PIPERACILLINA/TAZOBACTAM TILLOMED

1. Denominazione del prodotto

Piperacillina/Tazobactam Tillomed 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 2 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,25 g di tazobactam (come tazobactam sodico). Ogni flaconcino contiene 4,7 mmol (108,05 mg) di sodio.

3. Forma faramceutica

Polvere per soluzione per infusione Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina/Tazobactam Tillomed è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, negli adolescenti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione meccanica - Infezioni complicate del tratto urinario (compresa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate. Piperacillina/Tazobactam Tillomed può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Nota: L’uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibili) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni: • Infezioni intra-addominali complicate Piperacillina/Tazobactam Tillomed può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina/Tazobactam Tillomed dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni comprese nelle indicazioni, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza del trattamento piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da una infezione batterica Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (incluso pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della pelle e del tessuto molle (incluse le infezioni del piede diabetico) Popolazione speciale Pazienti con compromissione renale La dose per via endovenosa deve essere adattata al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva come segue (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità della sostanza; la dose del medicinale e l'intervallo devono essere adeguati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20 - 40 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Pazienti in emodialisi Per i pazienti in emodialisi, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi, perché l'emodialisi rimuove il 30% - 50% di piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Nessun aggiustamento della dose per gli anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (età compresa tra 2 e 12 anni) Infezion

La seguente tabella riassume la frequenza del trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici di 2-12 anni di età per indicazione o condizione: Dosaggio per peso e frequenza del trattamento Indicazione/condizione 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da infezioni batteriche* 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* *Non superare il massimo di 4 g / 0,5 g per dose in 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg/ogni 8 ore Per i bambini in emodialisi, una dose supplementare di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini al di sotto di 2 anni La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, al(i) patogeno/i e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina/Tazobactam Tillomed viene somministrazione per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti) dopo la ricostituzione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei. Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti betalattamici (ad es. cefalosporina,

monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. E più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina/tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi come sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH): Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente. In presenza diagnosi di HLH, il trattamento con Piperacillina/Tazobactam Tillomed deve essere interrotto. Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. La terapia con piperacillina/tazobactam può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti. Compromissione renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con danno renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobacta

è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 4,7 mmol (108,05 mg) di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità del medicinale. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina, nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose - dipendente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con piperacillina/tazobactam, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks). Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con piperacillina/tazobactam. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/Tazobactam Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens– Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Tabella delle reazioni avvers

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, anemia* Leucopenia Agranulocitosi Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso Cefalea Crisi convulsive* Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, itter

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Eritema multiforme*, orticaria, eruzione cutanea maculopapulare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione al sito di iniezione Brividi Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, proteine totali diminuite, albumina ematica diminuita, test di Coombs diretto positivo, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, urea ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Ipoglicemia, bilirubina ematica aumentata, tempo di protrombina prolungato tempo Tempo di sanguinamento prolungato, gammaglutamiltransferasi aumentata * ADR identificate post marketin

La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi Codice ATC: J01CR05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:

• inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D; • alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 12.0, valida dal 01-01-2022). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam e fissata a 4 mg/L. Agente patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacterales 8/88 Pseudomonas spp. 0,001/168 Staphylococcus spp. -1 Enterococcus species -2 Streptococcus gruppi A, B, C e G3 -4 Streptococcus pneumoniae3 -5 Streptococchi del gruppo Viridans3 -6 Haemophilus influenzae 0,25/0,258 Moraxella catarrhalis -7 Batteri anaerobici Bacteroides spp (eccetto B. thetaiotaomicron) Prevotella spp 0,5/0,58 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,58 Clostridium perfringens 0,5/0,58 Cutibacterium acnes 0,25/0,258 Breakpoint non correlati alla specie (PK/PD) 8/168 1 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessun metodo attualmente disponibile può rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutte le specie di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata con cefoxitina come descritto. S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili all'ampicillina, all'amoxicillina e alla piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 2 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma è comune in E. faecium. 3 L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico.

La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dalla sensibilità alla benzilpenicillina (indicazioni diverse dalla meningite), ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 mcg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il test è negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Quando lo screening è positivo (zona di oxacillina <20 mm o MIC di benzilpenicillina >0,06 mg/L), vedere il diagramma di flusso di seguito. Suscettibilità dedotta dall'ampicillina (indicazioni diverse dalla meningite). 6 La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici negli streptococchi del gruppo viridans. Gli isolati classificati come negativi allo screening possono essere segnalati suscettibili agli agenti beta-lattamici per i quali sono elencati i breakpoint clinici (inclusi quelli con "Nota"). Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la sensibilità ai singoli agenti o segnalati come resistenti. Per gli isolati negativi allo screening per la benzilpenicillina (zona di inibizione ≥18 mm o MIC ≤0,25 mg/L), la sensibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall'ampicillina. Per gli isolati positivi allo screening per benzilpenicillina (zona di inibizione <18 mm o MIC >0,25 mg/L), la sensibilità è dedotta dall'ampicillina. 7 La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico. 8 Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate; pertanto, è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Specie Staphylococcus, coagulasi negative (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (Streptococchi del gruppo B) † Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A) † Microrganismi Aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi Anaerobi Gram-positivi Specie Clostridiioides Specie Eubacterium Cocchi anaerobi Gram-positivi ††

Microrganismi Anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans † Microrganismi Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serratia ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi Aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Specie Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia † Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Merino Trial (infezioni. del sangue dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone.

Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’outcome primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%. Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale: ∞ - 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all'infezione concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g / 0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione Sia la piperacillina sia il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita del tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam sono ampiamente distribuiti nei tessuti e fluidi corporei, compresi mucosa intestinale, cistifellea, polmoni, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata nel metabolita minore desetil-metabolita, microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita, che è stato riscontrato essere microbiologicamente inattivo. Eliminazione La piperacillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente escreta in forma immodificata con il 68% della dose somministrata che compare nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata che appare in forma immodificata e il resto come singolo metabolita. La piperacillina, il tazobactam e la desetil piperacillina vengono escreti anche nella bile. In seguito alla somministrazione di singole dosi o di multiple dell’associazione piperacillina/ tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica della piperacillina e del tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata né dalla dose né dalla durata dell’infusione. Le emivite di eliminazione della piperacillina e del tazobactam sono aumentate con la diminuzione della clearance renale.

Non si sono verificati cambiamenti significativi nella farmacocinetica della piperacillina dovuti al tazobactam. La piperacillina sembra ridurre il tasso di eliminazione del tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con piperacillina/tazobactam. In uno studio di fertilità e di riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha dimostrato una diminuzione delle figliate e un aumento del numero di feti affetti da ossificazione ritardata e da variazioni del numero delle costole. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a tosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento dei parti di feto morto), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Ogni qual volta che Piperacillina/Tazobactam Tillomed viene usato in concomitanza con un altro antibiotico (per es. un aminoglicoside), i medicinali devono essere somministrati separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare la sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere miscelato con altri farmaci in una siringa o in un flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica, Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere utilizzato in soluzioni che contengano bicarbonato di sodio. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere utilizzato con soluzioni di Ringer lattato, con soluzioni di Ringer acetato, con soluzioni di Ringer acetato/maleato e con la soluzione di Harmann

6.3 Periodo di validità

2 anni Soluzione per infusione ricostituita/diluita La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e 48 ore a 2-8°C. Da un punto vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate. I flaconcini non devono essere congelati dopo la ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale dopo ricostituzione e diluizione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di Tipo I da 30 ml con tappo di gomma bromobutilica e capsula di chiusura combinata in plastica (polipropilene) e alluminio di colore grigio Confezioni: 1 o 10 flaconcin

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e per la manipolazione

La ricostituzione/diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee o scolorimento. La soluzione deve essere utilizzata solo se e limpida e priva di particelle. Uso endovenoso Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella sottostante, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire in 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g/0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) 10 ml *Solventi compatibili per la ricostituzione: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) - Acqua sterile per preparazioni iniettabili (1) - Soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) (1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dose è di 50 ml. Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad es. 50-150 ml) con uno dei seguenti diluenti compatibili: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) - Glucosio 50 mg/ml (5%) - Destrano 60 mg/ml (6%) in sodio cloruro 9 mg/ml (9%) Per le incompatibilità, vedere il paragrafo 6.2. Solo per uso singolo. Eliminare eventuale soluzione non utilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. Viale Richard 1, Torre A 20143 Milano (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 050401013 - "2g/0,25g polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro 30 ml AIC 050401025 - "2g/0,25g polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro 30 m

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/06/2023

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del prodotto

Piperacillina/Tazobactam Tillomed 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 4 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,5 g di tazobactam (come tazobactam sodico). Ogni flaconcino contiene 9,39 mmol (215,88 mg) di sodio.

3. Forma faramceutica

Polvere per soluzione per infusione Polvere di colore da bianco a biancastro

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina/Tazobactam Tillomed è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, negli adolescenti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione meccanica - Infezioni complicate del tratto urinario (compresa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate. Piperacillina/Tazobactam Tillomed può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Nota: L’uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibili) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni: • Infezioni intra-addominali complicate Piperacillina/Tazobactam Tillomed può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina/Tazobactam Tillomed dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni comprese nelle indicazioni, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza del trattamento piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da una infezione batterica Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (incluso pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della pelle e del tessuto molle (incluse le infezioni del piede diabetico) Popolazione speciale Pazienti con compromissione renale La dose per via endovenosa deve essere adattata al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva come segue (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità della sostanza; la dose del medicinale e l'intervallo devono essere adeguati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20 - 40 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Pazienti in emodialisi Per i pazienti in emodialisi, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi, perché l'emodialisi rimuove il 30% - 50% di piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Nessun aggiustamento della dose per gli anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (età compresa tra 2 e 12 anni) Infezion

La seguente tabella riassume la frequenza del trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici di 2-12 anni di età per indicazione o condizione: Dosaggio per peso e frequenza del trattamento Indicazione/condizione 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da infezioni batteriche* 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* *Non superare il massimo di 4 g / 0,5 g per dose in 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg/ogni 8 ore Per i bambini in emodialisi, una dose supplementare di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini al di sotto di 2 anni La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, al(i) patogeno/i e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina/Tazobactam Tillomed viene somministrazione per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti) dopo la ricostituzione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei. Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti betalattamici (ad es. cefalosporina,

monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. E più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina/tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi come sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH): Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente. In presenza diagnosi di HLH, il trattamento con Piperacillina/Tazobactam Tillomed deve essere interrotto. Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. La terapia con piperacillina/tazobactam può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti. Compromissione renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con danno renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobacta

è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 9,39 mmol (215,88 mg) di sodio per flaconcino, equivalente a 10,79% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità del medicinale. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina, nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose - dipendente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con piperacillina/tazobactam, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks). Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con piperacillina/tazobactam. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/Tazobactam Tillomed deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1–10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens– Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Tabella delle reazioni avvers

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, anemia* Leucopenia Agranulocitosi Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso Cefalea Crisi convulsive* Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, itter

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Eritema multiforme*, orticaria, eruzione cutanea maculopapulare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione al sito di iniezione Brividi Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, proteine totali diminuite, albumina ematica diminuita, test di Coombs diretto positivo, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, urea ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Ipoglicemia, bilirubina ematica aumentata, tempo di protrombina prolungato tempo Tempo di sanguinamento prolungato, gammaglutamiltransferasi aumentata * ADR identificate post marketin

La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi Codice ATC: J01CR05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:

• inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D; • alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 12.0, valida dal 01-01-2022). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam e fissata a 4 mg/L. Agente patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacterales 8/88 Pseudomonas spp. 0,001/168 Staphylococcus spp. -1 Enterococcus species -2 Streptococcus gruppi A, B, C e G3 -4 Streptococcus pneumoniae3 -5 Streptococchi del gruppo Viridans3 -6 Haemophilus influenzae 0,25/0,258 Moraxella catarrhalis -7 Batteri anaerobici Bacteroides spp (eccetto B. thetaiotaomicron) Prevotella spp 0,5/0,58 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,58 Clostridium perfringens 0,5/0,58 Cutibacterium acnes 0,25/0,258 Breakpoint non correlati alla specie (PK/PD) 8/168 1 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessun metodo attualmente disponibile può rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutte le specie di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata con cefoxitina come descritto. S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili all'ampicillina, all'amoxicillina e alla piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 2 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma è comune in E. faecium. 3 L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico.

La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dalla sensibilità alla benzilpenicillina (indicazioni diverse dalla meningite), ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 mcg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il test è negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Quando lo screening è positivo (zona di oxacillina <20 mm o MIC di benzilpenicillina >0,06 mg/L), vedere il diagramma di flusso di seguito. Suscettibilità dedotta dall'ampicillina (indicazioni diverse dalla meningite). 6 La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici negli streptococchi del gruppo viridans. Gli isolati classificati come negativi allo screening possono essere segnalati suscettibili agli agenti beta-lattamici per i quali sono elencati i breakpoint clinici (inclusi quelli con "Nota"). Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la sensibilità ai singoli agenti o segnalati come resistenti. Per gli isolati negativi allo screening per la benzilpenicillina (zona di inibizione ≥18 mm o MIC ≤0,25 mg/L), la sensibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall'ampicillina. Per gli isolati positivi allo screening per benzilpenicillina (zona di inibizione <18 mm o MIC >0,25 mg/L), la sensibilità è dedotta dall'ampicillina. 7 La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico. 8 Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate; pertanto, è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. • SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI • Microrganismi Aerobi Gram-positivi • Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) • Listeria monocytogenes • Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) • Specie Staphylococcus, coagulasi negative (solo isolati meticillino-sensibili) • Streptococcus agalactiae (Streptococchi del gruppo B) † • Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A) † • Microrganismi Aerobi Gram-negativi • Citrobacter koseri • Haemophilus influenzae • Moraxella catarrhalis • Proteus mirabilis • Microrganismi Anaerobi Gram-positivi • Specie Clostridiioides • Specie Eubacterium • Cocchi anaerobi Gram-positivi ††

• Microrganismi Anaerobi Gram-negativi • Gruppo Bacteroides fragilis • Specie Fusobacterium • Specie Porphyromonas • Specie Prevotella • SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA • Microrganismi Aerobi Gram-positivi • Enterococcus faecium • Streptococcus pneumoniae† • Gruppo Streptococcus viridans † • Microrganismi Aerobi Gram-negativi • Acinetobacter baumannii • Citrobacter freundii • Specie Enterobacter • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Morganella morganii • Proteus vulgaris • Providencia ssp. • Pseudomonas aeruginosa • Specie Serratia • ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI • Microrganismi Aerobi Gram-positivi • Corynebacterium jeikeium • Microrganismi Aerobi Gram-negativi • Burkholderia cepacia • Specie Legionella • Ochrobactrum anthropi • Stenotrophomonas maltophilia • Altri microrganismi • Chlamydophilia pneumonia • Mycoplasma pneumonia † Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes • †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Merino Trial (infezioni. del sangue dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30

giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone. Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’outcome primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%. Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale: ∞ - 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all'infezione concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g / 0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione Sia la piperacillina sia il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita del tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam sono ampiamente distribuiti nei tessuti e fluidi corporei, compresi mucosa intestinale, cistifellea, polmoni, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata nel metabolita minore desetil-metabolita, microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita, che è stato riscontrato essere microbiologicamente inattivo. Eliminazione La piperacillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente escreta in forma immodificata con il 68% della dose somministrata che compare nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata che appare in forma immodificata e il resto come singolo metabolita. La piperacillina, il tazobactam e la desetil piperacillina vengono escreti anche nella bile. In seguito alla somministrazione di singole dosi o di multiple dell’associazione piperacillina/ tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica della piperacillina e del tazobactam è variata da 0,7

1,2 ore e non è stata influenzata né dalla dose né dalla durata dell’infusione. Le emivite di eliminazione della piperacillina e del tazobactam sono aumentate con la diminuzione della clearance renale. Non si sono verificati cambiamenti significativi nella farmacocinetica della piperacillina dovuti al tazobactam. La piperacillina sembra ridurre il tasso di eliminazione del tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con piperacillina/tazobactam. In uno studio di fertilità e di riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha dimostrato una diminuzione delle figliate e un aumento del numero di feti affetti da ossificazione ritardata e da variazioni del numero delle costole. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento dei parti di feto morto), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Ogni qual volta che Piperacillina/Tazobactam Tillomed viene usato in concomitanza con un altro antibiotico (per es. un aminoglicoside), i medicinali devono essere somministrati separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare la sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere miscelato con altri farmaci in una siringa o in un flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica, Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere utilizzato in soluzioni che contengano bicarbonato di sodio. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate. Piperacillina/Tazobactam Tillomed non deve essere utilizzato con soluzioni di Ringer lattato, con soluzioni di Ringer acetato, con soluzioni di Ringer acetato/maleato e con la soluzione di Harmann

6.3 Periodo di validità

2 anni Soluzione per infusione ricostituita/diluita La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e 48 ore a 2-8°C. Da un punto vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate. I flaconcini non devono essere congelati dopo la ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale dopo ricostituzione e diluizione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di Tipo I da 50 ml con tappo di gomma bromobutilica e capsula di chiusura combinata in plastica (polipropilene) e alluminio di colore blu Confezioni: 1 o 10 flaconcin

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e per la manipolazione

La ricostituzione/diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee o scolorimento. La soluzione deve essere utilizzata solo se e limpida e priva di particelle. Uso endovenoso Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella sottostante, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire in 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 4 g/0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) 20 ml *Solventi compatibili per la ricostituzione: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) - Acqua sterile per preparazioni iniettabili (1) - Soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) (2) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dose è di 50 ml. Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad es. 50-150 ml) con uno dei seguenti diluenti compatibili: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) - Glucosio 50 mg/ml (5%) - Destrano 60 mg/ml (6%) in sodio cloruro 9 mg/ml (9%) Per le incompatibilità, vedere il paragrafo 6.2. Solo per uso singolo. Eliminare eventuale soluzione non utilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. Viale Richard 1, Torre A 20143 Milano (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 050401037 - "4g/0,5g polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro 50 ml AIC 050401049 - "4g/0,5g polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro 50 m

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/06/2023

10. Data di revisione del testo