TRAMADOLO HCL SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo HCl Sandoz 100 mg, compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Tramadolo HCl Sandoz 100 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco opaco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore da moderato a grave.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale, si deve scegliere la dose efficace più bassa per l’analgesia. La dose giornaliera di 400 mg di tramadolo cloridrato non deve essere superata, eccetto in speciali circostanze cliniche. Se non diversamente prescritto, Tramadolo HCl Sandoz deve essere dato come segue: Adulti e adolescenti oltre i 12 anni di età: La dose abituale iniziale è 100 mg di tramadolo cloridrato, due volte al giorno, la mattina e la sera. Gli intervalli fra le dosi non devono essere inferiori ad 8 ore. Se l’effetto analgesico è insufficiente, la dose può essere aumentata a: 150 mg di tramadolo cloridrato, due volte al giorno o 200 mg di tramadolo cloridrato, due volte al giorno. Tramadolo cloridrato non deve essere mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadolo HCl Sandoz, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento. Popolazione pediatrica Tramadolo cloridrato non è adatto ai bambini di età inferiore a 12 anni.

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Negli anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l’intervallo della dose deve essere esteso secondo le esigenze del paziente. Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti si deve valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di dose tenendo conto delle necessità del paziente. Tramadolo cloridrato non è raccomandato nei casi di grave insufficienza epatica e/o renale. Le dosi raccomandate sono intese come una linea guida. Modo di somministrazione Le compresse di Tramadolo HCl Sandoz devono essere ingerite intere, senza romperle o masticarle, con una sufficiente quantità di liquido. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Obiettivi del trattamento e sospensione Prima di iniziare il trattamento con Tramadolo HCl Sandoz, deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi dello stesso, nonché un piano per la conclusione del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerarne l’interruzione e, se necessario, aggiustarne la posologia. Quando un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Tramadolo HCl Sandoz è controindicato: • nell’ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • nell’intossicazione acuta da alcol, ipnotici, analgesici, oppioidi o altri psicofarmaci, • nei pazienti che sono in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5). • nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata da trattamento. • nel trattamento di astinenza da droghe.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tramadolo cloridrato può essere usato con particolare prudenza solo in • pazienti con dipendenza dagli oppiacei • pazienti con trauma cranico, shock, un ridotto livello di coscienza di origine incerta • patologie del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria • aumento della pressione intracranica. Nei pazienti sensibili agli oppiacei tramadolo cloridrato deve essere usato solo con cautela. Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in associazione ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9).

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento ed agli incrementi di dose. I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, si deve considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Si deve prestare attenzione quando si trattano pazienti con depressione respiratoria, o se vengono somministrati contemporaneamente medicinali depressivi del SNC (vedere paragrafo 4.5), o se la dose raccomandata viene significativamente superata (vedere paragrafo 4.9) poiché la possibilità di depressione respiratoria non può essere esclusa in queste situazioni. Rischio da uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati L’uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati possono portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata solo a pazienti per i quali alternative opzioni terapeutiche non sono possibili. Se si decide di prescrivere tramadolo in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato informare i pazienti e coloro che se ne prendono cura di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Metabolismo del CYP2D6 Tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente ha una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse di tossicità da oppioidi anche alle dosi comunemente prescritte. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana dal 3,4% al 6,5% Asiatica dal 1,2% al 2% Caucasica dal 3,6% al 6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea dal 1% al 2% Insufficienza surrenalic

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva del sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari, ma pericolosi per la vita. Si deve adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa Tramadolo non è raccomandato per l’uso nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo ai livelli di dose raccomandati. Il rischio di convulsioni potrebbe aumentare quando le dosi di tramadolo cloridrato superano la dose massima giornaliera raccomandata (400 mg). Inoltre, tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con una storia di epilessia o suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo quando le circostanze cliniche lo impongano. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD) in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi come Tramadolo HCl Sandoz. L'uso ripetuto di Tramadolo HCl Sandoz può portare all'OUD. La somministrazione di dosi elevate e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Tramadolo HCl Sandoz può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Tramadolo HCl Sandoz e nel corso del trattamento, si devono concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, si deve anche informare il paziente sui rischi e sui sintomi dell’OUD. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. Si dovranno monitorare i pazienti per individuare eventuali segnali di un comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es. richieste di nuove somministrazioni troppo ravvicinate), in particolare nei pazienti a rischio aumentato. Ciò include un riesame per individuare un uso concomitante di oppioidi e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione la consultazione con uno specialista delle dipendenze. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Tramadolo non è adatto come trattamento sostitutivo in pazienti dipendenti da oppioidi. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di eliminare i sintomi da astinenza di morfina.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Tramadolo cloridrato non deve essere associato ad inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con inibitori delle MAO nei 14 giorni precedenti l’uso dell'oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale, della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Le stesse interazioni con inibitori MAO non possono essere escluse durante il trattamento con tramadolo. La somministrazione concomitante di tramadolo cloridrato con altri principi attivi che agiscono a livello centrale incluso l’alcol può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8). L'uso concomitante di tramadolo cloridrato con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. I medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati aumentano il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4) I risultati degli studi farmacocinetici finora disponibili mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l'effetto analgesico e ridurre la durata dell’azione. Agonisti/antagonisti misti (ad esempio buprenorfina, nalbufina, pentazocina): L’effetto analgesico di tramadolo, che è un agonista puro, può essere ridotto e si può verificare una sindrome da astinenza. Tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsiva. L'uso terapeutico di tramadolo concomitante con medicinali serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare la sindrome serotoninica, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Si deve prestare cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati dalla cumarina (ad esempio warfarin), poiché in alcuni pazienti sono stati segnalati aumento dell’International Normalized Ratio (INR) con maggior sanguinamento ed ecchimosi. Altre sostanze attive che inibiscono il CYP3A4, come ketoconazolo ed eritromicina, potrebbero inibire il metabolismo di tramadolo (N-demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo Odemetilato. L’importanza clinica di una tale interazione non è stata studiata (vedere paragrafo 4.8). L’effetto analgesico di tramadolo è in parte mediato dall’inibizione del processo di re-uptake di norepinefrina e l’aumento del rilascio di serotonina (5-HT). In un limitato numero di studi, la somministrazione pre o post-intervento di ondansetron, farmaco antiemetico 5HT3-antagonista, ha provocato un incremento della richiesta di tramadolo in pazienti con dolore post-operatorio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Studi sugli animali hanno rivelato che tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Tramadolo attraversa la barriera placentare. Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza negli esseri umani. Pertanto, tramadolo cloridrato non deve essere usato nelle donne in gravidanza. Tramadolo – somministrato prima o durante il parto – non influisce sulla contrattilità uterina. Nei neonati, può indurre variazioni della frequenza respiratoria che di solito non sono clinicamente rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare a sintomi di astinenza neonatale. Allattamento Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, una dose giornaliera materna orale, fino a 400 mg, corrisponde ad una quantità media di tramadolo ingerita dai neonati allattati al seno, pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Fertilità La sorveglianza post-marketing non suggerisce un effetto di tramadolo sulla fertilità. Studi sugli animali non mostrano effetti di tramadolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se assunto secondo le istruzioni, tramadolo cloridrato può causare reazioni avverse come sonnolenza e capogiri e pertanto può compromettere le reazioni di chi guida e aziona macchine. Questo si applica particolarmente in associazione con alcol o con altre sostanze psicotrope. Se i pazienti presentano tali effetti, devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono nausea e capogiri, entrambi si verificano in più del 10% dei pazienti. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a < /100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (< /10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche (ad esempio dispnea, broncospasmo, sibilo, edema angioneurotico) ed anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: modifiche dell’appetito Non nota: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raro: allucinazione, confusione, delirio, disturbi del sonno, ansia ed incubi. Reazioni avverse psichiatriche possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo, che possono variare individualmente per intensità e natura (a seconda della personalità e della durata del trattamento). Queste comprendono modifiche dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (di solito riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (ad es. comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire dipendenza.

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Sintomi da sindrome da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi da sospensione, che sono stati visti molto raramente dopo la sospensione di tramadolo, includono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesia, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (per esempio confusione, deliri, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: mal di testa, sonnolenza Raro: parestesia, tremore, convulsioni, contrazioni muscolari involontarie, coordinazione anormale, sincope, disturbi del linguaggio. Le convulsioni si sono verificate principalmente dopo somministrazione di alte dosi di tramadolo o a seguito di trattamento concomitante con medicinali che possono abbassare la soglia epilettica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Non nota: sindrome da serotonina Patologie dell’occhio Raro: offuscamento della visione, midriasi, miosi. Patologie cardiache Non comune: effetti sulla regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Queste reazioni avverse possono verificarsi specialmente con la somministrazione endovenosa di tramadolo cloridrato ed in pazienti fisicamente stressati. Raro: bradicardia. Disturbi vascolari Non comune: effetti sulla regolazione cardiovascolare (ipotensione ortostatica o collasso cardiocircolatorio). Queste reazioni avverse possono verificarsi specialmente con la somministrazione endovenosa di tramadolo cloridrato ed in pazienti fisicamente stressati. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se le dosi raccomandate sono state nettamente superate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva del SNC può comparire depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Non nota: singhiozzo. È stato riferito anche un peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea. Comune: vomito, costipazione, bocca secca. Non comune: conati di vomito, fastidio gastrointestinale (sensazione di pressione allo stomaco, gonfiore), diarrea. Patologie epatobiliari: Molto raro: un aumento nei valori degli enzimi epatici è stato segnalato in connessione temporale con l'uso terapeutico di tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: iperidrosi. Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza motoria.

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: fatica. Esami diagnostici Raro: aumento della pressione sanguigna. Dipendenza da farmaco L'uso ripetuto di Tramadolo HCl Sandoz può portare alla dipendenza da farmaco, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza dal farmaco può variare in base ai fattori di rischio individuali del paziente, alla dose e alla durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In linea di principio, nell’intossicazione da tramadolo, è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Trattamento Applicare le misure di emergenza generali. Mantenere libero il tratto respiratorio (aspirazione!), supportare la respirazione e la circolazione a seconda della sintomatologia. L’antidoto per la depressione respiratoria è naloxone. Negli esperimenti su animali, naloxone non ha avuto alcun effetto sulle convulsioni. In tali casi, deve essere somministrato diazepam per via endovenosa. In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all'assunzione di tramadolo. Successivamente tali procedure possono essere utili solo in caso di ingestione di quantità eccezionalmente elevate di tramadolo o con formulazioni a rilascio prolungato. Tramadolo viene eliminato in minima parte dal siero attraverso l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto, il trattamento dell’intossicazione acuta da tramadolo cloridrato solo con emodialisi o emofiltrazione non è un metodo di disintossicazione adatto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesico, altri oppioidi. Codice ATC N02AX02. Meccanismo d’azione Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale.

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 È un agonista puro non selettivo dei recettori µ,  e  degli oppiacei, con una maggiore affinità per il recettore µ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione del re-uptake neuronale della noradrenalina ed un aumento del rilascio della serotonina. Efficacia e sicurezza clinica Tramadolo ha un effetto sedativo della tosse. Contrariamente alla morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Anche la motilità gastrointestinale è meno influenzata. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 (un decimo) a 1/6 (un sesto) rispetto a quella della morfina. Popolazione pediatrica Gli effetti della somministrazione enterale e parenterale di tramadolo sono stati indagati in studi clinici che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti pediatrici di età compresa tra l’età neonatale ed i 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore studiate in questi studi clinici hanno incluso il dolore dopo un intervento chirurgico (soprattutto addominale), dopo estrazioni chirurgiche dentarie, dovuto a fratture, ustioni e traumi ed altre condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. L’efficacia di tramadolo cloridrato, a dosi giornaliere singole fino a 2 mg/kg o a dosi giornaliere multiple fino a 8 mg/kg (per un massimo di 400 mg al giorno), è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale, al paracetamolo, nalbufina, petidina o morfina a basso dosaggio. Le prove condotte hanno confermato l'efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Più del 90% di tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media è circa del 70%, indipendentemente dalla concomitante assunzione di cibo. La differenza tra tramadolo assorbito e tramadolo non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale è al massimo del 30%. Tramadolo ha un’elevata affinità per i tessuti (Vd, = 203 ± 40 l). Il legame proteico è di circa il 20%. Dopo somministrazione di tramadolo 100 mg compresse a rilascio prolungato, il picco di concentrazione plasmatica Cmax 141  40 ng/ml si raggiunge dopo 4,9 ore. Dopo somministrazione di tramadolo 200 mg compresse a rilascio prolungato, il picco di concentrazione plasmatica Cmax 260 ± 62 ng/ml si raggiunge dopo 4,8 ore. Distribuzione Tramadolo attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. Quantità molto piccole di tramadolo e del suo O-demetil-derivato sono riscontrate nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata). Biotrasformazione Nell’uomo, tramadolo viene metabolizzato principalmente tramite Ne O-demetilazione e coniugazione dei prodotti della O-demetilazione con acido glucuronico. Solo l’O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Esistono notevoli differenze quantitative interindividuali tra gli altri metaboliti. Finora, sono stati trovati undici metaboliti nell’urina. Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato che l’O-demetiltramadolo è più potente del composto base di un fattore 2-4. La sua emivita t½ (6 volontari sani) è di 7,9 h (range 5,4 - 9,6 h) ed è approssimativamente quella del tramadolo. L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo.

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 Eliminazione L’emivita di eliminazione t½ è di circa 6 ore, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, essa può essere prolungata da un fattore approssimativamente pari a 1,4. Tramadolo ed i suoi metaboliti sono quasi completamente escreti per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. Nei casi di compromissione della funzione epatica o renale, l’emivita potrebbe essere leggermente prolungata. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica, è stata determinata un’emivita di eliminazione di 13,3  4,9 h (tramadolo) e 18,5  9,4 h (Odemetiltramadolo), in un caso estremo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <5 mL/min), i valori erano di 11  3,2 h e 16,9  3 h, in un caso estremo di 19,5 h e 43,2 h, rispettivamente. Linearità Tramadolo presenta un profilo farmacocinetico lineare all’interno dell’intervallo di dose terapeutico. La relazione tra le concentrazioni sieriche e l’effetto analgesico è dipendente dalla dose, ma varia notevolmente in casi isolati. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/mL. Popolazione pediatrica Le farmacocinetiche di tramadolo e O-demetiltramadolo, dopo somministrazione orale a dose singola e dosi multiple, in soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni, sono risultate generalmente simili a quelli degli adulti quando la dose viene adattata in funzione del peso corporeo, ma con una più elevata variabilità intrasoggetto nei bambini di età uguale o inferiore agli 8 anni. Nei bambini al di sotto di 1 anno di età, le farmacocinetiche di tramadolo e O-demetiltramadolo sono state studiate, ma non sono state completamente caratterizzate. Le informazioni degli studi che includono questo gruppo di età indicano che la velocità di formazione di O-demetiltramadolo tramite il CYP2D6 aumenta in modo continuo nei neonati e si presume che il CYP2D6 raggiunga i livelli di attività adulta a circa 1 anno di età. Inoltre, i sistemi di glucuronazione immaturi e la funzione renale immatura possono causare lenta eliminazione e l'accumulo di O-demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane nei ratti e nei cani e dopo somministrazioni orali nei cani per 12 mesi, gli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici non hanno mostrato nessuna modifica correlata alla sostanza. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell'incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione. Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno in su, hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un’aumentata mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell'ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi e delle femmine non ha subito alcuna alterazione. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg in su, si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Gli studi in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena. Studi relativi al potenziale cancerogeno di tramadolo cloridrato sono stati effettuati in ratti e topi. Lo studio nei ratti non ha evidenziato alcun aumento dell'incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un'aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg in su) ed un aumento de

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose– dipendente).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Calcio fosfato dibasico diidrato (E 341) Idrossipropilcellulosa (E 463) Silice colloidale anidra (E 551) Magnesio stearato (E 470b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 10, 20, 30, 50, 60, 100 e 100x1 (unità-dose) compresse a rilascio prolungato in blister PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

100 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697011 100 mg compresse a rilascio prolungato 10 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697023 100 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697035 100 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697047 100 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697050 100 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697062 100 mg compresse a rilascio prolungato 100 X 1 compresse in blister AL/PVC trasparente AIC: 036697074 100 mg compresse a rilascio prolungato 10 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697086

RCP_TRAMADOLO_HCL_SANDOZ 2601_13 100 mg compresse a rilascio prolungato 20 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697098 100 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697100 100 mg compresse a rilascio prolungato 50 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697112 100 mg compresse a rilascio prolungato 60 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697124 100 mg compresse a rilascio prolungato 100 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697136 100 mg compresse a rilascio prolungato 100 X 1 compresse in blister AL/PVC bianco opaco AIC: 036697148

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 4 Agosto 2005 Data di ultimo rinnovo: 13 Gennaio 2010

10. Data di revisione del testo