PIPERACILLINA E TAZOBACTAM AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g di piperacillina e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g di tazobactam. Ogni flaconcino di polvere per soluzione iniettabile/per infusione contiene 4,7 mmol (108 g) di sodio. Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g di piperacillina tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g di tazobactam. Ogni flaconcino di polvere per soluzione iniettabile/per infusione contiene 9,4 mmol (216 g) di sodio.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina e Tazobactam Aurobindo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione meccanica. - Infezioni complicate del tratto urinario (compresa pielonefrite). - Infezioni intra-addominali complicate. - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico). Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Bambini (da 2-12 anni) - Infezioni intra-addominali complicate. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale. Nota: l’uso per batteriemia dovuta a beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) che produce E. coli e K. pneumoniae (non sensibile al ceftriaxone) non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina e Tazobactam Aurobindo dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni comprese nelle indicazioni, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza del trattamento Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da una infezione batterica Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (incluso pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della pelle e del tessuto molle (incluse le infezioni del piede diabetico) Pazienti con insufficienza renale La dose per via endovenosa deve essere adattata al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva come segue (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità della sostanza; la dose del medicinale e l’intervallo devono essere adeguati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Aurobindo (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20-40 Dose massima suggerita: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima suggerita: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Per i pazienti in emodialisi, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi, perché l’emodialisi rimuove il 30% - 50% di piperacillina in 4 ore. Pazienti con insufficienza epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Nessun aggiustamento della dose per gli anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (età compresa tra 2 e 12 anni) Infezioni La seguente tabella riassume la frequenza del trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici di 2-12 anni di età per indicazione o condizione:

Dosaggio per peso e frequenza del trattamento Indicazione/condizione 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere causata da infezioni batteriche * 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* * Non superare il massimo di 4 g/0,5 g per dose in 30 minuti. Pazienti con insufficienza renale La dose per via endovenosa deve essere adattata al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva come segue (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità della sostanza, la dose del medicinale e l’intervallo deve essere adeguato di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Aurobindo (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose < 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore Per i bambini in emodialisi, una dose supplementare di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Piperacillina e Tazobactam Aurobindo nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento Solitamente la durata del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è nell’intervallo di 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere guidata dalla gravità dell’infezione, dal patogeno/i e dal progresso clinico e batteriologico del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 2 g/0,25 g viene somministrato per infusione endovenosa (di 30 minuti). Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g viene somministrato per infusione endovenosa (di 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Storia di reazione allergica acuta, grave a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporine, monobactam o carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.

Prima di iniziare la terapia con Piperacillina e Tazobactam Aurobindo occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenemi) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere controllati attentamente e se le lesioni progrediscono Piperacillina e Tazobactam deve essere sospeso. La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di Piperacillina e Tazobactam Aurobindo deve essere interrotta. La terapia con Piperacillina e Tazobactam Aurobindo può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (epilessia) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 2 g/0,25 g contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 10,8% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti. Danno renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere modificati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobacta

5 è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un’incidenza aumentata di lesione renale acuto (vedere paragrafo 4.5). Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Degli studi hanno rilevato un’incidenza aumentata di lesione renale acuta nei pazienti a cui venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno segnalato che l’interazione è dipendente dalla dose di vancomicina. Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con Piperacillina e Tazobactam Aurobindo, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks). Il test di Coombs diretto può risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Aurobindo. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Aurobindo devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di Piperacillina e Tazobactam Aurobindo in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità durante la fase dello sviluppo, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno. Le concentrazioni del tazobactam nel latte materno umano non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente (si verifica in 1 paziente su 10) è la diarrea. Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di StevensJohnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica degli organi Molto comuni (>1/10) Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni (>1/1.000, <1/100) Rari (>1/10.000, <1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni infezione da candida* colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia, anemia* leucopenia agranulocitosi pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario shockanafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia Disturbi psichiatrici insonnia delirium* Patologie del sistema nervoso mal di testa convulsioni* Patologie vascolari ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali diarrea dolore addominale, vomito, stipsi, nausea,dispepsia stomatite Patologie epatobiliari epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione, prurito eritema multiforme*, orticaria, eruzione maculopapulare* necrolisi epidermica tossica* sindrome di StevensJohnson*,dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie insufficienza renale, nefrite tubolo-intertiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia, reazione nel sito di iniezione brividi Esami diagnostici aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento riduzione della glicemia, aumento della bilirubina prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamiltransferas

8 dell’aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata ematica, prolungamento del tempo di protrombina *ADR identificate post marketing. La terapia con piperacillina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di febbre e eruzione cutanea nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti di classe degli antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nella fase post-marketing, sono stati segnalati casi di sovradosaggio con l’associazione piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi di cui si ha esperienza, compresi nausea, vomito e diarrea, sono stati segnalati con la dose abituale raccomandata. Se vengono somministrate per via endovenosa dosi superiori a quelle raccomandate i pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non esiste alcun antidoto specifico noto. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, in funzione delle condizioni cliniche del paziente. Eccessive concentrazioni sieriche di piperacillina o di tazobactam possono essere ridotte mediante l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, associazioni di penicilline inclusi gli inibitori della beta-lattamasi, codice ATC: J01CR05. Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’attività battericida mediante l’inibizione del setto e della sintesi della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte - lattamasi che provocano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina fino a includere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica: Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:  Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam: betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D.  Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 10.0, valida dal 01/01/2020). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l. Patogeno Breakpoints correlati alla specie (S≤/R>), mg/l di piperacillina Enterobatteri (precedentemente Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa ˂0,001/16 1 Specie Staphylococcus -2 Specie Enterococcus -3 Streptococcusgruppi A, B, C e G -4 Streptococcuspneumoniae -5 Streptococchi del gruppo viridans -6 Haemophilusinfluenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis -7 Anaerobi Gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) Anaerobi Gram-negativi 8/16 Breakpoints non relativi alla specie (PK/PD)

10 1 Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita fenotipicamente rilevabili all’agente) come “Suscettibile, esposizione aumentata (I)” invece di “Regime di dosaggio standard sensibile (S)”. I breakpoint sensibili per queste combinazioni organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari “fuori scala” di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere segnalati sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori della beta-lattamasi, le isoxazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e la nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, occorre prestare attenzione per ottenere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mecA-negativi e sensibili all’ampicillina, all’amoxicillina e alla piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 3 La sensibilità all’ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore della beta-lattamasi) può essere dedotta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina è rara in E. faecalis (confermare con MIC) ma comune in E. faecium. 4 La suscettibilità degli Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è dedotta dalla suscettibilità alla benzilpenicillina ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus gruppo B. Gli Streptococcus gruppi A, B, C e G non producono beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, utilizzare il test dello schermo su disco con oxacillina 1 μg o un test MIC della benzilpenicillina. Quando lo screening è negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/l) tutti gli agenti betalattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota” possono essere segnalati suscettibili senza ulteriori test, ad eccezione di cefaclor, che se segnalato, dovrebbe essere segnalato come “esposizione suscettibile, aumentata (I)”. Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. Suscettibilità dedotta dall’ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la suscettibilità è dedotta dall’ampicillina. 7 La sensibilità può essere dedotta dall’amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate ed è pertanto consigliabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, è bene ricorrere al parere di esperti ogni volta che la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere opinabile l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione. Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTESENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati sensibili all’ampicillina o alla penicillina) Listeria monocytogenes Staphylococcusaureus (solo isolati sensibili alla meticillina) Specie Staphylococcus, coagulasi-negativo (solo isolati sensibili alla meticillina) Streptococcus agalactiae (streptococci gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococci gruppo B)† Streptococchi delgruppo B Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacterkoseri Haemophilusinfluenza Moraxella catarrhali

Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Specie Clostridium Specie Eubacterium Cocchi anaerobi gram-positivi†† Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium $,+ Streptococcuspneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans† Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacterbaumannii Citrobacterfreundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serratia ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacteriumjeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Specie Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microorganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia † Gli streptococchi non sono batteri produttori di β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta ad alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili alla sola piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata segnalata in S. pyogenes. †† Compresi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, e Peptostreptococcus spp. Trial Merino (infezioni del flusso sanguigno dovute a produttori di ESBL) In uno studio clinico prospettico, randomizzato, pubblicato a gruppi paralleli, il trattamento definitivo (basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del flusso sanguigno da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone. Un totale di 23 pazienti su 187 (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’esito primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% a una coda − ∞ al 14,5%]; P = 0,90 per la non inferiorità). La differenza non ha soddisfatto il margine di non inferiorità del 5%.

Gli effetti sono stati coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che hanno raggiunto l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [IC 97,5% unilaterale, da -∞ a 12,8%]; P = 0,76 per la non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (outcome secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95% − da 15,5 a 3,1%]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a 2 code, con una P <0,05 considerata significativa. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi di studio. Si supponeva che i decessi verificatisi nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all’infezione concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione Sia la piperacillina sia il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita del tazobactam è trascurabile. Piperacillina e tazobactam è ampiamente distribuita nei tessuti e fluidi corporei, compresi mucosa intestinale, cistifellea, polmoni, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata nel metabolita minore desetil-metabolita, microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita, che è stato riscontrato essere microbiologicamente inattivo. Eliminazione La piperacillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente escreta in forma immodificata con il 68% della dose somministrata che compare nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata che appare in forma immodificata e il resto come singolo metabolita. La piperacillina, il tazobactam e la desetil-piperacillina vengono escreti anche nella bile. In seguito alla somministrazione di singole dosi o di multiple dell’associazione piperacillina/ tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica della piperacillina e del tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata né dalla dose né dalla durata dell’infusione. Le emivite di eliminazione della piperacillina e del tazobactam sono aumentate con la diminuzione della clearance renale. Non si sono verificati cambiamenti significativi nella farmacocinetica della piperacillina dovuti al tazobactam. La piperacillina sembra ridurre il tasso di eliminazione del tazobactam. Popolazioni special

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con piperacillina/tazobactam. In uno studio di fertilità e di riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha dimostrato una diminuzione delle figliate e un aumento del numero di feti affetti da ossificazione ritardata e da variazioni del numero delle costole. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a tosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento dei parti di feto morto), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Ogni qual volta che l’associazione piperacillina/tazobactam viene usata in concomitanza con un altro antibiotico (per es. un aminoglicoside), i farmaci devono essere somministrati separatamente. La miscelazione dell’associazione piperacillina/tazobactam con un aminoglicoside in vitro può provocare la sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside. L’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere miscelata con altri farmaci in una siringa o in un flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo deve essere somministrato mediante un dispositivo per infusione, separatamente da qualsiasi altro medicinale, a meno che la compatibilità non sia stata provata. A causa dell’instabilità chimica, l’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere utilizzata in soluzioni che contengano bicarbonato di sodio. La soluzione di Ringer Lattato (Hartmann) non è compatibile con l’associazione piperacillina/tazobactam. L’associazione piperacillina/tazobactam non deve essere aggiunta a derivati del sangue o a idrolisati di albumina.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino prima dell’apertura: 2 anni. Flaconcino dopo ricostituzione / diluizione: Le soluzioni ricostituite/diluite del medicinale sono fisicamente compatibili e chimicamente stabili per un periodo di 24 ore a temperatura ambiente controllata (25 °C) e di 48 ore a 2-8 °C. Per i solventi compatibili: vedere paragrafo 6.6. Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere utlizzate immediatamente. Se non usate immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate. La soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non aperti: Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Piperacillina e TazobactamAurobindo 2 g/0,25 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione: Flaconcini di vetro chiaro da 30 ml chiusi con tappo in gomma bromobutilica di colore grigio e chiusi ermeticamente con un sigillo a pressione di colore viola in PP/Alluminio. Confezioni: 1, 10 e 12 fiale per confezione. Piperacillina e Tazobactam Aurobindo 4 g/0,5 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione: Flaconcini di vetro chiaro da 48 ml chiusi con tappo in gomma bromobutilica di colore grigio e chiusi ermeticamente con un sigillo a pressione di colore rosso in PP/Alluminio.

Confezioni: 1, 10 e 12 fiale per confezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la ricostituzione Diluenti sterili per la preparazione della soluzione ricostituita: - acqua sterile per iniezione - sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione; - glucosio 50 mg/ml (5%) in acqua; - glucosio (5%) in soluzione di sodio cloruro (0,9%). Infusione endovenosa: Ogni flaconcino di Piperacillina/Tazobactam 2 g/0,25 g deve essere ricostituito con 10 ml di uno dei diluenti summenzionati. Ogni flaconcino di Piperacillina/Tazobactam 4 g/0,5 g deve essere ricostituito con 20 ml di uno dei diluenti summenzionati. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita fino all’intervallo di concentrazione da 13,33/1,67 mg/ml a 80/10 mg/ml con i seguenti diluenti: - acqua sterile per iniezione - sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione; - glucosio 50 mg/ml (5%) in acqua; - glucosio 5% in soluzione di sodio cloruro 0,9%. Solo per uso singolo. Eliminare eventuale soluzione non utilizzata. La ricostituzione/diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee o scolorimento. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle. La soluzione eventualmente non utilizzata e gli eventuali materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali. Istruzioni per l’inserimento dell’ago nel tappo in gomma: Per evitare un fenomeno di carotaggio del tappo, quando si inserisce l’ago nel tappo in gomma, si consiglia di utilizzare un ago con diametro esterno inferiore o uguale a 0,8 mm per la ricostituzione del prodotto. L’ago deve essere inserito solo al centro del tappo in gomma, in direzione verticale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

"2g/0,25g polvere per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 30 ml "2g/0,25g polvere per soluzione per infusione " 10 flaconcini in vetro da 30 m

16 "2g/0,25g polvere per soluzione per infusione " 12 flaconcini in vetro da 30 ml "4g/0,5g polvere per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 48 ml "4g/0,5g polvere per soluzione per infusione " 10 flaconcini in vetro da 48 ml "4g/0,5g polvere per soluzione per infusione " 12 flaconcini in vetro da 48 ml

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19/07/2010 Data del rinnovo più recente: 13/02/2017

10. Data di revisione del testo: