TRAMADOLO HEXAL

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide. Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide una capsula rigida contiene 50 mg di tramadolo cloridrato. Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione 100 ml di soluzione contengono 10 g di tramadolo cloridrato. Eccipienti con effetti noti: 100 ml di soluzione contengono 16,85 g etanolo 96%, 20 mg di saccarosio e 12,45 mg di propilene glicole Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile una fiala contiene 100 mg di tramadolo cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide Gocce orali soluzione Soluzione iniettabile

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa, di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide Posologia: La posologia deve essere adattata, all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche. Salvo diversa prescrizione, Tramadolo Hexal capsule rigide deve essere somministrato come segue: Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore. Popolazione pediatric

In considerazione dell'alto dosaggio le capsule non sono adatte a bambini di età inferiore ai 12 anni. Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l'eliminazione del medicinale può essere più lenta. Perciò, se necessario, l'intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente Modo di somministrazione Le capsule rigide devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. Durata della terapia Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadolo Hexal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento. Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali soluzione Posologia: La posologia deve essere adattata, all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche. Salvo diversa prescrizione, Tramadolo Hexal gocce orali soluzione deve essere somministrato come segue: Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore. Popolazione pediatrica con età superiore ad 1 anno La dose singola è di 1-2 mg/Kg di peso corporeo. Non si devono eccedere i dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso. Nota sul dosaggio di Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione in bambini oltre 1 anno di età Tabella del dosaggio in relazione al peso corporeo in bambini oltre 1 anno di età: Pazienti anziani Età approssimativa Peso corporeo N° di gocce per singola dose (12 mg/kg) 1 anno 10 kg 4 - 8 3 anni 15 kg 6 - 12 6 anni 20 kg 8 - 16 9 anni 30 kg 12 - 24 11 anni 45 kg 18 - 36

Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del medicinale può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente Modo di somministrazione Tramadolo Hexal gocce orali soluzione, deve essere assunto con un po' di liquido o di zucchero, indipendentemente dai pasti. Vedere la tabella sottostante per ulteriori dettagli. Numero di gocce Tramadolo cloridrato 1 goccia 2,5 mg 5 gocce 12,5 mg 10 gocce 25 mg 15 gocce 37,5 mg 20 gocce 50 mg 25 gocce 62,5 mg 30 gocce 75 mg 35 gocce 87,5 mg 40 gocce 100 mg Durata della terapia Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadolo Hexal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile Posologia: La posologia deve essere adattata, all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna scegliere la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, tranne in speciali condizioni cliniche. Salvo diversa prescrizione, Tramadolo Hexal soluzione iniettabile deve essere somministrato come segue: Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni 50-100 mg di tramadolo cloridrato ogni 4-6 ore. Popolazione pediatrica con età superiore ad 1 anno: La dose singola è di 1-2 mg/Kg di peso corporeo. Non si devono eccedere i dosaggi giornalieri di 8 mg di sostanza attiva per kg di peso corporeo o i 400 mg di sostanza attiva in ogni caso.

Pazienti anziani Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fino a 75 anni in assenza di insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Nei soggetti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione del medicinale può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente. Pazienti con insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica l’eliminazione di tramadolo è ritardata. In questi pazienti occorre valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione tenendo conto delle necessità del paziente. Modo di somministrazione La soluzione iniettabile deve essere iniettata lentamente o infusa diluita nelle soluzioni per infusione. Durata del trattamento Tramadolo non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Tramadolo Hexal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento. Finalità e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con Tramadolo Hexal, è necessario definire, d'accordo con il paziente e nel rispetto delle linee guida sul trattamento del dolore, una strategia terapeutica che includa la durata e le finalità del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento. Durante il trattamento, medico e paziente devono essere in stretto contatto per valutare la necessità di continuare o sospendere il trattamento e, se necessario, aggiustare il dosaggio. Quando il paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere raccomandata una progressiva riduzione della dose per prevenire sintomi da astinenza. In caso di mancato raggiungimento di un adeguato controllo del dolore, si deve prendere in considerazione la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Tramadolo Hexal è controindicato in caso di: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o psicofarmaci. - pazienti in terapia con MAO-inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5). - pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento. - utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L'uso ripetuto di Tramadolo Hexal può causare il disturbo da uso di oppioidi (OUD). Una dose più elevata e una durata più lunga del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare un OUD. L'abuso o l’uso improprio intenzionale di Tramadolo Hexal può essere causa d

5 sovradosaggio e/o decesso. Il rischio di sviluppare un OUD è più elevato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbo da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o in pazienti con anamnesi personale di altri disturbi mentali (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi di personalità). Prima di iniziare il trattamento con Tramadolo Hexal, così come nel corso del trattamento, si devono concordare con il paziente le finalità del trattamento e il piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve essere informato anche sui rischi e sui segni di OUD. In caso di comparsa di tali segni, il paziente deve essere avvisato della necessità di contattare il medico. Il paziente deve essere monitorato per individuare i segni di un comportamento di ricerca di sostanza d'abuso (ad esempio richiesta troppo anticipata di nuove prescrizioni). Ciò include la valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione un ulteriore consulto con uno specialista. Tramadolo deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente medicinali che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi, l'insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezionepotenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono. Tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza. Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, specialmente dopo terapie a lungo termine. Nei pazienti con tendenza all'abuso di medicamenti o alla farmaco-dipendenza, Tramadolo Hexal può essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico. Tramadolo non è adatto all'impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfina. Quando un paziente non ha più necessità della terapia con tramadolo, è consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall'enzima epatico CYP2D6. Se un paziente ha una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche alle dosi comunemente prescritte. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono essere potenzialmente pericolosi per la vita e molto raramente fatali. Le stime sulla prevalenza dei metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29 % Afroamericana dal 3.4% al 6.5 % Asiatica dal 1.2% al 2% Caucasica dal 3.6 al 6.5 % Greca 6.0 % Ungherese 1.9 % Nord Europa dal 1 % al 2 % Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che il tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva del sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari, ma potenzialmente pericolosi per la vita. Dovrebb

7 essere prestata estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria Bambini con funzione respiratoria compromessa L'uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Tramadolo HEXAL 100 mg/ml gocce orali, soluzione contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Tramadolo HEXAL 100 mg/ml gocce orali, soluzione contiene contiene 161,8 mg di etanolo in 1 ml quindi contiene 20,5 vol % di etanolo (alcool), ad es. fino a 161,8 mg per 40 gocce (100 mg), equivalenti a 4,1 ml di birra e 1,76 ml di vino per dose. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Tramadolo HEXAL 100 mg/ml gocce orali, soluzione contiene 124,5 mg di propilene glicole in 1 ml. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Tramadolo non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell'oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse le stesse interazioni tra MAO– inibitori e Tramadolo Hexal. La somministrazione concomitante di Tramadolo con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8). L'uso concomitante di Tramadolo Hexal con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come le benzodiazepine o sostanze correlate aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose di Tramadolo Hexal e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l'effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.

L'associazione di brupenorfina o agonisti/antagonisti misti (ad es. nalbufina, pentazocina) e tramadolo richiede cautela e un'attenta valutazione caso per caso, in quanto in tali circostanze esiste la possibilità teorica che l'effetto analgesico di un agonista puro sia attenuato Altri morfino-derivati (inclusi antitussivi, medicinali utilizzati per trattamenti sostitutivi), benzodiazepine, barbiturici: aumentano il rischio di depressione respiratoria, che può essere fatale in caso di sovradosaggio. Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triclicici, degli antipsicotici e di altri medicinali (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia convulsivante. L’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotoninergici, quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-norepinefrina (SNRIs), gli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) . Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell'INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti. Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O–demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora definitivamente studiata (vedere paragrafo 4.8). In un numero limitato di studi la somministrazione pre e post-intervento dell'antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post-intervento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali hanno mostrato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale. Il tramadolo attaversa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo in gravidanza, pertanto, tramadolo non deve essere usato durante la gravidanza della donna. Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale. Allattamento Circa lo 0,1% della dose di tramadolo somministrata alla madre, viene escreta nel latte materno. Nell'immediato periodo post-partum, per un dosaggio giornaliero orale somministrato alla madre fino a 400 mg, ciò corrisponde ad una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno, pari al 3% della dose materna aggiustata in base al peso della madre. Per questo motivo il tramadolo non dovrebbe essere usato durante l'allattamento o, in alternativa, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L'interruzione dell'allattamento al seno non è generalmente necessaria dopo una singola dose di tramadolo. Fertilità Non ci sono sufficienti dati di fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità del maschio mentre mostrano effetti ad alte dosi nella femmina (veder

9 paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tramadolo Hexal, anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti. La frequenza è definita come segue: - Molto comune: ≥1/10 - Comune: ≥1/100 e <1/10 - Non comune: ≥1/1000 e <1/100 - Raro: ≥1/10.000 e < 1/1000 - Molto raro: <1/10.000 - Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: modifiche dell'appetito. Frequenza non nota: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di tramadolo possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell'umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifiche dell'attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifiche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizzazione, disturbi della percezione, paranoia). Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri. Comune: cefalea, sonnolenza. Raro: disturbi del linguaggio, parestesie, tremore, convulsioni epilettiformi, contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope. Non nota: sindrome da serotonina Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con medicinali che possono abbassare la soglia epilettogena (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Patologie dell'occhio Raro: miosi, midriasi, visione confusa. Patologie cardiache Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Raro: bradicardia. Patologie vascolari Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanze ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. È stato osservato peggioramento dell'asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale. Non nota: singhiozzo Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea. Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito. Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfiore), diarrea. Patologie epatobiliari In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l'uso terapeutico di tramadolo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: iperidrosi. Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: senso di fatica. Esami diagnostici Raro: aumento della pressione arteriosa Dipendenza dal farmaco L'uso ripetuto di Tramadolo Hexal può portare a dipendenza dal farmaco, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza dal farmaco può variare in funzione dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (veder

11 paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: .https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 SOVRADOSAGGIO

Sintomi Sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Trattamento Valgono le misure generali d'emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia. In caso di depressione respiratoria l'antidoto è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa. In caso di intossicazione con formulazioni orali, l'eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all'ingestione di tramadolo, successivamente tali procedure possono essere utili solo in caso di ingestione di quantità eccezionalmente elevate di tramadolo o di formulazioni a rilascio prolungato. Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l'emodialisi o l'emofiltrazione, quindi l'emodialisi o l'emofiltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l'intossicazione acuta da tramadolo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi, Codice ATC: N02AX02. Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori µ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori m. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l'inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfina, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell'intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfina. Popolazione pediatrica Gli effetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni. In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore, includevano dolore dopo intervento chirurgico (in particolare all’addome), estrazioni dentarie, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che potrebbero richiedere un trattamento analgesico per almeno 7 giorni.

A singole dosi fino a 2 mg / kg o dopo dosi multiple fino a 8 mg / kg al giorno (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’efficacia di tramadolo è risultata essere superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfina. Gli studi clinici condotti hanno confermato l'efficacia del tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione intramuscolare nell'uomo, tramadolo viene assorbito rapidamente e completamente: il picco plasmatico viene raggiunto dopo 45 minuti e la biodisponibilità è di circa il 100%. Nell'uomo circa il 90% del tramadolo viene assorbito dopo somministrazione orale (Tramadolo Hexal capsule rigide); l'emivita di assorbimento è di 0,38 ± 0,18 h. Il confronto fra le aree sotto la curva delle concentrazioni sieriche di tramadolo (AUC) dopo somministrazione orale e endovena, dimostra una biodisponibilità di 68 ± 13% di Tramadolo capsule rigide. In confronto ad altri analgesici oppiacei, la biodisponibilità assoluta di Tramadolo capsule rigide è molto elevata. Il picco plasmatico viene raggiunto entro 2 ore, dopo somministrazione di Tramadolo capsule rigide. Dopo somministrazione di Tramadolo compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione di picco plasmatico Cmax = 141 ± 40 ng/ml viene raggiunta dopo 4,9 h; dopo somministrazione di Tramadolo compresse a rilascio prolungato 200 mg, la Cmax 260 ± 62 ng/ml, viene raggiunta dopo 4.8 h. La farmacocinetica di Tramadolo gocce orali soluzione non differisce significativamente da quella di Tramadolo capsule rigide per quanto riguarda la biodisponibilità misurata con l'AUC. Il tempo di raggiungimento del Cmax è di 1 ora per Tramadolo gocce orali soluzione e 2,2 ore per Tramadolo Hexal capsule rigide, riflettendo il rapido assorbimento delle forme orali liquide. Tramadolo possiede un'elevata affinità per i tessuti (V d,b = 203 ± 40 l.). Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%. Tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare. Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata). L'inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo. Finora, non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti. L'eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L'escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. L'emivita di eliminazione t ½, β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4. In caso di funzionalità epatica o renale compromessa, si ha un modesto prolungamento dell'emivita. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ± 9,4 h (O–demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h. Nell'uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite demetilazione in N e in O e coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l'acido glucuronico. Solo l'O–demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell'urina sono stati finora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l'O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo. Nell'intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione serica di 100–300 ng/ml.

Popolazione pediatrica I parametri farmacocinetici di tramadolo e di O-desmetiltramadolo dopo somministrazioni orali sia singole che multiple, in paziente di età compresa tra 1 e 16 anni, sono risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti della dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità inter-individuale nei bambini di età pari o inferiore a 8 anni. I parametri farmacocinetici di tramadolo ed O-demetiltramadolo, sono stati studiati nei bambini di età inferiore ad 1 anno, ma non sono stati completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia di età, indicano che la velocità di formazione di O-desmetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati, e che i livelli di attività del CYP2D6 dell’adulto vengono raggiunti intorno ad 1 anno di età. Inoltre, nei bambini di età inferiore ad 1 anno, l’immaturità dei sistemi di glucuronazione e della funzione renale possono portare ad un rallentamento nell’ eliminazione e quindi all'accumulo di Odemetiltramadolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni, imputabili al farmaco, degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell'incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione. Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale. Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell'ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi non ha subito alcuna alterazione. Nelle femmine, dopo somministrazione di dosi elevate (a partire da 50 mg/Kg/giorno) si è constatata una minor percentuale di gravidanze. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena. Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell'incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un'aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (significativo, ma non dose– dipendente).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide Nucleo della compressa: calcio idrogeno fosfato diidrato; sodio carbossimetilamido; magnesio stearato. Rivestimento della compressa: gelatina; titanio diossido (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); indigotina (E 132).

Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione Potassio sorbato; etanolo 96%; propilenglicole; saccarosio; polisorbato 80; essenza di menta; acqua depurata. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile Sodio acetato; acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Tramadolo Hexal soluzione iniettabile non deve essere miscelato con le seguenti soluzioni iniettabili: antinfiammatori non steroidei ed in particolare: diclofenac, piroxicam, indometacina; fenilbutazone; diazepam, flunitrazepam; nitroglicerina.

6.3 Periodo di validita’

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide 5 anni Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione 4 anni Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile 5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tramadolo Hexal 50 mg capsule rigide Blister contenente 20 capsule rigide da 50 mg. Tramadolo Hexal 100 mg/ml gocce orali, soluzione Flacone contenente 10 ml di gocce orali, soluzione. Tramadolo Hexal 100 mg/2 ml soluzione iniettabile 5 fiale da 100 mg/2 ml di soluzione iniettabile.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento e la manipolazione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43

15 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2000/12 Gennaio 2010

10. Data di revisione del testo