TRAMADOLO EG

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo EG 50 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 50 mg di tramadolo cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. Capsula rigida, bianca, opaca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore di media o grave intensità.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere adattata all'intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. Le dosi non devono essere somministrate più frequentemente di ogni 4 ore. La durata dell'effetto analgesico dipende dall'intensità del dolore e dura da 4 a 8 ore. I periodi di trattamento devono essere brevi ed intermittenti poiché può manifestarsi dipendenza con tramadolo. I benefici derivanti da un uso continuato devono essere valutati in modo da assicurarsi che questi siano superiori ai rischi di dipendenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Non si deve superare la dose totale giornaliera di 400 mg eccetto per alcuni casi clinici. Adulti e ragazzi oltre i 12 anni di età La dose singola abituale è di 50 mg di tramadolo cloridrato (1 capsula di Tramadolo EG 50 mg). Se non si ottiene alcun sollievo del dolore entro 30-60 minuti dalla somministrazione di 50 mg di tramadolo cloridrato, è possibile somministrare una dose singola supplementare di tramadolo cloridrato da 50 mg. In caso di dolore grave, quando non si riesce a raggiungere un adeguato controllo del dolore, si deve somministrare una dose singola da 100 mg di tramadolo cloridrato. Se il sollievo dal dolore non è raggiunto, si deve aumentare il dosaggio fino ad ottenere un sollievo dal dolore. Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l'eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l'intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Tramadolo non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica e/o renale. Bambini di età inferiore a 12 anni Tramadolo EG non deve essere utilizzato nei bambini perché non è adatto per dosaggi personalizzati.

Modo di somministrazione Tramadolo EG deve essere assunto intero con una quantità sufficiente di acqua, indipendentemente dai pasti. Nota Le dosi raccomandate sono solo indicative. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace per l’analgesia. La gestione del dolore cronico deve avvenire preferibilmente sulla base di un programma di dosaggio fisso. Durata del trattamento Tramadolo non deve essere somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario per controllare il dolore. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente il trattamento) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Intossicazione acuta con alcol, ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o psicofarmaci. - Si deve evitare di somministrare il tramadolo a pazienti che assumono inibitori della monoaminossidasi (MAO) o entro due settimane dalla loro sospensione. - In pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento. - Il tramadolo non va utilizzato nel trattamento di disassuefazione da narcotici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza all'abuso di un medicinale o alla farmaco-dipendenza, il trattamento deve essere fatto per brevi periodi e sotto stretto controllo medico. Il tramadolo non è indicato come trattamento sostitutivo nei pazienti oppioidi-dipendenti. Pur essendo un agonista degli oppioidi, il tramadolo non può sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana da 3,4% a 6,5% Asiatica da 1,2% a 2% Caucasica da 3.6% a 6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea da 1% a 2% Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve esser

accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Precauzioni Sono state riferite convulsioni alle dosi terapeutiche, con possibile incremento del rischio a dosi superiori alla normale posologia massima giornaliera (400 mg di tramadolo). I pazienti con un'anamnesi di epilessia o suscettibili alle convulsioni devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Il rischio di convulsioni può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente tramadolo e medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). In pazienti sensibili agli oppiacei Tramadolo EG deve essere usato solo con cautela. Il tramadolo deve essere utilizzato con prudenza in pazienti oppioidi-dipendenti, in pazienti con traumi cranici, incremento della pressione intracranica, ridotto livello di coscienza di origine incerta e in pazienti soggetti a disturbi convulsivi o sotto shock. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria oppure in caso di somministrazione concomitante di medicinali depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se il dosaggio raccomandato è significativamente in eccesso (vedere paragrafo 4.9), non potendosi escludere, in tali casi, la possibilità di depressione respiratoria. Rischio dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere tramadolo in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro assistenti sanitari di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Eccipienti Questo medicinale contiene 0,006 mg di sodio (meno di 1 mmol (23 mg) di sodio)) per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Il tramadolo non deve essere associato agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare pericolose per la vita del paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e tramadolo. La somministrazione concomitante di tramadolo e altri medicinali depressori del sistema nervoso centrale, alcol incluso, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione simultanea di carbamazepina (induttore enzimatico) riduce marcatamente le concentrazioni nel siero di tramadolo, riducendo il suo effetto analgesico e diminuendo la sua durata d'azione. I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. Non è consigliabile la combinazione tra agonisti/antagonisti miscelati (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo, poiché in tali casi l'effetto analgesico di un agonista puro può risultar

teoricamente ridotto. Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto convulsivo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come fluoxetina o fluvoxamina, degli inibitori del reuptake della serotonina norepinefrina (SNRI), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri medicinali (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si deve prestare cautela in caso di trattamento concomitante di tramadolo e derivati della cumarina (ad es. warfarin), a causa di casi segnalati di incremento dell'INR e di ecchimosi su alcuni pazienti. Non è noto il meccanismo che sta alla base di tale interazione. L'uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere:  clono spontaneo  clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi  tremore ed iperreflessia  ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare. La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Altri principi attivi, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O–demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata (vedere paragrafo 4.8). In un limitato numero di studi pre e post-intervento l’uso dell’antiemetico ondansetron antagonista 5-HT3 ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento. Sebbene non sia stato provato, ci si aspetta che altri antagonisti recettori 5-HT3 abbiano una simile interazione con il tramadolo. Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati con tramadolo su donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti sullo sviluppo degli organi, sull'ossificazione e sulla mortalità neonatale se somministrato in ratti e conigli in dosi tossiche per la madre. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Si deve, pertanto, utilizzare il tramadolo in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. In caso di indicazione di controllo del dolore con oppioidi in gravidanza, si deve limitare l'uso del tramadolo a dosi singole. Durante la gravidanza si deve evitare l'impiego cronico del tramadolo, poiché il tramadolo passa la barriera placentare e il neonato può soffrire di sintomi da astinenza derivanti dall'assuefazione. Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni della frequenza respiratoria, di solito non significative da un punto di vista clinico. Allattamento Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alt ernativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se preso sotto indicazioni il tramadolo può causare sonnolenza e capogiri, e quindi può alterare le reazioni di chi guida e opera su macchinari. Questo si applica particolarmente in combinazione con alcol o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale. In tal caso il paziente non deve guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicinale più comunemente segnalati sono nausea e capogiri, entrambi con un'incidenza superiore al 10% dei pazienti. All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. In questo paragrafo la frequenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raro: allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia e incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (di solito riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può manifestarsi dipendenza. Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea, sonnolenza Raro: modificazione dell’appetito, parestesia, tremore, depressione respiratoria, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito al trattamento concomitante con medicinali che possono abbassare la soglia epilettogena o causare loro stessi convulsioni cerebrali (vedere paragrafo 4.5). Non nota: disturbi del linguaggio Patologie dell'occhio Raro: visione offuscata. Non nota: midriasi Patologie cardiache Non comune: effetti sulla regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia, ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti indesiderati possono verificarsi soprattutto durante la somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Raro: bradicardia, aumento della pressione sanguigna. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: dispnea È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, stipsi, secchezza della bocca Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (sensazione di pressione nello stomaco, sensazione di pienezza), diarre

Patologie epatobiliari In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: sudorazione Non comune: reazioni dermiche (ad es. prurito, eruzioni cutanee, orticaria) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza motoria Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento Raro: reazioni allergiche (ad es. dispnea, broncospasmo, respirazione asmatica, edema angioneurotico) e anafilassi. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, delusione, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Inizialmente, ci si aspettano sintomi da intossicazione da tramadolo simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, sedazione e coma, convulsioni e depressione respiratoria fino ad arresto cardiaco. Trattamento Seguire le norme generali d'emergenza per mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione) e supportare la funzionalità respiratoria e circolatoria, in risposta ai sintomi registrati; si deve utilizzare il naloxone per ridurre lo stato di depressione respiratoria; è possibile controllare le convulsioni con diazepam. Il tramadolo è in parte eliminato dal siero con l’emodialisi o l’emofiltrazione. Il trattamento dell'intossicazione acuta da tramadolo con emodialisi o la sola emofiltrazione è pertanto inadeguato alla disintossicazione. In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo. L’eliminazione gastrointestinale in un tempo successivo può essere utile in caso di intossicazione con quantità di formulazioni a rilascio prolungato eccezionalmente elevate.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri oppioidi Codice ATC: N02AX02 Il tramadolo è un analgesico ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, ð e k degli oppioidi con maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che possono contribuire al suo effett

analgesico sono l'inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Popolazione pediatrica Gli effetti di tramadolo somministrato per via enterale e parenterale sono stati studiati in studi clinici con più di 2000 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore sono state dolore post-operatorio (spesso a livello addominale), dolore secondario a estrazioni dentali, dolore a causa di fratture, ustioni e altri traumi e condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. In seguito alla somministrazione di dosi singole fino a 2 mg/kg o di dosi multiple fino a 8 mg/kg al giorno (o massimo 400 mg al giorno) l’efficacia di tramadolo è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale a paracetamolo, nalbufina, petidina o a basse dosi di morfina. Questi studi hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una singola dose, il tramadolo viene assorbito quasi completamente e la biodisponibilità assoluta è circa del 70%. La differenza fra tramadolo assorbito e quello non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è al massimo del 30%. Distribuzione I dati suggeriscono un'efficace distribuzione ed un’elevata affinità per i tessuti in considerazione ai valori del volume di distribuzione che eccedono il volume del corpo. Il legame alle proteine varia da 4% a 20%. Biotrasformazione L'enzima epatico CYP2D6 sembra essere il principale responsabile della formazione di O-demetiltramadolo, mentre la formazione di N-demetiltramadolo è catalizzata da CYP2D6 e CYP3A4. Si verifica coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l'acido glucuronico. Solo l'O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Circa il 5-10% della popolazione caucasica rientra nella categoria dei metabolizzatori lenti e mostra una riduzione nell'attività dell'enzima CYP2D6. Le concentrazioni sieriche di tramadolo sono più elevate nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi, mentre le concentrazioni di O-demetiltramadolo sono inferiori. L'inibizione di uno o di entrambi i tipi di isoenzimi del CYP3A4 (es. ketoconazolo, eritromicina) e del CYP2D6 (es. fluoxetina, paroxetina, chinidina, ritonavir) coinvolte nella biotrasformazione del tramadolo può influenzare le concentrazioni plasmatiche di tramadolo o del suo metabolita attivo. Lo stesso vale per gli induttori enzimatici (per esempio rifampicina, fenitoina). Eliminazione L'eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L'escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L'emivita di eliminazione t 1/2ß è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. L'emivita dell'O-demetiltramadolo è comparabile a quella del tramadolo. Nei pazienti oltre i 75 anni l'emivita può essere incrementata di un fattore approssimativamente pari a 1,4. Un piccolo prolungamento dell'emivita deve essere previsto nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale. Nei pazienti con grave compromissione d'organo (ad esempio cirrosi epatica, clearance della creatinina <5 ml/min) è stato osservato un prolungamento da 2 a 3 volte dell'emivita di eliminazione. Linearità/non-linearità Nell'ambito delle dosi terapeutiche il tramadolo mostra un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dipendente dalla dose, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Generalmente è efficace una concentrazione serica di 100-300 ng/ml. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di tramadolo e O-desmetiltramadolo dopo somministrazione orale a dose singola e a dos

multiple a soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni è stata generalmente simile a quella degli adulti quando la dose viene adattata al peso corporeo, benché si sia riscontrata una maggiore variabilità interindividuale in bambini con 8 anni o meno. Nei bambini di età inferiore a 1 anno, la farmacocinetica del tramadolo e dell'O-desmetiltramadolo è stata studiata, ma non completamente caratterizzata. Le informazioni derivanti dagli studi che hanno incluso questo gruppo di età indica che il tasso di formazione di O-desmetiltramadolo tramite CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati e si ritiene che i livelli dell’attività del CYP2D6 osservati negli adulti vengano raggiunti all’incirca ad 1 anno di età. Inoltre, l’immaturità dei sistemi di glucuronidazione e della funzionalità renale può provocare una lenta eliminazione e l'accumulo di O-desmetiltramadolo nei bambini di età inferiore a 1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il peso dell'evidenza derivante da tests in vitro e in vivo indica che il tramadolo è privo di effetti genotossici per l'uomo. In uno studio sulla cancerogenicità nel topo è stato osservato un incremento dell'incidenza di normali tumori (polmonari ed epatici). Uno studio sulla cancerogenicità nel ratto non ha evidenziato alcun risultato analogo. Tale risultato sembra non indicare alcun rischio per l'uomo. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva dovuti al tramadolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula calcio idrogeno fosfato diidrato magnesio stearato silice colloidale anidra Involucro della capsula gelatina titanio diossido (E171) sodio laurilsolfato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blisters in AL/PVC Confezioni da 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 200, 250, 500 e 1000 capsule rigide. Le capsule di tramadolo sono confezionate in blister a prova di bambino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. –Via Pavia, 6 - 20136 Milan

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 10 capsule A.I.C. n. 035847110 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 20 capsule A.I.C. n. 035847122 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 30 capsule A.I.C. n. 035847134 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 40 capsule A.I.C. n. 035847146 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 50 capsule A.I.C. n. 035847159 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 60 capsule A.I.C. n. 035847161 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 70 capsule A.I.C. n. 035847173 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 80 capsule A.I.C. n. 035847185 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 90 capsule A.I.C. n. 035847197 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 100 capsule A.I.C. n. 035847209 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 120 capsule A.I.C. n. 035847211 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 200 capsule A.I.C. n. 035847223 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 250 capsule A.I.C. n. 035847235 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 500 capsule A.I.C. n. 035847247 TRAMADOLO EG 50 mg capsule, 1000 capsule A.I.C. n. 035847250

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Dicembre 2004 / 21 Marzo 2011

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 50 mg di tramadolo cloridrato. 1 fiala da 2 ml di soluzione iniettabile contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore di media o grave intensità.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere adattata all'intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. La durata dell'effetto analgesico dipende dall'intensità del dolore e dura da 4 a 8 ore. I periodi di trattamento devono essere brevi ed intermittenti poiché può manifestarsi dipendenza con tramadolo. I benefici derivanti da un uso continuato devono essere valutati in modo da assicurarsi che questi siano superiori ai rischi di dipendenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Adulti e ragazzi oltre i 12 anni di età La dose singola abituale è di 50-100 mg di tramadolo cloridrato (1-2 ml di Tramadolo EG) 3-4 volte al giorno, ogni 4-6 ore per via endovenosa lenta (2-3 minuti) o via intramuscolare o somministrata per infusione dopo diluizione. Se non si ottiene alcun sollievo del dolore entro 30-60 minuti dalla somministrazione di 50 mg di tramadolo cloridrato, è possibile somministrare una dose singola supplementare di tramadolo cloridrato da 50 mg. In caso di dolore grave, quando non si riesce a raggiungere un adeguato controllo del dolore, si deve somministrare una dose singola da 100 mg di tramadolo cloridrato. Se il sollievo dal dolore non è raggiunto, si raccomanda di aumentare il dosaggio fino ad ottenere un sollievo dal dolore. Non si deve superare la dose totale giornaliera di 400 mg eccetto per alcuni casi clinici. Bambini da 1 a 12 anni Tramadolo EG non è adatto ai bambini di età inferiore a 1 anno. La dose analgesica pediatrica iniziale di tramadolo è da 1 a 2 mg/kg secondo peso corporeo. Non si deve superare una dose totale giornaliera di 8 mg di principio attivo/kg secondo peso corporeo, rispettivamente una dose massima di 400 mg, eccetto per alcuni casi clinici (vedere paragrafo 5.1). Per questo Tramadolo EG deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili. Vedere paragrafo 6.6 per ulteriori informazioni riguardo le diluizioni appropriate. Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l'eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l'intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.

Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Tramadolo non è raccomandato a pazienti con grave compromissione della funzione epatica e/o renale. Nota Le dosi raccomandate sono solo indicative. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace per l’analgesia. La gestione del dolore cronico deve avvenire preferibilmente sulla base di un programma di dosaggio fisso. Modo di somministrazione Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile può essere iniettato per via sottocutanea, intramuscolare, lentamente per via endovenosa o somministrata per infusione diluita in soluzione (vedere paragrafo 6.6). Durata del trattamento Tramadolo non deve essere somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario per controllare il dolore. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente il trattamento) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Intossicazione acuta con alcol, ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o psicofarmaci. - Si deve evitare di somministrare il tramadolo a pazienti che assumono inibitori della monoaminossidasi (MAO) o entro due settimane dalla loro sospensione. - In pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento. - Il tramadolo non va utilizzato nel trattamento di disassuefazione da narcotici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza all'abuso di un medicinale o alla farmaco-dipendenza, il trattamento deve essere fatto per brevi periodi e sotto stretto controllo medico. Il tramadolo non è indicato come trattamento sostitutivo nei pazienti oppioidi-dipendenti. Pur essendo un agonista degli oppioidi, il tramadolo non può sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana da 3,4% a 6,5% Asiatica da 1,2% a 2% Caucasica da 3,6% a 6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea da 1% a 2%

Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Precauzioni Sono state riferite convulsioni alle dosi terapeutiche, con possibile incremento del rischio a dosi superiori alla normale posologia massima giornaliera (400 mg di tramadolo). I pazienti con un'anamnesi di epilessia o suscettibili alle convulsioni devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Il rischio di convulsioni può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente tramadolo e medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). In pazienti sensibili agli oppiacei tramadolo deve essere usato solo con cautela. Il tramadolo deve essere utilizzato con prudenza in pazienti oppioidi-dipendenti, in pazienti con traumi cranici, incremento della pressione intracranica, ridotto livello di coscienza di origine incerta e in pazient i soggetti a disturbi convulsivi o sotto shock. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria oppure in caso di somministrazione concomitante di medicinali depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se il dosaggio raccomandato è significativamente in eccesso (vedere paragrafo 4.9), non potendosi escludere, in tali casi, la possibilità di depressione respiratoria. Rischio dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere tramadolo in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro assistenti sanitari di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Eccipienti Questo medicinale contiene 0,7 mg di sodio (meno di 1 mmol (23 mg) di sodio) per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Il tramadolo non deve essere associato agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare pericolose per la vita del paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e tramadolo. La somministrazione concomitante di tramadolo e altri medicinali depressori del sistema nervoso centrale, alcol incluso, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione simultanea di carbamazepina (induttore enzimatico) riduce marcatamente l

concentrazioni nel siero di tramadolo, riducendo il suo effetto analgesico e diminuendo la sua durata d'azione. I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. Non è consigliabile la combinazione tra agonisti/antagonisti miscelati (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo, poiché in tali casi l'effetto analgesico di un agonista puro può risultare teoricamente ridotto. Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto convulsivo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come fluoxetina o fluvoxamina, degli inibitori del reuptake della serotonina norepinefrina (SNRI), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri medicinali (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si deve prestare cautela in caso di trattamento concomitante di tramadolo e derivati della cumarina (ad es. warfarin), a causa di casi segnalati di incremento dell'INR e di ecchimosi su alcuni pazienti. Non è noto il meccanismo che sta alla base di tale interazione. L'uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere:  clono spontaneo  clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi  tremore ed iperreflessia  ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare. La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Altri principi attivi, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione), probabilmente anche del metabolita attivo O–demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata (vedere paragrafo 4.8). In un limitato numero di studi pre e post-intervento l’uso dell’antiemetico ondansetron antagonista 5-HT3 ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento. Sebbene non sia stato provato, ci si aspetta che altri antagonisti recettori 5-HT3 abbiano una simile interazione con il tramadolo. Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati con tramadolo su donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti sullo sviluppo degli organi, sull'ossificazione e sulla mortalità neonatale se somministrato in ratti e conigli in dosi tossiche per la madre. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Si deve, pertanto, utilizzare il tramadolo in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. In caso di indicazione di controllo del dolore con oppioidi in gravidanza, si deve limitare l'uso del tramadolo a dosi singole. Durante la gravidanza si deve evitare l'impiego cronico del tramadolo, poiché il tramadolo passa la barriera placentare e il neonato può soffrire di sintomi da astinenza derivanti dall'assuefazione. Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni della frequenza respiratoria, di solito non significative da un punto di vista clinico. Allattamento Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a un

quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se preso sotto indicazioni, il tramadolo può causare sonnolenza e capogiri, e quindi può alterare le reazioni di chi guida e opera su macchinari. Questo si applica particolarmente in combinazione con alcool o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale. In tal caso il paziente non deve guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicinale più comunemente segnalati sono nausea e capogiri, entrambi con un'incidenza superiore al 10% dei pazienti. All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. In questo paragrafo la frequenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raro: allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia e incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (di solito riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può manifestarsi dipendenza. Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea, sonnolenza Raro: modificazione dell’appetito, parestesie, tremore, depressione respiratoria, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito al trattamento concomitante con medicinali che possono abbassare la soglia epilettogena o causare loro stessi convulsioni cerebrali (vedere paragrafo 4.5). Patologie dell'occhio Raro: visione offuscata. Non nota: midriasi Patologie cardiache Non comune: effetti sulla regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia, ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti indesiderati possono verificarsi soprattutto durante la somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Raro: bradicardia, aumento della pressione sanguigna. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: dispnea È stato segnalato un peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, stipsi, secchezza della bocca Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (sensazione di pressione nello stomaco, sensazione di pienezza), diarrea Patologie epatobiliari In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: sudorazione Non comune: reazioni dermiche (ad es. prurito, eruzioni cutanee, orticaria) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza motoria Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento Raro: reazioni allergiche (ad es. dispnea, broncospasmo, respirazione asmatica, edema angioneurotico) e anafilassi. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, delusione, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Inizialmente, ci si aspettano sintomi da intossicazione da tramadolo simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, sedazione e coma, convulsioni e depressione respiratoria fino ad arresto cardiaco. Trattamento Seguire le norme generali d'emergenza per mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione) e supportare la funzionalità respiratoria e circolatoria, in risposta ai sintomi registrati; si deve utilizzare il naloxone per ridurre lo stato di depressione respiratoria; è possibile controllare le convulsioni con diazepam. Il tramadolo è in parte eliminato dal siero con l’emodialisi o l’emofiltrazione. Il trattamento dell'intossicazione acuta da tramadolo con emodialisi o la sola emofiltrazione è pertanto inadeguato per la disintossicazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri oppioidi Codice ATC: N02AX02 Il tramadolo è un analgesico ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, ð e k degli oppioidicon maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che possono contribuire al suo effett

analgesico sono l'inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Popolazione pediatrica Gli effetti di tramadolo somministrato per via enterale e parenterale sono stati studiati in studi clinici con più di 2000 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore sono state dolore post-operatorio (spesso a livello addominale), dolore secondario a estrazioni dentali, dolore a causa di fratture, ustioni e altri traumi e condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. In seguito alla somministrazione di dosi singole fino a 2 mg/kg o di dosi multiple fino a 8 mg/kg al giorno (o massimo 400 mg al giorno) l’efficacia di tramadolo è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale a paracetamolo, nalbufina, petidina o a basse dosi di morfina. Questi studi hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una singola dose, il tramadolo viene assorbito quasi completamente e la biodisponibilità assoluta è circa del 70%. La differenza fra tramadolo assorbito e quello non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è al massimo del 30%. Distribuzione I dati suggeriscono un'efficace distribuzione ed un’elevata affinità per i tessuti in considerazione ai valori del volume di distribuzione che eccedono il volume del corpo. Il legame alle proteine varia da 4% a 20%. Biotrasformazione L'enzima epatico CYP2D6 sembra essere il principale responsabile della formazione di O-demetiltramadolo, mentre la formazione di N-demetiltramadolo è catalizzata da CYP2D6 e CYP3A4. Si verifica coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l'acido glucuronico. Solo l'O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Circa il 5-10% della popolazione caucasica rientra nella categoria dei metabolizzatori lenti e mostra una riduzione nell'attività dell'enzima CYP2D6. Le concentrazioni sieriche di tramadolo sono più elevate nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi, mentre le concentrazioni di O-demetiltramadolo sono inferiori. L'inibizione di uno o di entrambi i tipi di isoenzimi del CYP3A4 (es. ketoconazolo, eritromicina) e del CYP2D6 (es. fluoxetina, paroxetina, chinidina, ritonavir) coinvolte nella biotrasformazione del tramadolo può influenzare le concentrazioni plasmatiche di tramadolo o del suo metabolita attivo. Lo stesso vale per gli induttori enzimatici (per esempio rifampicina, fenitoina). Eliminazione L'eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L'escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L'emivita di eliminazione t1/2ß è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. L'emivita dell'O-demetiltramadolo è comparabile a quella del tramadolo. Nei pazienti oltre i 75 anni l'emivita può essere incrementata di un fattore approssimativamente pari a 1,4. Un piccolo prolungamento dell'emivita deve essere previsto nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale. Nei pazienti con grave compromissione d'organo (ad esempio cirrosi epatica, clearance della creatinina <5 ml/min) è stato osservato un prolungamento da 2 a 3 volte dell'emivita di eliminazione. Linearità/non-linearità Nell'ambito delle dosi terapeutiche il tramadolo mostra un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dipendente dalla dose, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Generalmente è efficace una concentrazione serica di 100-300 ng/ml. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di tramadolo e O-desmetiltramadolo dopo somministrazione orale a dose singola e a dos

multiple a soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni è stata generalmente simile a quella degli adulti quando la dose viene adattata al peso corporeo, benché si sia riscontrata una maggiore variabilità interindividuale in bambini con 8 anni o meno. Nei bambini di età inferiore a 1 anno, la farmacocinetica del tramadolo e dell'O-desmetiltramadolo è stata studiata, ma non completamente caratterizzata. Le informazioni derivanti dagli studi che hanno incluso questo gruppo di età indica che il tasso di formazione di O-desmetiltramadolo tramite CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati e si ritiene che i livelli dell’attività del CYP2D6 osservati negli adulti vengano raggiunti all’incirca ad 1 anno di età. Inoltre, l’immaturità dei sistemi di glucuronidazione e della funzionalità renale può provocare una lenta eliminazione e l'accumulo di O-desmetiltramadolo nei bambini di età inferiore a 1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il peso dell'evidenza derivante da tests in vitro e in vivo indica che il tramadolo è privo di effetti genotossici per l'uomo. In uno studio sulla cancerogenicità nel topo è stato osservato un incremento dell'incidenza di normali tumori (polmonari ed epatici). Uno studio sulla cancerogenicità nel ratto non ha evidenziato alcun risultato analogo. Tale risultato sembra non indicare alcun rischio per l'uomo. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva dovuti al tramadolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato tridrato acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli indicati nel paragrafo 6.6. Si avrà precipitazione se Tramadolo EG 100 mg/ml soluzione iniettabile viene miscelato nella stessa siringa con soluzioni iniettabili di diazepam, diclofenac sodico, indometacina, midazolam, piroxicam, fenilbutazone, flunitrazepam, nitroglicerina.

6.3 Periodo di validità

Fiale non aperte: 5 anni Validità dopo apertura: La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale trasparenti, incolori prodotti in vetro di borosilicato neutrale trasparente di tipo I. Confezioni da 5, 10, 20 fiale di 2 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile è solo per uso singolo e, dopo l’uso, qualsiasi rimanenza della soluzione deve essere eliminata in conformità ai requisiti di legge locali. Prima di usare Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile, assicurarsi con controllo visivo dell’assenza di particelle in soluzione, contenitore compromesso o segni di deterioramento. Qualora si osservassero tal

difetti, la soluzione deve essere scartata. La tabella sottostante indica le concentrazioni finali (1 ml di Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile contiene 50 mg di tramadolo cloridrato): Diluzione di Tramadolo EG 100 mg con acqua per preparazioni iniettabili produce le seguenti concentrazioni: 2 ml + 2 ml 25,0 mg/ml 2 ml + 4 ml 16,7 mg/ml 2 ml + 6 ml 12,5 mg/ml 2 ml + 8 ml 10,0 mg/ml 2 ml + 10 ml 8,3 mg/ml 2 ml + 12 ml 7,1 mg/ml 2 ml + 14 ml 6,3 mg/ml 2 ml + 16 ml 5,6 mg/ml 2 ml + 18 ml 5,0 mg/ml Esempio: per somministrare una dose di 1,5 mg di tramadolo cloridrato per kg di peso corporeo ad un bambino del peso di 45 kg, si devono utilizzare 67,5 mg di tramadolo cloridrato. Cos ì, per ottenere la concentrazione di 16,7 mg di tramadolo cloridrato/millilitro, diluire 2 ml di Tramadolo EG 100 mg soluzione iniettabile con 4 ml d'acqua. Quindi, per una dose di circa 67 mg di tramadolo cloridrato, somministrare 4 ml della soluzione diluita. Il medicinale è solo per uso singolo. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 - 20136 Milano

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TRAMADOLO EG 100 mg/2 ml soluzione iniettabile, 5 fiale A.I.C. n.035847084 TRAMADOLO EG 100 mg/2 ml soluzione iniettabile, 10 fiale A.I.C. n.035847096 TRAMADOLO EG 100 mg/2 ml soluzione iniettabile, 20 fiale A.I.C. n.035847108

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 2005 / 21 Marzo 2011

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo EG 100 mg/ml gocce orali soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Eccipiente(i) con effetto noto 1 ml di soluzione contiene 200 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione. Soluzione limpida, incolore o giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore di media o grave intensità.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere adattata all'intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. Le dosi non devono essere somministrate più frequentemente di ogni 4 ore. La durata dell'effetto analgesico dipende dall'intensità del dolore e dura da 4 a 8 ore. I periodi di trattamento devono essere brevi ed intermittenti poiché può manifestarsi dipendenza con tramadolo. I benefici derivanti da un uso continuato devono essere valutati in modo da assicurarsi che questi siano superiori ai rischi di dipendenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Adulti e ragazzi oltre i 12 anni di età La dose singola abituale è 50 mg di tramadolo cloridrato (20 gocce di Tramadolo EG). Se non si ottiene alcun sollievo del dolore entro 30-60 minuti dalla somministrazione di 50 mg di tramadolo cloridrato, è possibile somministrare una dose singola supplementare di tramadolo cloridrato da 50 mg. In caso di dolore grave, quando non si riesce a raggiungere un adeguato controllo del dolore, si deve somministrare una dose singola da 100 mg di tramadolo cloridrato. Se il sollievo dal dolore non è raggiunto, si deve aumentare il dosaggio fino ad ottenere un sollievo dal dolore. Non si deve superare la dose totale giornaliera di 400 mg eccetto per alcuni casi clinici. Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l'eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l'intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l'eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Tramadolo non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica e/o renale. Bambini da 1 a 12 anni Nei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, la dose singola è di 1-2 mg di tramadolo cloridrato per kg d

peso corporeo. Non si deve superare una dose totale giornaliera di 8 mg di principio attivo/kg secondo peso corporeo, rispettivamente una dose massima di 400 mg, eccetto per alcuni casi clinici (vedere paragrafo 5.1). Nella tabella sottostante sono riportati alcuni esempi tipici dei rispettivi gruppi d'età (1 goccia di Tramadolo EG 100 mg/ml gocce orali soluzione contiene circa 2,5 mg di tramadolo cloridrato): Età Peso corporeo Numero di gocce 1 anno 10 kg 4-8 3 anni 15 kg 6-12 6 anni 20 kg 8-16 9 anni 30 kg 12-24 11 anni 45 kg 18-36 Modo di somministrazione Le gocce devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido oppure su una zolletta di zucchero, indipendentemente dai pasti. Nota Le dosi raccomandate sono solo indicative. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace per l’analgesia. La gestione del dolore cronico deve avvenire preferibilmente sulla base di un programma di dosaggio fisso. Durata della somministrazione Tramadolo non deve essere somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario per controllare il dolore. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente il trattamento) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Intossicazione acuta con alcol, ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o psicofarmaci. - Si deve evitare di somministrare il tramadolo a pazienti che assumono inibitori della monoaminossidasi (MAO) o entro due settimane dalla loro sospensione. - In pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento. - Il tramadolo non va utilizzato nel trattamento di disassuefazione da narcotici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza all'abuso di un medicinale o alla farmaco-dipendenza, il trattamento deve essere fatto per brevi periodi e sotto stretto controllo medico. Il tramadolo non è indicato come trattamento sostitutivo nei pazienti oppioidi-dipendenti. Pur essendo un agonista degli oppioidi, il tramadolo non può sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:

Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29% Afroamericana da 3,4% a 6,5% Asiatica da 1,2% a 2% Caucasica da 3.6% a 6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea da 1% a 2% Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Precauzioni Sono state riferite convulsioni alle dosi terapeutiche, con possibile incremento del rischio a dosi superiori alla normale posologia massima giornaliera (400 mg di tramadolo). I pazienti con un'anamnesi di epilessia o suscettibili alle convulsioni devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Il rischio di convulsioni può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente tramadolo e medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). In pazienti sensibili agli oppiacei Tramadolo EG deve essere usato solo con cautela. Il tramadolo deve essere utilizzato con prudenza in pazienti oppioidi-dipendenti, in pazienti con traumi cranici, incremento della pressione intracranica, ridotto livello di coscienza di origine incerta e in pazienti soggetti a disturbi convulsivi o sotto shock. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria oppure in caso di somministrazione concomitante di medicinali depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se il dosaggio raccomandato è significativamente in eccesso (vedere paragrafo 4.9), non potendosi escludere, in tali casi, la possibilità di depressione respiratoria. Rischio dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di tramadolo e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione conc omitante con questi medicinali sedativi dovrebbe essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere tramadolo in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro assistenti sanitari di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Eccipienti Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 0,56 mg di sodio (meno di 1 mmol (23 mg) di sodio) per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Il tramadolo non deve essere associato agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare pericolose per la vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO–inibitori e tramadolo. La somministrazione concomitante di tramadolo e altri medicinali depressori del sistema nervoso centrale, alcol incluso, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione simultanea di carbamazepina (induttore enzimatico) riduce marcatamente le concentrazioni nel siero di tramadolo, riducendo il suo effetto analgesico e diminuendo la sua durata d'azione. I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. Non è consigliabile la combinazione tra agonisti/antagonisti miscelati (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo, poiché in tali casi l'effetto analgesico di un agonista puro può risultare teoricamente ridotto. Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l'effetto convulsivo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come fluoxetina o fluvoxamina, degli inibitori del reuptake della serotonina norepinefrina (SNRI), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri medicinali (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si deve prestare cautela in caso di trattamento concomitante di tramadolo e derivati della cumarina (ad es. warfarin), a causa di casi segnalati di incremento dell'INR e di ecchimosi su alcuni pazienti. Non è noto il meccanismo che sta alla base di tale interazione. L'uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), gli inibitori della MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere:  clono spontaneo  clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi  tremore ed iperreflessia  ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare. La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Altri principi attivi, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione) probabilmente anche del metabolita attivo O–demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata (vedere paragrafo 4.8). In un limitato numero di studi pre e post-intervento l’uso dell’antiemetico ondansetron antagonista 5-HT3 ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento. Sebbene non sia stato provato, ci si aspetta che altri antagonisti recettori 5-HT3 abbiano una simile interazione con il tramadolo. Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono studi adeguati e ben controllati con tramadolo su donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti sullo sviluppo degli organi, sull'ossificazione e sulla mortalità neonatale s

somministrato in ratti e conigli in dosi tossiche per la madre. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Si deve, pertanto, utilizzare il tramadolo in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. In caso di indicazione di controllo del dolore con oppioidi in gravidanza, si deve limitare l'uso del tramadolo a dosi singole. Durante la gravidanza si deve evitare l'impiego cronico del tramadolo, poiché il tramadolo attraversa la barriera placentare e il neonato può soffrire di sintomi da astinenza derivanti dall'assuefazione. Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni della frequenza respiratoria, di solito non significative da un punto di vista clinico. Allattamento Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se preso sotto indicazioni, il tramadolo può causare sonnolenza e capogiri, e quindi può alterare le reazioni di chi guida e opera su macchinari. Questo si applica particolarmente in combinazione con alcol o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale. In tal caso il paziente non deve guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicinale più comunemente segnalati sono nausea e capogiri, entrambi con un'incidenza superiore al 10% dei pazienti. All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. In questo paragrafo la frequenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raro: allucinazioni, confusione, disturbi del sonno, ansia e incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (di solito euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell’attività (di solito riduzione, occasionalmente aumento). Può manifestarsi dipendenza. Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: cefalea, sonnolenza Raro: modificazione dell’appetito, parestesie, tremore, depressione respiratoria, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. Convulsioni epilettiformi si presentano soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito al trattamento concomitante con medicinali che possono abbassare la soglia epilettogena o causare loro stessi convulsioni cerebrali (vedere paragrafo 4.5). Non nota: disturbi del linguaggio Patologie dell'occhio Raro: visione offuscata.

Non nota: midriasi Patologie cardiache Non comune: effetti sulla regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia, ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti indesiderati possono verificarsi soprattutto durante la somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Raro: bradicardia, aumento della pressione sanguigna. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: dispnea È stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, stipsi, secchezza della bocca Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (sensazione di pressione nello stomaco, sensazione di pienezza), diarrea Patologie epatobiliari In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: sudorazione Non comune: reazioni dermiche (ad es. prurito, eruzioni cutanee, orticaria) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza motoria Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento Raro: reazioni allergiche (ad es. dispnea, broncospasmo, respirazione asmatica, edema angioneurotico) e anafilassi. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, delusione, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Inizialmente, ci si aspettano sintomi da intossicazione da tramadolo simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, sedazione e coma, convulsioni e depressione respiratoria fino ad arresto cardiaco. Trattamento Seguire le norme generali d'emergenza per mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione) e supportare la funzionalità respiratoria e circolatoria, in risposta ai sintomi registrati; si deve utilizzare il naloxone per ridurre lo stato di depressione respiratoria; è possibile controllare le convulsioni con diazepam.

Il tramadolo è in parte eliminato dal siero con l’emodialisi o l’emofiltrazione. Il trattamento dell'intossicazione acuta da tramadolo con emodialisi o la sola emofiltrazione è pertanto inadeguato per la disintossicazione. In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gast rica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo. L’eliminazione gastrointestinale in un tempo successivo può essere utile in caso di intossicazione con quantità di formulazioni a rilascio prolungato eccezionalmente elevate.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri oppioidi Codice ATC: N02AX02 Il tramadolo è un analgesico ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, ð e k degli oppioidi con maggiore affinità per i recettori µ. Altri meccanismi che possono contribuire al suo effetto analgesico sono l'inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Popolazione pediatrica Gli effetti di tramadolo somministrato per via enterale e parenterale sono stati studiati in studi clinici con più di 2000 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 17 anni. Le indicazioni per il trattamento del dolore sono state dolore post-operatorio (spesso a livello addominale), dolore secondario a estrazioni dentali, dolore a causa di fratture, ustioni e altri traumi e condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni. In seguito alla somministrazione di dosi singole fino a 2 mg/kg o di dosi multiple fino a 8 mg/kg al giorno (o massimo 400 mg al giorno) l’efficacia di tramadolo è risultata essere superiore al placebo, e superiore o uguale a paracetamolo, nalbufina, petidina o a basse dosi di morfina. Questi studi hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una singola dose, il tramadolo viene assorbito quasi completamente e la biodisponibilità assoluta è circa del 70%. La differenza fra tramadolo assorbito e quello non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è al massimo del 30%. Distribuzione I dati suggeriscono un'efficace distribuzione ed un’elevata affinità per i tessuti in considerazione ai valori del volume di distribuzione che eccedono il volume del corpo. Il legame alle proteine varia da 4% a 20%. Biotrasformazione L'enzima epatico CYP2D6 sembra essere il principale responsabile della formazione di O-demetiltramadolo, mentre la formazione di N-demetiltramadolo è catalizzata da CYP2D6 e CYP3A4. Si verifica coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l'acido glucuronico. Solo l'O-demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Circa il 5-10% della popolazione caucasica rientra nella categoria dei metabolizzatori lenti e mostra una riduzione nell'attività dell'enzima CYP2D6. Le concentrazioni sieriche di tramadolo sono più elevate nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi, mentre le concentrazioni di O-demetiltramadolo sono inferiori. L'inibizione di uno o di entrambi i tipi di isoenzimi del CYP3A4 (es. ketoconazolo, eritromicina) e del CYP2D6 (es. fluoxetina, paroxetina, chinidina, ritonavir) coinvolte nella biotrasformazione del tramadolo può influenzare le concentrazioni plasmatiche di tramadolo o del suo metabolita attivo. Lo stesso vale per gli induttori enzimatici (per esempio rifampicina, fenitoina). Eliminazione L'eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L'escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L'emivita di eliminazione (t1/2ß)

è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. L'emivita dell'O-demetiltramadolo è comparabile a quella del tramadolo. Nei pazienti oltre i 75 anni l'emivita può essere incrementata di un fattore approssimativamente pari a 1,4. Un piccolo prolungamento dell'emivita deve essere previsto nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale. Nei pazienti con grave compromissione d'organo (ad esempio cirrosi epatica, clearance della creatinina <5 ml/min) è stato osservato un prolungamento da 2 a 3 volte dell'emivita di eliminazione. Linearità/non-linearità Nell'ambito delle dosi terapeutiche il tramadolo mostra un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dipendente dalla dose, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Generalmente è efficace una concentrazione serica di 100-300 ng/ml. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di tramadolo e O-desmetiltramadolo dopo somministrazione orale a dose singola e a dosi multiple a soggetti di età compresa tra 1 anno e 16 anni è stata generalmente simile a quella degli adulti quando la dose viene adattata al peso corporeo, benché si sia riscontrata una maggiore variabilità interindividuale in bambini con 8 anni o meno. Nei bambini di età inferiore a 1 anno, la farmacocinetica del tramadolo e dell'O-desmetiltramadolo è stata studiata, ma non completamente caratterizzata. Le informazioni derivanti dagli studi che hanno incluso questo gruppo di età indica che il tasso di formazione di O-desmetiltramadolo tramite CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati e si ritiene che i livelli dell’attività del CYP2D6 osservati negli adulti vengano raggiunti all’incirca ad 1 anno di età. Inoltre, l’immaturità dei sistemi di glucuronidazione e della funzionalità renale può provocare una lenta eliminazione e l'accumulo di O-desmetiltramadolo nei bambini di età inferiore a 1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il peso dell'evidenza derivante da tests in vitro e in vivo indica che il tramadolo è privo di effetti genotossici per l'uomo. In uno studio sulla cancerogenicità nel topo è stato osservato un incremento dell'incidenza di normali tumori (polmonari ed epatici). Uno studio sulla cancerogenicità nel ratto non ha evidenziato alcun risultato analogo. Tale risultato sembra non indicare alcun rischio per l'uomo. Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva dovuti al tramadolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Potassio sorbato saccarosio polisorbato 20 diidrato saccarina sodica menta essenza (limonene, cineolo, mentone, mentofurano, isomentone, metil acetato, mentolo, pulegone, carvone) anetolo acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Periodo di validità dopo prima apertura: 12 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro tipo 3 marrone con un contagocce in polietilene inserito e un tappo in polipropilene a vite. Confezioni da 10 ml, 20 ml, 3x10 ml, 5x10 ml, 30 ml, 50 ml e 100 ml soluzione. Il flacone ha un tappo di chiusura a prova di bambino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 - 20136 Milano

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 10 ml A.I.C. n. 035847019 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 20 ml A.I.C. n. 035847021 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, 3 flaconi da 10 ml A.I.C. n. 035847033 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, 5 flaconi da 10 ml A.I.C. n. 035847045 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 30 ml A.I.C. n. 035847058 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 50 ml A.I.C. n. 035847060 TRAMADOLO EG 100 mg/ml gocce orali soluzione, flacone da 100 ml A.I.C. n. 035847072

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Marzo 2005 / 21 Marzo 2011

10. Data di revisione del testo