TAZOPENIL

1. Denominazione del medicinale

TAZOPENIL 2 g / 0,25 g /4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare TAZOPENIL 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione 2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA TAZOPENIL 2 g / 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g. Ogni fiala solvente di Tazopenil contiene lidocaina cloridrato 20 mg Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino di Tazopenil 2 g / 0,25 g contiene 4,70 mmol (108 mg) di sodio. TAZOPENIL 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g. Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino di Tazopenil 4 g / 0,5 g contiene 9,40 mmol (216 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 .

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala di solvente è per esclusivo uso intramuscolare). Polvere di colore da bianco a biancastro Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tazopenil è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica. - Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite). - Infezioni intra-addominali complicate. - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico). Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. Tazopenil può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Bambini da 2 a 12 anni - Infezioni intra-addominali complicate Tazopenil può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose e la frequenza di somministrazione di Tazopenil dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni Il dosaggio abituale per adulti e ragazzi dai 12 anni in poi con funzione renale normale è da 2 g / 0,25 g di piperacillina e tazobactam ogni 12 ore a 2 g / 0,25 g ogni 6 ore da somministrare con iniezione intramuscolare; per via endovenosa la posologia varia da un minimo di 2 g / 0,25 g fino ad un massimo di 4 g / 0,5 g di piperacillina e tazobactam somministrati ogni 6, 8 o 12 ore. La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere appropriato anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, qualora particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di trattamento Tazopenil 4 g / 0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Pazienti neutropenici adulti con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Tazopenil (Dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20 - 40 Dose massima consigliata 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata 4 g/0,5 g ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g / 0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l'emodialisi elimina il 30% - 50% della piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2 – 12 anni) Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia:

Dose in base al peso e alla frequenza di somministrazione Indicazione / patologia 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche* 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* *Non superare la dose massima di 4 g / 0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di alterazione della funzionalità renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Tazopenil (Dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore. Per i bambini emodializzati, dopo ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina / 5 mg di tazobactam / kg. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Tazopenil nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, all’/agli agente/i patogeno/i e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione TAZOPENIL 2 g / 0,25 g può essere somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta (durata 3-5 minuti) o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di TAZOPENIL 2 g/0,25g, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. TAZOPENIL 4 g / 0,5 g è somministrato per via endovenosa lenta o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad un qualunque altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem). Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento individuale di un paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con Tazopenil deve essere attentamente indagata la presenza di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina,

4 monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]). E’ più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Tazopenil può provocare reazioni avverse cutanee gravi come sindrome di StevensJohnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, Tazopenil deve essere sospeso. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Con l’uso di Tazopenil è stata segnalata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, la somministrazione di Tazopenil deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di Tazopenil deve essere interrotta. È possibile che La terapia con Tazopenil provochi l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni. In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Soprattutto durante una terapia prolungata possono comparire leucopenia e neutropenia; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8). TAZOPENIL 2 g/0,25 g Ogni flaconcino di Tazopenil 2 g / 0,25 g contiene 108 mg di sodio, equivalente al 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Tazopenil 4 g/0,5 g Ogni flaconcino di Tazopenil 4 g / 0,5 g contiene 216 mg di sodio, equivalente al 10,8% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Tale fattore deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato. Nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono ridurre i livelli di potassio può verificarsi ipokaliemia. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

Compormissione renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad una maggiore incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha determinato il prolungamento del blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, di anticoagulanti orali e di altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza medicinale. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga l’emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia in monoterapia che in associazione a tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di tobramicina in soggetti con funzionalità renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam in associazione ad aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dosedipendente. Non sono state osservate interazone di farmacocinetica tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratori

Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi positiviti. Pertanto, in caso di terapia con Tazopenil, è necessaria la misurazione della glicosuria mediante metodi enzimatici. Diversi metodi chimici per la misurazione della proteinuria possono determinare falsi positivi. la misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks) non subisce alcuna influenza. Il test di Coombs diretto può risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories condotti in pazienti trattati con Tazopenil possono determinare falsi positivi. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. nei pazienti trattati con Tazopenil, i risultati positivi ottenuti con i metodi sopra elencati devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di Tazopenil in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, la colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze della pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione persistemi ed organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100,<1/10 Non comune ≥1/1.000,<1/100 Raro ≥1/10.000,<1/1.000 Frequenza non nota non definibile sulla base deidatidisponibili Infezioni ed infestazioni infezione da Candida* colite pseudomembranosa Patologie delsistema emolinfopoietico Trombocitopenia, anemia* Leucopenia, agranulocitosi pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*

Disturbi del sistema immunitario shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazioneanafilattoide*, reazioneanafilattica*, ipersensibilità*, sindrome di Kounis*.** Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia Disturbi psichiatrici insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso mal di testa Crisi convulsive* Patologievascolari Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie toraciche emediastiniche epistassi Polmonite, eosinofila Patologiegastrointestinali diarrea doloreaddominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea,prurito Eritema multiforme*, orticaria, eruzione cutanea maculopapulare* necrolisi epidermica tossica* sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa,porpora Patologie delsistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Rabdomiolisi* Patologie renali eurinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale* Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione Piressia,reazione nella sede diiniezione Brividi Esami diagnostici aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzionedelleproteine totali,riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto,aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata Riduzione della glicemia, aumento dellabilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamil-transferasi *ADR identificate post marketing ** sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta lattamic

Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina / tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazione di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR05. Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: • Inattivazione del componente piperacillina da parte delle beta-lattamasi che non sono inibite dal tazobactam; beta-lattamasi della classe molecolare B, C e D. • Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica a piperacillina/ tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi. Breakpoin

Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 12.0, valida dal 01-01-2022). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L. Agente patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacteriaceae (in precedenza Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0,001/16 Staphylococcus species -2 Enterococcus species -3 Streptococcus gruppi A, B, C e G -4 Streptococcus pneumoniae -5 Streptococchi del gruppo Viridans -6 Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis -7 Bacteroides species (ad eccezione di B thetaiotaomicron) Prevotella species 0.5/0.5 Fusobacterium necrophorum 0.5/0.5 Clostridium perfringens 0.5/0.5 Cutibacterium acnes 0.25/0.25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio species 1/1 Breakpoint non correlati alla specie (PK/PD) 1 Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all’agente fenotipicamente rilevabili) come “Sensibile, maggiore esposizione (I)” anziché “Sensibile, regime di dosaggio standard (S)”. I breakpoints di sensibilità per queste combinazioni di organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari “fuori scala” di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle beta-lattamasi). 3 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma è comune in E. faecium. 4 La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dall

10 sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Lo Streptococcus gruppi A, B, C e G non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 μg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il testè negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non aggiunge alcun beneficio clinico. Sensibilità è desunta dall’ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità e desunta dall’ampicillina. 7 La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati impicillino – o penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi-negativo, (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B) + Streptococcus pyogens (strptococchi del gruppo A) + Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi ++ Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae + Gruppo Streptococcus viridans Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumanniia Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella penumoni

Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkhloderia cepacia Legionella species Ochrobacxtrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia+,$ Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia a Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale. + Gli streptococchi non sono batteri che producono beta-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. Pyogenes. ++ Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Tazopenil viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell'84% per il tazobactam. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam si riscontra immediatamente dopo la fine dell'infusione endovenosa e dopo 40-50 minuti dalla somministrazione intramuscolare. Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g / 0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, è rispettivamente 298 µg/ml e 34 µg/ml. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa in soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance renale.

Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L'emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte ripsettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e di tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Etnia Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam. Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ ossificazione e alterazioni delle costole, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità nella prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

TAZOPENIL 2 g / 0,25 g /4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Fiala solvente: acqua per preparazione iniettabile

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando TAZOPENIL è usato in concomitanza con un altro antibiotico (es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare un’inattivazione sostanziale dell’aminoglicoside. TAZOPENIL non deve essere miscelato con altre sostanze nella stessa siringa o flacone per infusione, poichè la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica, TAZOPENIL non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. TAZOPENIL non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrosilate.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino integro:3 anni Soluzione ricostituita in flaconcino Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tazopenil 2 g / 0,25 g / 4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Flaconcino di vetro tipo III, con tappo di gomma bromobutilica e sigillo a strappo, contenente 2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam + 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5%. Tazopenil 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione 1 Flaconcino di vetro tipo II, con tappo di gomma bromobutilica e sigillo a strappo, contenente 4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato. A. Uso intramuscolare TAZOPENIL 2g / 0,25 g deve essere ricostituito con la fiala solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di una soluzione di lidocaina allo 0,5 %. La fiala di solvente con Lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Non superare la dose di 2 g + 0,25 g di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo. Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura 1. Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. 2. Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma.

14 3. Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. 4. Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2). 5. Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte. 6. Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate Co-somministrazione con amminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Tazopenil e l’aminoglicoside separatamente. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata. B. Uso endovenoso Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente riportato nella seguente tabella, utilizzando per la ricostituzione uno dei solventi compatibili. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Con una rotazione costante la ricostituzione generalmente richiede dai 5 ai 10 minuti (per maggiori informazioni sulla manipolazione, vedere di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g/0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) 20 ml *Solventi compatibili per la ricostituzione: - Acqua sterile per preparazioni iniettabili - Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) - Glucosio 5% Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. Con una siringa prelevare un idoneo solvente e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti. Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte prima di prelevarla con idonea siringa.

La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili: - Acqua sterile per preparazioni iniettabili (il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose) - Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) - Glucosio al 5% - Destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) Co-somministrazione con aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Tazopenil e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, Tazopenil e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aesculapius Farmaceutici S.r.l. - Via Cefalonia, 70 - 25124 Brescia

8. Numeri dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

TAZOPENIL 2 g / 0,25 g / 4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 4 ml AIC n. 038181018 TAZOPENIL 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione – 1 flaconcino di polvere

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2009

10. Data di revisione del testo