono sufficienti dati di fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità nel maschio mentre mostrano effetti ad alte dosi nella femmina (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tramadolo, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti. La frequenza è definita come segue:  molto comune: ≥ 1/10  comune: ≥ 1/100 e 1/10  non comune: ≥ 1/1000 e 1/100  raro ≥ 1/1000 e 1/1000  molto raro ≥ 1/10000  non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Patologie cardiache Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Raro: bradicardia. Esami diagnostici Raro: aumento della pressione arteriosa. Patologie vascolar

Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: modifiche dell’appetito. Frequenza non nota: ipoglicemia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanza ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Frequenza non nota: singhiozzo. Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri. Comune: cefalea, sonnolenza. Raro: disturbi del linguaggio, parestesie, tremore, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope. Non nota: sindrome da serotonina. Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Disturbi psichiatrici Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizzazione, disturbi della percezione, paranoia). Patologie dell’occhio Raro: miosi, midriasi, visione confusa. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea. Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito. Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore), diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: iperidrosi. Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria). Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza muscolare. Patologie epatobiliari In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo. Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria). Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: senso di fatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. Trattamento: valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. In caso di depressione respiratoria l’antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa. Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione, quindi l’emodialisi o l’emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da tramadolo. È stata riferita anche la sindrome da serotonina.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi. Codice ATC: N02AX02. Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che contribuiscono al su

9 effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina. Popolazione pediatrica Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni. In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitavano di un trattamento antidolorifico per almeno 7 giorni. A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione intramuscolare nell’uomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodisponibilità è di circa il 100%. Nell’uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale (tramadolo assunto con capsule rigide); l’emivita di assorbimento è di 0,38 ± 0,18 h. Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e endovena, dimostra una biodisponibilità di 68 ± 13% di (tramadolo assunto con capsule rigide). In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di tramadolo quando assunto in forma di capsule rigide è molto elevata. Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di tramadolo in forma di capsule rigide. Dopo somministrazione di tramadolo in forma di compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax = 141 ± 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di tramadolo in forma di compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 ± 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8 h. La farmacocinetica di tramadolo in forma di gocce orali soluzione non differisce significativamente da quella di tramadolo in forma di capsule rigide per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l’AUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax è di 1 ora per tramadolo in forma di gocce orali soluzione e 2,2 ore per tramadolo in forma di capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide. Distribuzione Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (Vd,β= 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).

L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo. Finora, non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti. Biotrasformazione Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O–demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t½,β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo. Eliminazione L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L’emivita di eliminazione t½,β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. In caso di funzionalità epatica o renale compromessa, si ha un modesto prolungamento dell’emivita. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O– demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h. Linearità Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100–300 ng/ml. Popolazione pediatrica I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età e al di sotto di tale età. In bambini di età inferiore ad 1 anno, i parametri farmacocinetici di tramadolo e O-demetiltramadolo sono stati studiati ma non completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia d’età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati e che i livelli di attività del CYP2D6 dell’adulto vengano raggiunti intorno ad 1 anno d’età. Inoltre l’immaturità dei sistemi di glucuronizzazione e della funzionalità renale, possono portare ad un rallentamento dell’eliminazione e all’accumulo di Odemetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno d’età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6-26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato,

11 rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione. Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena. Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose– dipendente).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato, sodio idrossido (regolatore di pH) o acido cloridrico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La soluzione iniettabile è incompatibile (non miscelabile) con soluzioni iniettabili di diclofenac, piroxicam, indometacina, fenilbutazone, diazepam, flunitrazepam, midazolam, nitroglicerina. La soluzione iniettabile è compatibile con soluzioni di sodio cloruro 0.9%, glucosio 5% e Ringer lattato.

6.3 Periodo di validità

2 anni a confezionamento integro. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo apertura. Il prodotto diluito, se non usato immediatamente, può essere conservato per massimo 24 ore a 2-8°C (consigliato) e comunque fino a 25°C. I tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale in vetro neutro incolore tipo I.

12 5 fiale 50 mg/ml 5 fiale 100 mg/2 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico – Via Marconi, 2 - Cenate Sotto (BG) – Italia.

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044718017 – “50 mg/ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale in Vetro da 1 ml 044718029 – “100 mg/2ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale in Vetro da 2 ml

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Febbraio 2018

10. Data di revisione del testo