TEXTAZO

1. Denominazione del medicinale

TEXTAZO 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare TEXTAZO 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TEXTAZO 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Un flaconcino di polvere contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g. Un flaconcino di Textazo 2g + 0,25 g contiene 4,70 mmol (108 mg) di sodio. Una fiala solvente di Textazo 2g + 0,25 g contiene 20 mg di lidocaina cloridrato TEXTAZO 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g. Un flaconcino di Textazo 4g/0,5 g contiene 9,40 mmol (216mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo. 6.1

3. Forma farmaceutica

TEXTAZO 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala solvente è per esclusivo uso intramuscolare). Polvere di colore bianco-biancastro. Solvente: soluzione chiara e incolore. TEXTAZO 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Textazo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica - Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. Textazo può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche.

Nota: l'uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibili) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL) non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni. - Infezioni intra-addominali complicate TEXTAZO può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di TEXTAZO dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. TEXTAZO 2 g + 0,25g può essere somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta (durata almeno 3-5 minuti) o per infusione (durata 30 min.). La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di TEXTAZO 2g + 0,25 g, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. TEXTAZO 4 g/0,5g può essere somministrato soltanto per via endovenosa lenta o per infusione. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale per adulti e ragazzi dai 12 anni in poi con funzione renale normale è di 2 g + 0,25g di piperacillina e tazobactam ogni 12 ore per via intramuscolare; per via endovenosa la posologia varia da un minimo di 2 g + 0,25g fino ad un massimo di 4 g/0,5g di piperacillina e tazobactam somministrati ogni 6, 8 o 12 ore. La dose abituale è 4 g di piperacillina / 0,5 di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore per via endovenosa. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di somministrazione Textazo 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicat

Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Textazo (Dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20-40 Dose massima consigliata 4g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata 4 g/0,5 g ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g + 0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30 % - 50 % della piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzionalità renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni di età) Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia: Dose in base al peso ed alla frequenza di somministrazione Indicazione / patologia 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per Kg di peso corporeo / ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche* 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per Kg di peso corporeo / ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* *Non superare il livello massimo di 4 g / 0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di alterazione della funzionalità renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Textazo (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose. ≤ 50 70 mg piperacillina / 8.75 mg tazobactam/ kg ogni 8 or

Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40 mg di piperacillina / 5 mg di tazobactam / kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Textazo nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, all’/agli agente/i patogeno/i e all‘evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione TEXTAZO 2 g + 0,25 g può essere somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta (durata 3-5 minuti) o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di TEXTAZO 2 g + 0,25 g, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. TEXTAZO 4 g /0,5 g può essere somministrato soltanto per via endovenosa lenta o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo betalattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem). Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina / tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con Textazo occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progrediti fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto miocardico, vedere paragrafo 4.8). Textazo può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come la sindrome di Stevens Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolos

5 esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea, devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, Textazo deve essere sospeso. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Con l'uso di Textazo sono stati segnalati casi di rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, si deve interrompere il trattamento con Textazo e deve essere iniziata una terapia appropriata. La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di Textazo deve essere interrotta. È possibile che la terapia con Textazo provochi l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). TEXTAZO 2 g + 0,25 g/4 ml: questo medicinale contiene 109 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 5.5 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’ OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. TEXTAZO 4 g/0, 5 g: questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 10.8 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’ OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

Compromissione renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un'analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l'uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanza che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza. Probenecid Come per le altre penicilline, la somministrazione concomitante di Probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6

Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l'interazione è vancomicina dose dipendente. Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici per la misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con Textazo, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks). Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con Textazo. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con Textazo devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di Textazo in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10 000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi ed organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1 000, <1/100 Raro ≥1/10 000, <1/1 000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Infezioni ed infestazioni Infezione da Candida* Colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia * Leucopenia Agranulocitosi Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia Disturbi psichiatrici insonnia delirio* Patologie del sistema nervoso cefalea crisi convulsive* Patologie cardiache Sindrome di Kounis*,** Patologie vascolari Ipotensione, tromboflebite, flebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali diarrea dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, itter

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Eritema multiforme*, Orticaria, eruzione cutanea maculopapulare * Necrolisi epidermica tossica* sindrome di Stevens-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, malattia da IgA lineari*, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Rabdomiolisi* Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione nella sede di iniezione Brividi Esami diagnostici aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, urea ematica aumentata, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamiltransferasi * ADR identificate post marketing **Sindrome coronarica acuta associata a reazione allergica La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre ed eruzione cutanea in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi segnalati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico. Associazione di penicilline inclusi gli inibitori delle betalattamasi. Codice ATC: J01CR05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il Tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo durante il quale le concentrazioni della sostanza si mantengono al di sopra della concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: • Inattivazione della piperacillina da parte delle beta-lattamasi che non sono inibite dal tazobactam: le beta-lattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D. • Alterazione delle proteine di legame con la piperacillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.

Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per piperacillina/tazobactam e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina. La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxocillina Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per determinate specie, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità della sostanza, almeno in alcuni tipi di infezioni. Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi-negativo (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B) † Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A) † Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi †† Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumonia † Gruppo Streptococcus viridans † Microrganismi aerobi Gram-negativ

Acinetobacter baumannii $ Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale. † Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes. †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Merino Trial (infezioni del sangue dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè, basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone. Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’outcome primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%. Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8% [IC 97,5% unilaterale: ∞ -12,8%); P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5-3,1%); P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all’infezione concomitante.

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5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento Piperacillina e tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell'84% per il tazobactam. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di Piperacillina e tazobactam si riscontra immediatamente dopo la fine dell'infusione endovenosa e dopo 40-50 minuti dalla somministrazione intramuscolare. Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4g /0,5g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 microgrammi/ml e 34 microgrammi/ml. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50 -100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina è metabolizzata in un metabolita minore microbiologicamente attivo (desetilmetabolita). Il tazobactam è metabolizzato a singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetilpiperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance renale. Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, e un ulteriore 5% della dose di tazobactam è eliminata sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimin

14 circa il 6% della dose di piperacillina e il 21% della dose di tazobactam, e fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance stimata di piperacillina è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media della popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra i volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4g/0,5g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam. Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto, con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam, ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole, associate a tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fiala solvente: lidocaina cloridrato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6 Quando Textazo è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antiobiotici betalattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside.

In caso di somministrazione per via intramuscolare la piperacillina/tazobactam e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti e somministrati separatamente in diversi siti iniettivi. Textazo non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica Textazo non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. Textazo non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati di albumina.

6.3 Periodo di validità

3 anni Soluzione ricostituita in flaconcino La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 25°C e per 48 ore se conservata in frigorifero a 2-8°C, se ricostituita con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6). Soluzione per infusione diluita Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso delle soluzioni per infusione diluite è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore se conservata in frigorifero a 2-8°C, se ricostituita con uno dei solventi compatibili per l’ulteriore diluizione della soluzione ricostituita ai volumi di diluizione consigliati (vedere paragrafo 6.6). Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: non conservare a temperatura superiore a 25° C. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TEXTAZO 2g + 0,25g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flaconcino di vetro tipo III, con tappo di gomma bromo butilica e sigillo a strappo, contenente 2 g di piperacillina e 0,25g di tazobactam + 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0.5%. TEXTAZO 4 g/0,5g polvere per soluzione per infusione: 1 flaconcino di vetro tipo II, con tappo di gomma bromo butilica e sigillo a strappo, contenente 4 g di piperacillina e 0,5g di tazobactam. TEXTAZO 4 g/0,5g polvere per soluzione per infusione: 10 flaconcini di vetro tipo II, con tappo di gomma bromo butilica e sigillo a strappo, contenente 4 g di piperacillina e 0,5g di tazobactam.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato. ISTRUZIONI PER LA RICOSTITUZIONE E LA DILUIZIONE A. Uso intramuscolar

Textazo 2 g + 0,25 g deve essere ricostituito con la fiala di solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5%. La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Non superare la dose di 2 g + 0,25 g di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo. Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura 1) Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. 2) Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma. Fig. 1 3) Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. 4) Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2). Fig. 2 5) Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte. 6) Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.

B. Uso endovenoso Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Se agitata con movimento rotatorio costante, la ricostituzione avviene in genere entro 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere sotto). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g + 0,25 g (2g di piperacillina e 0,25g di tazobactam) 10 ml 4 g/0,5 g (4g di piperacillina e 0,5g di tazobactam) 20 ml *Solventi compatibili per la ricostituzione: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) - Acqua sterile per preparazioni iniettabili(1) - Glucosio5% (1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è di 50 ml. La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili con la somministrazione endovenosa: - Soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg / ml) - glucosio 5% - Destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% Co-somministrazione di aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Textazo e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi, Textazo e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente. Nelle circostanze in cui è raccomandata la co-somministrazione, Textazo è compatibile con la co-somministrazione simultanea tramite infusione con un deflussore a Y solo con i seguenti aminoglicosidi, alle seguenti condizioni: Aminoglicoside Textazo dose Textazo volume di diluente (ml) Intervallo di concentrazione dell’aminoglicoside* (mg/ml) Diluenti accettabili Amikacina 2g/0,25g 4g/0,5 50, 100, 150 1,75-7,5 Sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% Gentamicina 2g/0,25g 4g/0,5 50, 100, 150 0,7-3,32 Sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% *La dose di aminoglicoside deve essere basata sul peso del paziente, sullo stato dell’infezione (grave o potenzialmente letale) e sulla funzione renale (clearance della creatinina).

La compatibilità di Textazo con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Solo la concentrazione e i diluenti per amikacina e gentamicina con la dose di Textazo riportata nella tabella precedente sono stati stabiliti come compatibili per la co-somministrazione per infusione tramite un deflussore a Y. La co-somministrazione simultanea tramite un deflussore a Y con modalità diverse da quelle sopra riportate può comportare l’inattivazione dell’aminoglicoside da parte di Textazo. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmatex Italia srl – Via S. Paolo, 1 – 20121 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TEXTAZO 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flaconcino polvere in vetro + 1 fiala solvente in vetro AIC n 038558019 TEXTAZO 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro AIC n. 038558021 TEXTAZO 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro AIC n. 038558033

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2009

10. Data di revisione del testo