URSILON

1. Denominazione del medicinale

URSILON 150 mg capsule rigide URSILON 300 mg capsule rigide URSILON 150 mg granulato per sospensione orale in bustina URSILON 300 mg granulato per sospensione orale in bustina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

URSILON 150 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 150 URSILON 300 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 300 URSILON 150 mg granulato per sospensione orale in bustina Ogni bustina contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 150 URSILON 300 mg granulato per sospensione orale in bustina Ogni bustina contiene: Principio attivo: acido ursodesossicolico mg 300 Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide Granulato per sospensione orale in bustina

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alterazioni qualitative o quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovrasatura di colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo o per realizzare condizioni idonee allo scioglimento se sono già presenti calcoli radiotrasparenti. Calcolosi colesterinica negli adulti Calcoli singoli o multipli radiotrasparenti in pazienti con cistifellea funzionante (come confermato tramite colecistografia orale), in cui vi è una importante controindicazione all’intervento chirurgico, e calcoli nel coledoco residuanti e ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari. Colestasi associata a fibrosi cistica nei bambini di età pari o superiore ai 6 anni Dispepsie biliari negli adulti.

2

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Calcolosi colesterinica Posologia Adulti La dose raccomandata è 5-10mg/kg al giorno; nella maggior parte dei casi la posologia giornaliera é compresa fra 300 e 600 mg al giorno (dopo o durante i pasti e la sera). Durata di trattamento Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere almeno di 4-6 mesi, fino anche a 12 o più, ininterrottamente e deve essere proseguita per 3-4 mesi dopo la scomparsa radiologica od ecografica dei calcoli stessi. Il trattamento non deve comunque superare i 2 anni. Nella terapia di mantenimento sono sufficienti dosi di 300 mg al giorno, suddivise in 2somministrazioni. La scelta della dose è correlata alla valutazione delle condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). Dispepsie biliari Posologia Adulti La dose raccomandata è 300 mg al giorno suddivisa in 2 somministrazioni. Colestasi associata a fibrosi cistica Posologia Bambini di età pari o superiore ai 6 anni La dose raccomandata è 20 mg/kg al giorno suddivisi in due - tre dosi, con un aumento ulteriore a 30 mg/kg al giorno, se necessario. Modo di somministrazione URSILON 150 mg e 300 mg granuli per sospensione orale: disperdere il contenuto della bustina in mezzo bicchiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ursilon non deve essere usato in pazienti con: - infiammazione acuta della cistifellea o delle vie biliari - occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o dotto cistico) - frequenti episodi di coliche biliari - calcoli radio-opachi della cistifellea - alterata contrattilità della cistifellea - ulcera gastrica o duodenale in fase attiva

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando utilizzato per la dissoluzione di calcoli colesterinic

La colecisti deve essere visualizzata con una colecistografia orale o un controllo ecografico in posizione eretta e supina, 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento, per verificare i progressi terapeutici e per diagnosticare in tempo la possibile calcificazione dei calcoli. Durante i primi tre mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica, quali AST (SGOT), ALT (SGPT) e -GT, devono essere monitorati ogni 4 settimane e successivamente ogni 3 mesi. Inoltre, per verificare l’efficacia del trattamento, è opportuno prescrivere esami colecistografici o ecografici ogni 6 mesi (vedere paragrafo 4.2). Le donne che assumono Ursilon per la dissoluzione dei calcoli biliari devono usare un efficace metodo di contraccezione non ormonale o a basso contenuto di estrogeni, poiché i contraccettivi ormonali possono favorire la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento degli stadi avanzati di cirrosi biliare primitiva All’inizio del trattamento può aumentare il prurito, in tal caso la dose di Ursilon deve essere ridotta a 300 mg al giorno e poi aumentata gradualmente. In caso di diarrea, la dose deve essere ridotta, se persistente il trattamento deve essere interrotto.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ursilon non deve essere somministrato contemporaneamente alla colestiramina, colestipol o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o ossido di alluminio, poiché questi prodotti si legano all’ acido ursodesossicolico nell’ intestino inibendone l’assobimento e l’efficacia. Se fosse necessario l’uso di un farmaco contenente questi principi attivi, questo deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo l’Ursilon. Ursilon può aumentare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Pertanto, nei pazienti trattati con ciclosporina, il medico deve controllarne la concentrazione ematica e se necessario regolarne la dose. In casi isolati Ursilon può ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina. In uno studio clinico in volontari sani l’uso concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) si è visto un trascurabile aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione anche per altre statine. È stato dimostrato che l’acido ursodesossicolico reduce la concentrazione ematica (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei risultati della somministrazione contemporanea di acido ursodesossicolico e nitrendipina. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. È stata inoltre riportata un’interazione con riduzione dell’effetto terapeutico di dapsone. Queste osservazioni oltre alle ricerche in vitro, potrebbero indicare una potenziale azione dell’acido ursodesossicolico sull’attivazione degli enzimi del citocromo P450 3A. Tuttavia, tale induzione non è stata osservata in uno studio ben progettato interazione con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli ormoni estrogeni e i farmaci ipocolesterolemizzanti, come il clofibrato, aumentano la secrezione biliare di colesterolo e possono pertanto favorire la litiasi biliare e dunque avere un effetto contrario all’azione dell’acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Studi sugli animali non hanno dimostrato che l’acido ursodesossicolico possa avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti sulla fertilità conseguenti al trattamento con acido ursodesossicolico. Le donne in età fertile devono essere trattate solo se utilizzano un metodo anticoncezionale sicuro: raccomandano contraccettivi orali non ormonali o a basso contenuto di estrogeni. Tuttavia nelle pazienti che assumono acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli, si raccomanda l’uso di un contraccettivo efficace non ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza I dati disponibili sull’ uso dell’acido ursodesossicolico in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva durante le fasi iniziali della gestazione (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di Ursilon durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il nascituro. Allattamento I dati clinici sull’uso di acido ursodesossicolico durante l’allattamento con latte materno sono limitati. erno sono limitati. La somministrazione di Ursilon durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il bambino.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’acido ursodesossicolico non ha alcuna influenza, se non trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riscontrate sono riportate con le seguenti frequenze: Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100 to  1/10) Non comune ( 1/1,000 to < 1/100) Raro ( 1/10,000 to < 1/1,000): Non nota (< 1/10,000 / la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie Gastrointestinali Comune: feci molli e diarrea. Molto raro: forte dolore nel quadrante addominale superiore destro*. Raro: irregolarità dell’alvo che tende a scomparire Patologie Epatobiliari Molto raro: calcificazione dei calcoli. Peggioramento della cirrosi biliare primitiva regredito parzialmente dopo la sospensione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutane

Molto raro: orticaria. *: riscontrato durante il trattamento della cirrosi biliare primitiva. Segnalazione di effetti indesiderati La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si può verificare diarrea. In genere, sono sconosciuti altri sintomi da sovradosaggio perché l’assorbimento di acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e pertanto è escreto in quantità maggiore con le feci. Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente ristabilendo l’equilibrio idro-elettrolitico. Informazioni aggiuntive in popolazioni speciali: In pazienti con colangite sclerosante primitiva, la terapia con alto dosaggio di UDCA (28-30 mg/kg/die) per lungo tempo è stata associata con un alto tasso di eventi avversi gravi

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati a base di acidi biliari. Codice ATC A05AA02 L’acido ursodesossicolico (UDCA) è il 7ß-epimero dell’acido chenodesossicolico ed è un acido biliare presente fisiologicamente nella bile umana, dove rappresenta una piccola percentuale degli acidi biliari totali. L’UDCA è in grado di aumentare nell’uomo la capacità solubilizzante della bile nei confronti del colesterolo trasformando la bile litogena in non litogena. I meccanismi attraverso cui tale effetto si realizza sono molteplici: - diminuzione della secrezione di colesterolo nella bile tramite una riduzione dell’assorbimento intestinale e della sintesi epatica del colesterolo stesso; - aumento del pool complessivo degli acidi biliari favorenti la solubilizzazione micellare del colesterolo; - formazione di una mesofase liquido-cristallina che permette una solubilizzazione non micellare del colesterolo superiore a quella ottenibile nella fase di equilibrio. Il trattamento con acido ursodesossicolico determina pertanto la formazione di bile insatura di colesterolo e più ricca di sali biliari idonei alla sua solubilizzazione, favorendo anche un regolare flusso della bile e lo svuotamento della colecisti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glicoconiugata,

6 entrando così nel circolo enteroepatico: esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’acido ursodesossicolico presenta rispetto al chenodesossicolico i vantaggi di una ridotta formazione di litocolato (acido litocolico), considerato epatotossico nell’animale da esperimento rispetto all’uomo, che attraverso il meccanismo di difesa della solfatazione rende questo metabolita più idrosolubile e pertanto meno assorbibile a livello intestinale. Di conseguenza il modesto aumento delle transaminasi sieriche, riscontrato in corso di trattamenti a lungo termine nell’uomo, è risultato transitorio e di scarso significato clinico. La tossicità sperimentale dell’UDCA è generalmente molto bassa: la DL 50 per via orale é risultata 10 g/kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/kg per il maschio e 6000 mg/kg per la femmina. Trattamenti cronici di 28 settimane nel ratto con dosi sino a 2000 mg/kg per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istopatologici studiati. Trattamenti per un anno nel cane con dosi sino a 100 mg/kg per via orale sono stati pure ben tollerati senza alcuna reazione sfavorevole. In particolare, non sono stati evidenziati effetti epatolesivi di rilievo, effetti sfavorevoli cancerogeni, lesioni della mucosa gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

URSILON 150 mg capsule rigide Talco (E 553b), sodio carbossimetilamido, silice colloidale anidra, silice idrata, amido di mais, magnesio stearato. Capsula di: gelatina, ossido di ferro giallo (E 172), titanio biossido (E 171). URSILON 300 mg capsule rigide Talco (E 553b), sodio carbossimetilamido, silice colloidale anidra, silice idrata, amido di mais, magnesio stearato. Capsula di: gelatina, ossido di ferro giallo (E 172), titanio biossido (E 171), eritrosina (E 127). URSILON 150 mg granulato per sospensione orale in bustina Acido metacrilico-etil acrilato copolimero (1:1), triacetina (E1518), talco (E553b), mannitolo (E 421), acido citrico monoidrato (E330), saccarina sodica (E954), amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), aroma crema, sodio laurilsolfato. URSILON 300 mg granulato per sospensione orale in bustina Acido metacrilico-etil acrilato copolimero (1:1), triacetina (E1518), talco (E553b), mannitolo (E 421), acido citrico monoidrato (E330), saccarina sodica (E954), amido di mais, cellulosa microcristallina (E460), aroma crema, sodio laurilsolfato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinent

7

6.3 Periodo di validità

Capsule rigide: 5 anni Granulato per sospensione orale in bustina: 4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Granulato per sospensione orale in bustina: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Capsule rigide: conservare a temperatura inferiore a 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Capsule rigide in blister PVC/Al in confezioni da 20 capsule Granulato per sospensione orale in bustina in confezioni da 20 bustine carta/Al/PE 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI S.p.A. Via Fossignano, 2 – 04011 Aprilia (LT)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

024173078 – “150 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/Al 024173080 – “300 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/Al 024173092 – “150 mg granulato per sospensione orale in bustina” 20 bustine carta/Al/PE 024173104 – “300 mg granulato per sospensione orale in bustina” 20 bustine carta/Al/PE

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Capsule rigide: rinnovo autorizzazione: Maggio 2005 Granulato per sospensione orale in bustina: prima autorizzazione: Luglio 2007

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene: Principio attivo: Acido ursodesossicolico mg 450,00 URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene: Principio attivo: Acido ursodesossicolico mg 225,00 Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato, per uso orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alterazioni qualitative o quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovrasatura in colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo, o per realizzare condizioni idonee allo scioglimento se sono già presenti calcoli radiotrasparenti, in particolare calcoli colecistici in colecisti funzionante e calcoli nel coledoco residuanti o ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari. Dispepsie biliari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nell’uso prolungato per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia è di 450 mg al giorno (pari a una capsula di Ursilon Retard 450), mentre nei pazienti obesi, o comunque in presenza di altri fattori litogeni importanti, è opportuno elevare il dosaggio giornalier

9 675 mg (cioè 3 capsule da 225 mg oppure 1 capsula da 450 mg più 1 capsula da 225 mg); il dosaggio più elevato è consigliabile anche nei casi con calcoli di dimensioni superiori a 2 cm. Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 9 mesi o più. Nelle sindromi dispeptiche e nelle terapie di mantenimento sono generalmente sufficienti dosi di 225 mg al giorno (1 capsula di Ursilon Retard 225). Le dosi possono essere modificate a giudizio del medico. Modo di somministrazione La somministrazione di acido ursodesossicolico a rilascio controllato va effettuata in unica assunzione serale, preferibilmente al momento di coricarsi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ursilon non deve essere usato in pazienti con: - infiammazione acuta della cistifellea o delle vie biliari - occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o dotto cistico) - frequenti episodi di coliche biliari - calcoli radio-opachi della cistifellea - alterata contrattilità della cistifellea - ulcera gastrica o duodenale in fase attiva

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il presupposto per instaurare un trattamento calcololitico con acido ursodesossicolico è rappresentato dalla natura colesterolica dei calcoli stessi; un indice attendibile in tale senso è rappresentato dalla loro radiotrasparenza. I calcoli biliari che presentano più elevata probabilità di dissoluzione sono quelli di piccole dimensioni in colecisti funzionante. L’avvenuta desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un utile elemento di previsione per un buon esito del trattamento, ma non è determinante, dato che la dissoluzione può avvenire anche per un processo fisico di formazione di cristalli liquidi indipendente dallo stato di saturazione. Ursilon deve essere assunto sotto controllo medico. Durante i primi tre mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica, quali AST (SGOT), ALT (SGPT) e -GT, devono essere monitorati da parte del medico ogni 4 settimane, successivamente ogni 3 mesi. Questo monitoraggio è necessario per l’identificazione dei pazienti che rispondono alla terapia e quelli che non rispondono.

Nei pazienti in trattamento per cirrosi biliare primitiva, oltre identificare i responder dai nonresponder, questo monitoraggio è utile anche per una diagnosi precoce di un potenziale aggravamento epatico, specie nei pazienti in stadio avanzato di cirrosi biliare primitiva. Quando utilizzato per sciogliere i calcoli di colesterolo La colecisti deve essere visualizzata con una colecistografia orale o un controllo ecografico in posizione eretta e supina, 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento, per verificare i progressi terapeutici e per diagnosticare in tempo la possibile calcificazione dei calcoli. Ursilon non deve essere utilizzato se la colecisti non può essere visualizzata con le radiografie, o in caso di calcoli calcificati, di alterata contrattilità della colecisti o coliche biliari frequenti. Le donne che assumono Ursilon per la dissoluzione dei calcoli biliari devono usare un efficace metodo di contraccezione non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono favorire la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento degli stadi avanzati di cirrosi biliare primitiva (PBC) In casi molto rari è stato osservato un peggioramento della cirrosi biliare, che regrediva parzialmente dopo la sospensione del trattamento. Nei pazienti con PBC in rari casi la sintomatologia clinica può peggiorare all’inizio del trattamento, il prurito ad esempio può aumentare. In questi casi la dose di Ursilon deve essere ridotta a 300 mg/die, poi gradualmente aumentato come descritto al paragrafo 4.2. Se sopraggiunge diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente la terapia deve essere sospesa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ursilon non deve essere somministrato contemporaneamente alla colestiramina, colestipol o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o ossido di alluminio, poiché questi prodotti si legano all’ acido ursodesossicolico nell’ intestino inibendone l’assorbimento e l’efficacia. Se fosse necessario l’uso di un farmaco contenente questi principi attivi, questo deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo l’ Ursilon. Ursilon può alterare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Pertanto, nei pazienti trattati con ciclosporina, il medico deve controllarne la concentrazione ematica e se necessario regolarne la dose. In casi isolati Ursilon può ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina.

In uno studio clinico in volontari sani l’uso concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) si è visto un trascurabile aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione anche per altre statine. E’ stato dimostrato che l’acido ursodesossicolico reduce la concentrazione ematica (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei risultati della somministrazione contemporanea di acido ursodesossicolico e nitrendipina. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. E’ stata inoltre riportata un’interazione con riduzione dell’effetto terapeutico di dapsone. Queste osservazioni oltre alle ricerche in vitro, potrebbero indicare una potenziale azione dell’acido ursodesossicolico sull’attivazione degli enzimi del citocromo P450 3A. Tuttavia, tale induzione non è stata osservata in un studio ben progettato interazione con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli ormoni estrogeni e i farmaci ipocolesterolemizzanti, come il clofibrato, aumentano la secrezione biliare di colesterolo e possono pertanto favorire la litiasi biliare e dunque avere un effetto contrario all’ azione dell’acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Studi sugli animali non hanno dimostrato che l’acido ursodesossicolico possa avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti sulla fertilità conseguenti al trattamento con acido ursodesossicolico. Gravidanza Non ci sono dati, se non limitati, sull’ uso dell’acido ursodesossicolico in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva durante le fasi iniziali della gestazione (vedere paragrafo 5.3). Ursilon non deve essere utilizzato in gravidanza, se non strettamente necessario. Donne potenzialmente fertili devono essere trattate solo se adottano efficaci metodi contraccettivi; è raccomandato l’uso di contraccettivi non-ormonali o contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni. Comunque, in pazienti che assumono Ursilon per calcolosi, deve essere adottata la contraccezione non-ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento, deve essere esclusa una gravidanza. Allattamento In accordo ai pochi casi documentati di donne in allattamento, il contenuto di acido ursodesossicolico nel latte è molto basso e probabilmente non ci si devono aspettare eventi avversi nel lattante.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’acido ursodesossicolico non ha alcuna influenza, se non trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati è basata sui seguenti dati: Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100 ,  1/10) Non comune ( 1/1,000 , < 1/100) Raro ( 1/10,000 , < 1/1,000): Non nota (< 1/10,000 / la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie Gastrointestinali: Comune, negli studi clinici sono stati segnalate feci molli o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raro, forte dolore nel quadrante addominale superiore destro durante il trattamento di cirrosi biliare primitiva. Patologie Epatobiliari: Molto raro, possono verificarsi casi di calcificazione dei calcoli durante il trattamento con acido ursodesossicolico. In casi molto rari è stato osservato un peggioramento della cirrosi biliare, che regrediva parzialmente dopo la sospensione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro, orticaria. Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si può verificare diarrea. In genere, sono sconosciuti altri sintomi da sovradosaggio perchè l’assorbimento di acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e pertanto è escreto in quantità maggiore con le feci. Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente ristabilendo l’equilibrio idro-elettrolitico.

Informazioni aggiuntive in popolazioni speciali: In pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso off-label), la terapia con alto dosaggio di UDCA (28-30 mg/kg/die) per lungo tempo è stata associata con un alto tasso di eventi avversi gravi.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati a base di acidi biliari, codice ATC A05AA02 L’acido ursodesossicolico chimicamente corrispondente al 7 beta epimero dell’acido chenodesossicolico, è un acido biliare presente fisiologicamente nella bile umana, dove è contenuto in modesta percentuale sul totale degli acidi biliari. L’acido ursodesossicolico, da tempo usato in clinica per il trattamento di varie affezioni a carico delle vie biliari, è stato riconosciuto recentemente in grado di aumentare la capacità di solubilizzazione della bile nei confronti del colesterolo trasformando la bile litogena in non litogena. L’attività clinico-terapeutica dell’acido ursodesossicolico riguarda la capacità di correggere alterazioni della funzione biligenetica, con l’effetto di opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo e di realizzare condizioni idonee per il loro scioglimento, se già presenti; tali proprietà consentono all’acido ursodesossicolico di influire pure, con notevole e pronta efficacia, sui sintomi di tipo dispeptico che a tali forme si accompagnano.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glicoconiugata entrando così nel circolo enteroepatico, esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità sperimentale dell’acido ursodesossicolico è generalmente molto bassa, la Dl 50 per via orale è risultata 10 gr/Kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/Kg per il maschio e 6000 mg/Kg per la femmina. Trattamenti cronici nel ratto per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istologici studiati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

URSILON RETARD 450 mg: Gomma xantano, bario solfato, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilmetilcellulosa, carbomer, triacetina, eudragit L100, talco, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro rosso, ossido di ferro nero, eritrosina. URSILON RETARD 225 mg: Gomma xantano, bario solfato, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilmetilcellulosa, carbomer, triacetina, eudragit L100, talco, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro giallo, indigotina.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in astuccio di cartone. URSILON RETARD 20 capsule rigide a rilascio prolungato da mg 225 URSILON RETARD 20 capsule rigide a rilascio prolungato da mg 450 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI S.p.A. Via Fossignano, 2 – 04011 Aprilia (LT)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 20 capsule URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 20 capsule

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 2005

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene: Principio attivo: Acido ursodesossicolico mg 450,00 URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato Ogni capsula contiene: Principio attivo: Acido ursodesossicolico mg 225,00 Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio prolungato, per uso orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Alterazioni qualitative o quantitative della funzione biligenetica, comprese le forme con bile sovrasatura in colesterolo, per opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo, o per realizzare condizioni idonee allo scioglimento se sono già presenti calcoli radiotrasparenti, in particolare calcoli colecistici in colecisti funzionante e calcoli nel coledoco residuanti o ricorrenti dopo interventi sulle vie biliari. Dispepsie biliari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Nell’uso prolungato per ridurre le caratteristiche litogene della bile, la posologia è di 450 mg al giorno (pari a una capsula di Ursilon Retard 450), mentre nei pazienti obesi, o comunque in presenza di altri fattori litogeni importanti, è opportuno elevare il dosaggio giornalier

16 675 mg (cioè 3 capsule da 225 mg oppure 1 capsula da 450 mg più 1 capsula da 225 mg); il dosaggio più elevato è consigliabile anche nei casi con calcoli di dimensioni superiori a 2 cm. Per mantenere le condizioni idonee allo scioglimento dei calcoli già presenti, la durata del trattamento deve essere di almeno 4-6 mesi, fino anche a 9 mesi o più. Nelle sindromi dispeptiche e nelle terapie di mantenimento sono generalmente sufficienti dosi di 225 mg al giorno (1 capsula di Ursilon Retard 225). Le dosi possono essere modificate a giudizio del medico. Modo di somministrazione La somministrazione di acido ursodesossicolico a rilascio controllato va effettuata in unica assunzione serale, preferibilmente al momento di coricarsi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ursilon non deve essere usato in pazienti con: - infiammazione acuta della cistifellea o delle vie biliari - occlusione delle vie biliari (occlusione del dotto biliare comune o dotto cistico) - frequenti episodi di coliche biliari - calcoli radio-opachi della cistifellea - alterata contrattilità della cistifellea - ulcera gastrica o duodenale in fase attiva

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il presupposto per instaurare un trattamento calcololitico con acido ursodesossicolico è rappresentato dalla natura colesterolica dei calcoli stessi; un indice attendibile in tale senso è rappresentato dalla loro radiotrasparenza. I calcoli biliari che presentano più elevata probabilità di dissoluzione sono quelli di piccole dimensioni in colecisti funzionante. L’avvenuta desaturazione della bile in colesterolo rappresenta un utile elemento di previsione per un buon esito del trattamento, ma non è determinante, dato che la dissoluzione può avvenire anche per un processo fisico di formazione di cristalli liquidi indipendente dallo stato di saturazione. Ursilon deve essere assunto sotto controllo medico. Durante i primi tre mesi di trattamento, i parametri di funzionalità epatica, quali AST (SGOT), ALT (SGPT) e -GT, devono essere monitorati da parte del medico ogni 4 settimane, successivamente ogni 3 mesi. Questo monitoraggio è necessario per l’identificazione dei pazienti che rispondono alla terapia e quelli che non rispondono.

Nei pazienti in trattamento per cirrosi biliare primitiva, oltre identificare i responder dai nonresponder, questo monitoraggio è utile anche per una diagnosi precoce di un potenziale aggravamento epatico, specie nei pazienti in stadio avanzato di cirrosi biliare primitiva. Quando utilizzato per sciogliere i calcoli di colesterolo La colecisti deve essere visualizzata con una colecistografia orale o un controllo ecografico in posizione eretta e supina, 6-10 mesi dopo l’inizio del trattamento, per verificare i progressi terapeutici e per diagnosticare in tempo la possibile calcificazione dei calcoli. Ursilon non deve essere utilizzato se la colecisti non può essere visualizzata con le radiografie, o in caso di calcoli calcificati, di alterata contrattilità della colecisti o coliche biliari frequenti. Le donne che assumono Ursilon per la dissoluzione dei calcoli biliari devono usare un efficace metodo di contraccezione non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono favorire la litiasi biliare (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Quando utilizzato per il trattamento degli stadi avanzati di cirrosi biliare primitiva (PBC) In casi molto rari è stato osservato un peggioramento della cirrosi biliare, che regrediva parzialmente dopo la sospensione del trattamento. Nei pazienti con PBC in rari casi la sintomatologia clinica può peggiorare all’inizio del trattamento, il prurito ad esempio può aumentare. In questi casi la dose di Ursilon deve essere ridotta a 300 mg/die, poi gradualmente aumentato come descritto al paragrafo 4.2. Se sopraggiunge diarrea, la dose deve essere ridotta e in caso di diarrea persistente la terapia deve essere sospesa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ursilon non deve essere somministrato contemporaneamente alla colestiramina, colestipol o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o ossido di alluminio, poiché questi prodotti si legano all’ acido ursodesossicolico nell’ intestino inibendone l’assorbimento e l’efficacia. Se fosse necessario l’uso di un farmaco contenente questi principi attivi, questo deve essere assunto almeno 2 ore prima o dopo l’ Ursilon. Ursilon può alterare l’assorbimento intestinale della ciclosporina. Pertanto, nei pazienti trattati con ciclosporina, il medico deve controllarne la concentrazione ematica e se necessario regolarne la dose. In casi isolati Ursilon può ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina.

In uno studio clinico in volontari sani l’uso concomitante di UDCA (500 mg/die) e rosuvastatina (20 mg/die) si è visto un trascurabile aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione anche per altre statine. E’ stato dimostrato che l’acido ursodesossicolico reduce la concentrazione ematica (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del calcio antagonista nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei risultati della somministrazione contemporanea di acido ursodesossicolico e nitrendipina. Può essere necessario un aumento della dose di nitrendipina. E’ stata inoltre riportata un’interazione con riduzione dell’effetto terapeutico di dapsone. Queste osservazioni oltre alle ricerche in vitro, potrebbero indicare una potenziale azione dell’acido ursodesossicolico sull’attivazione degli enzimi del citocromo P450 3A. Tuttavia, tale induzione non è stata osservata in un studio ben progettato interazione con budesonide, che è un noto substrato del citocromo P450 3A. Gli ormoni estrogeni e i farmaci ipocolesterolemizzanti, come il clofibrato, aumentano la secrezione biliare di colesterolo e possono pertanto favorire la litiasi biliare e dunque avere un effetto contrario all’ azione dell’acido ursodesossicolico per la dissoluzione dei calcoli.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Studi sugli animali non hanno dimostrato che l’acido ursodesossicolico possa avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti sulla fertilità conseguenti al trattamento con acido ursodesossicolico. Gravidanza Non ci sono dati, se non limitati, sull’ uso dell’acido ursodesossicolico in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva durante le fasi iniziali della gestazione (vedere paragrafo 5.3). Ursilon non deve essere utilizzato in gravidanza, se non strettamente necessario. Donne potenzialmente fertili devono essere trattate solo se adottano efficaci metodi contraccettivi; è raccomandato l’uso di contraccettivi non-ormonali o contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni. Comunque, in pazienti che assumono Ursilon per calcolosi, deve essere adottata la contraccezione non-ormonale, poiché i contraccettivi orali ormonali possono aumentare la litiasi biliare. Prima di iniziare il trattamento, deve essere esclusa una gravidanza. Allattamento In accordo ai pochi casi documentati di donne in allattamento, il contenuto di acido ursodesossicolico nel latte è molto basso e probabilmente non ci si devono aspettare eventi avversi nel lattante.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’acido ursodesossicolico non ha alcuna influenza, se non trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati è basata sui seguenti dati: Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100 ,  1/10) Non comune ( 1/1,000 , < 1/100) Raro ( 1/10,000 , < 1/1,000): Non nota (< 1/10,000 / la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie Gastrointestinali: Comune, negli studi clinici sono stati segnalate feci molli o diarrea durante la terapia con acido ursodesossicolico. Molto raro, forte dolore nel quadrante addominale superiore destro durante il trattamento di cirrosi biliare primitiva. Patologie Epatobiliari: Molto raro, possono verificarsi casi di calcificazione dei calcoli durante il trattamento con acido ursodesossicolico. In casi molto rari è stato osservato un peggioramento della cirrosi biliare, che regrediva parzialmente dopo la sospensione del trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro, orticaria. Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio si può verificare diarrea. In genere, sono sconosciuti altri sintomi da sovradosaggio perchè l’assorbimento di acido ursodesossicolico diminuisce con l’aumentare della dose e pertanto è escreto in quantità maggiore con le feci. Non sono necessarie contromisure specifiche e le conseguenze della diarrea devono essere trattate sintomaticamente ristabilendo l’equilibrio idro-elettrolitico.

Informazioni aggiuntive in popolazioni speciali: In pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso off-label), la terapia con alto dosaggio di UDCA (28-30 mg/kg/die) per lungo tempo è stata associata con un alto tasso di eventi avversi gravi.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati a base di acidi biliari, codice ATC A05AA02 L’acido ursodesossicolico chimicamente corrispondente al 7 beta epimero dell’acido chenodesossicolico, è un acido biliare presente fisiologicamente nella bile umana, dove è contenuto in modesta percentuale sul totale degli acidi biliari. L’acido ursodesossicolico, da tempo usato in clinica per il trattamento di varie affezioni a carico delle vie biliari, è stato riconosciuto recentemente in grado di aumentare la capacità di solubilizzazione della bile nei confronti del colesterolo trasformando la bile litogena in non litogena. L’attività clinico-terapeutica dell’acido ursodesossicolico riguarda la capacità di correggere alterazioni della funzione biligenetica, con l’effetto di opporsi alla formazione di calcoli di colesterolo e di realizzare condizioni idonee per il loro scioglimento, se già presenti; tali proprietà consentono all’acido ursodesossicolico di influire pure, con notevole e pronta efficacia, sui sintomi di tipo dispeptico che a tali forme si accompagnano.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico viene facilmente assorbito a livello intestinale, captato dal fegato ed escreto nella bile in forma prevalentemente glicoconiugata entrando così nel circolo enteroepatico, esso viene parzialmente metabolizzato ad opera della flora intestinale ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via fecale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità sperimentale dell’acido ursodesossicolico è generalmente molto bassa, la Dl 50 per via orale è risultata 10 gr/Kg nel ratto, mentre nel topo è risultata rispettivamente di 5740 mg/Kg per il maschio e 6000 mg/Kg per la femmina. Trattamenti cronici nel ratto per via orale non hanno evidenziato alcuna variazione patologica dei parametri istologici studiati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

URSILON RETARD 450 mg: Gomma xantano, bario solfato, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilmetilcellulosa, carbomer, triacetina, eudragit L100, talco, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro rosso, ossido di ferro nero, eritrosina. URSILON RETARD 225 mg: Gomma xantano, bario solfato, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilmetilcellulosa, carbomer, triacetina, eudragit L100, talco, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro giallo, indigotina.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in astuccio di cartone. URSILON RETARD 20 capsule rigide a rilascio prolungato da mg 225 URSILON RETARD 20 capsule rigide a rilascio prolungato da mg 450 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI S.p.A. Via Fossignano, 2 – 04011 Aprilia (LT)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

URSILON RETARD 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 20 capsule URSILON RETARD 450 mg capsule rigide a rilascio prolungato, 20 capsule

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 2005

10. Data di revisione del testo