IBITAZINA

1. Denominazione del medicinale

Ibitazina 2g + 250 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene piperacillina sodica 2,085 g, equivalente a piperacillina 2 g e tazobactam sodico 268,3 mg, equivalente a tazobactam 250 mg. Ogni flaconcino di Ibitazina 2 g/250 mg contiene 4,70 mmol (108 mg) di sodio Una fiala solvente contiene 4 ml di lidocaina cloridrato Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala solvente è per esclusivo uso intramuscolare). Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ibitazina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti • Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica • Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite) • Infezioni intra-addominali complicate • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una delle infezioni riportate sopra. Ibitazina è indicata nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica. Bambini da 2 a 12 anni • Infezioni intra-addominali complicate Ibitazina è indicata nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che possa essere riconducibil

2 infezione batterica. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio e la frequenza di somministrazione di Ibitazina dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dei batteri sospetti. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 8 ore da somministrare per via endovenosa. La dose abituale di Ibitazina è da 2 g/0,25 g ogni 12 ore a 2 g/0,25 ogni 6 ore da somministrare con iniezione intramuscolare. La fiala solvente contiene lidocaina, presente in ogni confezione di Ibitazina 2 g + 0,25 g / 4 ml deve essere usata esclusivamente per uso intramuscolare. Non devono essere superati 2 g di piperacillina/0.25 g di Tazobactam per sito di iniezione. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche in pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per trattare pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi. La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia. Frequenza di somministrazione Piperacillina/Tazobactam 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Pazienti neutropenici adulti con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renale Il dosaggio endovenoso deve essere adattato in funzione del grado di compromissione renale effettivo, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):

Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio raccomandato > 40 Non è necessario alcun adeguamento posologico 20-40 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina in 4 ore, i pazienti sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di Ibitazina 2 g/0,25 g dopo ogni trattamento dialitico. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento posologico negli anziani con funzione renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni) Infezioni La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e il dosaggio per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia. Dose per peso e frequenza del trattamento Indicazione/patologia 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti riconducibile a infezioni batteriche* 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate * * Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g ogni 30 minuti. Pazienti con compromissione renale Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente): Creatinine clearance (ml/min) Dosaggio raccomandato >50 Non è necessario alcun adeguamento posologico ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore I bambini sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/Kg dopo ogni trattamento dialitico. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia Ibitazina nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati.

Durata del trattamento La durata abituale della terapia, per la maggior parte delle indicazioni, è compresa tra 5 e 14 giorni. Comunque, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, agli agenti patogeni e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Ibitazina può essere somministrato sia per via intramuscolare che endovenosa. La fiala di solvente con lidocaina acclusa alla confezione di Ibitazina 2 g + 250 mg, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Ibitazina, diluito con appositi solventi, può essere somministrato per infusione (durata 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altre penicilline o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche acute ad altri prodotti beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi). Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nella scelta del trattamento di un paziente con piperacillina/tazobactam deve essere presa in considerazione l’appropriatezza sull’uso di una penicillina semi-sintetica ad ampio spettro, basata su fattori come la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza rispetto ad altri prodotti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con Ibitazina, deve essere fatta un’attenta indagine su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) in pazienti sottoposti a terapia con penicilline, incluso piperacillina/tazobactam. Queste reazioni avvengono più frequentemente in pazienti con un’anamnesi positiva di sensibilizzazione a diversi allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l’interruzione dell’antibiotico, e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Ibitazina può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano Ibitazina deve essere sospesa. La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi Ibitazina deve essere sospesa.

La terapia con Ibitazina può causare lo sviluppo di batteri resistenti, che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni di tipo emorragico sono state riportate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state associate, talvolta, ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, soprattutto durante una terapia prolungata, perciò si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica. Come con altre penicilline si possono verificare, in caso di somministrazione di dosi più elevate di quelle raccomandate, eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, specialmente in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8) Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Con l’uso di Ibitazina è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, la somministrazione di Ibitazina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Danno renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L'uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un'aumentata incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina quando utilizzata contemporaneamente con il vecuronio è stata coinvolta nel prolungamento del blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio. A causa del loro meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da uno qualsiasi dei rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti orali Durante la somministrazione simultanea di eparina, anticoagulanti orali ed altri farmaci che possono interferire con la coagulazione del sangue, compresa la funzione trombocitica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente. Metotressato La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati per evitare gli effetti tossici del farmaco. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e piperacillina/ tazobactam determina una più lunga emivita e una più bassa clearance renale sia di piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina e tazobactam con gli aminoglicosidi fare riferimento ai paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l'interazione è vancomicina dose dipendente. Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non–enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi-positivi. Pertanto, in caso di terapia con Ibitazina, è necessaria la misurazione della glicosuria mediante metodi enzimatici. Diversi metodi chimici per la determinazione della proteinuria possono dare falsi-positivi. La misurazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza. Il test di Coombs diretto può risultare positivo. Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Ibitazina. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosi con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Ibitazina devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di Ibitazina in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale ma nessuna evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il bambino. Allattamento La piperacillina è escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne in allattamento devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna ed il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non ci sono studi sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di StevensJohnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella seguente tabella le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per Sistemi e Organi Molto comun e ≥ 1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Frequenza non Nota (non definibile sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite Pseudomem branosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia , anemia* Leucopenia Agranulocitos i Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* sindrome di Kounis*,** Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso Mal di testa Crisi convulsive*

Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito Eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapu lare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, malattia da IgA lineari*, porpora Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Rabdomiolisi* Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-inter stiziale*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione nella sede di iniezione Brividi Esami diagnostici Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata Riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungament o del tempo di protrombina Prolungamento del tempo di sanguinamento , aumento della gammaglutamiltransfe rasi *ADR identificate post marketing ** Sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica La terapia con piperacillina è stata associata ad una aumentata incidenza di febbre e rash nei pazienti con fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

11 sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nel post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggioranza di quegli eventi di cui si ha esperienza, compresi nausea, vomito e diarrea, si sono verificati anche con i comuni dosaggi raccomandati. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non si conosce un antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente. Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica Antibatterici per uso sistemico. Associazione di penicilline ed inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC: J01CR05 Meccanismo di azione Piperacillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro la cui attività antibatterica si espleta attraverso l’inibizione della sintesi del setto e della parete cellulare batterica. Tazobactam, un beta-lattamico correlato strutturalmente alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Tazobactam potenzia lo spettro antibiotico della piperacillina contro numerosi altri ceppi batterici, produttori di beta-lattamasi, normalmente resistenti alla piperacillina. Correlazioni Farmacocinetiche/Farmacodinamiche Il tempo sopra la concentrazione minima inibitoria (T>MIC) è considerato il maggior parametro farmacodinamico di efficacia per piperacillina. Meccanismo di resistenza I due principali meccanismi di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: • inattivazione della piperacillina da parte di quelle beta-lattamasi non inibite da tazobactam: betalattamasi nella classe Molecolare B, C e D. inoltre, tazobactam non fornisce la sua protezione verso le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) nei gruppi di enzimi della classe Molecolar

D • alterazione delle proteine che trasportano piperacillina (PBPs), che risulta in una riduzione di affinità della piperacillina per l’obiettivo molecolare nei batteri. In aggiunta, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come espressione di pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica verso piperacillina/tazobactam, specie nei batteri Gram-negativi. Breakpoints I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità per la piperacillina-tazobactam, sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST). Tali criteri sono elencati qui (Versione 15.0, 2025): https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_15.0_Bre akpoint_Tables.xlsx Sensibilità La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate. È importante tenere in considerazione le informazioni locali sulle resistenze, specie nel trattamento di infezioni gravi. Fare riferimento alle linee guida locali per un corretto test di sensibilità all’antibiotico. Intervallo europeo di resistenza microbiologica stimata per piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, (solo isolati meticillino-sensibile) Staphylococcus species, coagulasi negative, (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A) + Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B) + Microrganismi Aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi Anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi ++ Microrganismi Anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella specie

SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae + Gruppo Streptococcus viridans Microrganismi Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii£ Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species SPECIE INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi Aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae $ Specie con sensibilità naturale intermedia. + Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è riportata in S. piogenes. ++ Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Piperacillina e tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell'84% per il tazobactam. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam si raggiunge dopo 40-50 minuti dalla somministrazione intramuscolare. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam dopo un’infusione endovenosa di oltre 30 minuti sono rispettivamente di 298 μg/ml e 34 μg/ml.

Distribuzione L’entità del legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 30%, sia per piperacillina sia per tazobactam. Il legame proteico di piperacillina o tazobactam non è influenzato dalla presenza di altri composti. Il legame del metabolita tazobactam alle proteine è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e fluidi corporei tra cui mucosa intestinale, cistifellea, polmone, la bile, e le ossa. Le concentrazioni tessutali medie sono generalmente dal 50 al 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, come con altre penicilline. Biotrasformazione Piperacillina viene metabolizzato in un metabolita minore desetil, microbiologicamente attivo. Tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam viene eliminato rapidamente dal rene, per filtrazione glomerulare e secrezione attiva. Piperacillina viene escreto rapidamente nelle urine come sostanza immodificata, per il 68% della dose somministrata. Tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente tramite escrezione renale, per l’80% della dose somministrata compare come sostanza immodificata e il resto come suo metabolita unico. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono secreti nella bile. A seguito di dosi singole o multiple di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam varia da 0,7 a 1,2 ore ed è influenzata dalla dose o dalla durata dell’infusione. L’emivita di eliminazione sia di piperacillina che del tazobactam è aumentata con la diminuzione della clearance renale. Non ci sono cambiamenti significativi nella farmacocinetica di piperacillina dovuti a tazobactam. Piperacillina sembra ridurre moderatamente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta di circa il 25% e 18%, rispettivamente, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani. L’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance della creatinina. L’aumento di emivita è di due volte e quattro volte per piperacillina e tazobactam, rispettivamente, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con normale funzione renale. L’emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam rimosso come metabolita del tazobactam. La dialisi peritoneale rimuove rispettivamente circa il 6% e il 21% delle dosi di piperacillina e tazobactam, fino al 18% della dose tazobactam rimosso come metabolita tazobactam.

Popolazione pediatrica In una analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era paragonabile agli adulti, con una popolazione media (SE) del valore di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La stima della clearance piperacillina è 80% di questo valore per i pazienti pediatrici 2-9 mesi di età. La media della popolazione (SE) per il volume di distribuzione è piperacillina 0,243 (0,011) l / kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media di piperacillina e tazobactam sono il 32% e 55% in più, rispettivamente, negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta a cambiamenti relativi all’età nella clearance della creatinina. Razza Nessuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam è stata osservata tra asiatici (n = 9) e caucasici (n = 9) dei volontari sani che hanno ricevuto dosi di 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici, basati su studi convenzionali di dosi ripetute per tossicità e genotossicità, non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con piperacillina/tazobactam. In uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’l’associazione piperacillina e tazobactam, dopo somministrazione intra peritoneale nei ratti sono stati osservati una diminuzione della fertilità e un aumento di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole in concomitanza con la tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati alterati. Gli studi di teratogenicità con la somministrazione endovenosa di tazobactam o la combinazione piperacillina/tazobactam in topi e ratti hanno mostrato una lieve riduzione del peso fetale di ratto a dosi tossiche per la madre, ma non ha mostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fiala solvente: Lidocaina cloridrato, acqua per preparazione iniettabile

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando Ibitazina è usata contemporaneamente ad altri antibiotici, specie aminoglicosidi, i medicinal

16 non devono essere miscelati in soluzioni endovenose o somministrati contemporaneamente, per incompatibilità fisica. Miscelare Ibitazina con un aminoglicoside in vitro può determinare l’inattivazione dell’aminoglicoside. Ibitazina non deve essere miscelata con altri medicinali nella siringa o nel flacone per infusione se non ne è stata stabilita la compatibilità. A causa dell’instabilità chimica, Ibitazina non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. Ibitazina non deve essere aggiunta a derivati del sangue o albumine idrolisate.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio contenente 1 flaconcino di vetro tipo I contente la polvere e 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di solvente per uso intramuscolare.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ISTRUZIONI PER LA RICOSTITUZIONE E LA DILUIZIONE A. Somministrazione intramuscolare Ibitazina 2g + 250 mg deve essere ricostituita con la fiala di solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di una soluzione di lidocaina allo 0,5 %. La fiala di solvente con Lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Non superare la dose di 2 g + 250 mg di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo. Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura 1. Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. 2. Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma.

17 3. Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. 4. Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2) 5. Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte. 6. Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare. B. Somministrazione endovenosa Da effettuarsi unicamente da personale sanitario. Ricostituire il prodotto con 10 ml di solvente, utilizzando una delle soluzioni compatibili elencate di seguito Soluzioni compatibili: • acqua per preparazioni iniettabili • soluzione fisiologica • acqua per preparazioni iniettabili con alcol benzilico • soluzione fisiologica con alcol benzilico • acqua per preparazioni iniettabili con parabeni • soluzione fisiologica con parabeni • destrosio 5% Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. Con una siringa prelevare un idoneo solvente e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti. Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue non disciolte prima di prelevarla con idonea siringa. Se la ricostituzione è stata effettuata come indicato, la soluzione aspirata conterrà la quantità d

18 piperacillina e tazobactam dichiarata in etichetta. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderate (50-150 ml) tramite uno dei seguenti diluenti compatibili con la somministrazione endovenosa: • acqua per preparazioni iniettabili (il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose) • soluzione fisiologica • soluzione glucosata al 5% • destrano 6% in soluzione fisiologica Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Co-somministrazione con aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Ibitazina e l’aminoglicoside separatamente. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ibigen S.r.l. Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia [email protected]

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

IBITAZINA 2 g + 250 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 4 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Gennaio 2009

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026