PIPERACILLINA E TAZOBACTAM IBIGEN

1. Denominazione del medicinale

Piperacillina e Tazobactam Ibigen 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come salesodico) equivalente a 2g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g. Ogni flaconcino contiene 4,70 mmol (108 mg) di sodio

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione Polvere bianca o quasi bianca

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina e Tazobactam Ibigen 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Adulti e adolescenti  Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e polmonite associata alla ventilazione meccanica  Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)  Infezioni complicate intra-addominali  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni riportate sopra. Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica. Nota: l'uso nelle batteriemie causate da ceppi di E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibile) che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) non è raccomandato ne

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni  Infezioni complicate intra-addominali Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio e la frequenza di somministrazione di Piperacillina e Tazobactam Ibigen dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dei batteri sospetti. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni Il dosaggio abituale è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 8 ore. Per le polmoniti ospedaliere e le infezioni batteriche in pazienti neutropenici, il dosaggio raccomandato è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per trattare pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi. La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e il dosaggio raccomandato per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia. Frequenza di somministrazione Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Infezioni complicate intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renal

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità dovuti alla sostanza; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente). Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato) > 40 Non è necessario alcun adeguamento posologico 20 - 40 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina in 4 ore, i pazienti sottoposti a dialisi dovrebbero ricevere una dose aggiuntiva di Piperacillina/Tazobactam 2 g/0,25 g dopo ogni trattamento dialitico. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento posologico negli anziani con funzione renale o clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni) Infezioni La seguente tabella riassume la frequenza di somministrazione e il dosaggio per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia. Dose per peso e frequenza del trattamento Indicazione/condizione 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg/ogni 6 ore Bambini neutropenici con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche* 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg/ogni 8 ore Infezioni complicate intra-addominali* * Non superare la dose massima di 4g/0.5 g ogni 30 minuti Pazienti con compromissione renale Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazion

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 devono essere corretti conseguentemente). Creatinine clearance (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato) > 50 Non è necessario alcun adeguamento posologico ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore I bambini sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg dopo ogni trattamento dialitico. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Piperacillina e Tazobactam Ibigen nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale della terapia, per la maggior parte delle indicazioni, è compresa tra 5 e 14 giorni. Comunque, la durata del trattamento deve essere regolata in base alla gravità dell'infezione, agli agenti patogeni e alla risposta clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina e Tazobactam Ibigen 2 g/0.25 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (oltre 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad altre penicilline. Anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche acute ad altri prodotti beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nella scelta del trattamento di un paziente con piperacillina/tazobactam deve essere presa in considerazione l’appropriatezza sull’uso di una penicillina semi-sintetica ad ampio spettro, basata su fattori come la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza rispetto ad altri prodotti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere fatta un

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 indagine attenta su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state segnalate gravi e occasionali reazioni fatali di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) in pazienti ai quali è stato fatto un trattamento con penicilline, incluso piperacillina/tazobactam. Queste reazioni avvengono più frequentemente in pazienti con un’anamnesi positiva di sensibilizzazione a diversi allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l’interruzione dell’antibiotico, e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina e Tazobactam Ibigen può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere controllati attentamente e se le lesioni peggiorano Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso. La colite pseudomembranosa da antibiotici potrebbe manifestarsi con grave, persistente diarrea con pericolo di vita. L’insorgenza dei sintomi da colite pseudomembranosa si possono manifestare durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso. La terapia con Piperacillina e Tazobactam Ibigen può causare lo sviluppo di batteri resistenti, che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni di tipo emorragico sono state riferite in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state associate, talvolta, ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregabilità piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale. In tal caso sospendere il trattamento con piperacillina/tazobactam e istituire una terapia adeguata. Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, specie in corso di terapia prolungata, perciò si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi epilettiche) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8). Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Danno renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L'uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un'aumentata incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina quando utilizzata contemporaneamente con il vecuronio è stata coinvolta nel prolungamento del blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio. A causa del loro meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da uno qualsiasi dei rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione simultanea di eparina, anticoagulanti orali ed altri farmaci che possono interferire con la coagulazione del sangue, compresa la funzione trombocitica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente. Metotressato La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati per evitare gli effetti tossici del farmaco.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e piperacillina/ tazobactam determina una più lunga emivita e una più bassa clearance renale di piperacillina e tazobactam. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime di ogni principio attivo sono immodificate. Aminoglicosidi La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina e tazobactam con gli aminoglicosidi fare riferimento ai paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l'interazione è vancomicina dose dipendente. Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio Metodi non–enzimatici di determinazione del glucosio urinario possono dare falsi-positivi, come per altre penicilline. Perciò, per determinare il glucosio urinario durante il trattamento con Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere usati metodi enzimatici. Diversi metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare falsipositivi. La determinazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza. Il test di Coombs diretto può dare un risultato positivo. Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Ibigen. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-aspergillus e polifuranosi con il test Platelia Aspergillu

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 EIA della Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili o sono limitati i dati sull’utilizzo di Piperacillina e Tazobactam Ibigen in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche materne (vedi paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il bambino. Allattamento La piperacillina è escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne in allattamento devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna ed il bambino. Fertilità Uno studio sulla fertilità nei topi non ha mostrato effetti sulla fertilità e sull’ accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o di piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.Nella seguente tabella sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi secondo la nomenclatura MedDRA. In ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Frequenza non Nota (non definibile sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite Pseudomem branosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitope nia, anemia* Leucopenia Agranulocitos i Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso Mal di testa Crisi epilettiche* Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebit e, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofil

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito Eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapu lare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulointer stiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione nella sede di iniezione Brivid

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Esami diagnostici Aumento dell’alanina aminotransfer asi, aumento dell’aspartato aminotransfer asi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungament o del tempo di tromboplastin a parziale attivata Riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamen to del tempo di protrombina Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamiltransfe rasi *ADR identificate post marketing La terapia con piperacillina è stata associata ad una aumentata incidenza di febbre e rash nei pazienti con fibrosi cistica.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nel post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con i comuni dosaggi raccomandati. In alcuni pazienti si è riscontrata sovraeccitabilità neuromuscolare o convulsioni dopo somministrazione endovenosa di dosaggi più alti di quelli raccomandati (specie in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non si conosce un antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente. Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico. Associazione di penicilline ed inibitori delle betalattamasi. ATC-Code: J01CR05 Meccanismo di azione La piperacillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro la cui attività antibatterica s

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 espleta attraverso l’inibizione della sintesi del setto e della parete batterica. Tazobactam, un beta-lattamico correlato strutturalmente alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Tazobactam potenzia lo spettro antibiotico della piperacillina contro numerosi altri ceppi batterici, produttori di beta-lattamasi, normalmente resistenti alla piperacillina e ad altri antibiotici beta-lattamici. Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica Il tempo sopra la concentrazione minima inibitoria (T>MIC) è considerato il maggior parametro farmacodinamico di efficacia per piperacillina. Meccanismo di resistenza I due principali meccanismi di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:  inattivazione della piperacillina da parte di quelle beta-lattamasi non inibite da tazobactam: beta-lattamasi nella classe Molecolare B, C e D. inoltre, tazobactam non da la sua protezione verso le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) nei gruppi di enzimi della classe Molecolare A e D  alterazione delle proteine che trasportano piperacillina (PBPs), che risulta in una riduzione di affinità della piperacillina per l’obiettivo molecolare nei batteri In aggiunta, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come espressione di pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica verso piperacillina/tazobactam, specie nei batteri Gram-negativi. Breakpoints EUCAST breackpoints MIC cliniche per Piperacillina/Tazobactam (2020-01-01, v 10.0) Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di Tazobactam è fissata a 4 mg /l. Microrganismo patogeno Breackpoints specie-correlati (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0.001/161 Staphylococcus species -2 Enterococcus species -3 Streptococcus dei Gruppi A, B, C, e G -4 Streptococcus pneumoniae -5

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Viridans group streptococci -6 Haemophilus influenzae 0.25/0.25 Moraxella catarrhalis -7 Anaerobi Gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) Anaerobi Gram-negativi 8/16 Specie non correlate ai breackpoints 4/16

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 1 Per i diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoints che classificano gli organismi wildtype (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all'agente rilevabili fenotipicamente) come " Sensibile, esposizione aumentata (I) " invece di "Sensibile, regime di dosaggio standard (S)". I breakpoints sensibili per queste combinazioni organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari "off scale" di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere segnalati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori della β-lattamasi, alle isoxazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione per ottenere un'esposizione sufficiente nel sito dell'infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. S. saprophyticus sono sensibili all’ampicillina essendo mecA -negativi e sensibili all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 3 La sensibilità all'ampicillina, all'amoxicillina e alla piperacillina (con e senza inibitore della beta-lattamasi) può essere dedotta dall'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (confermata con MIC) ma comune in E. faecium. 4 La sensibilità dello Streptococcus dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina con l'eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Gli Streptococcus dei gruppi A, B, C e G non producono beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge benefici clinici. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici è necessario utilizzare il test di screening su disco da 1 μg dell'oxacillina o un test MIC della benzilpenicillina. Quando lo schermo del disco è negativo (zona di inibizione dell'oxacillina ≥20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤0,06 mg / L) tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili i breakpoints clinici, compresi quelli con "Nota" possono essere segnalati come sensibili senza ulteriori test, ad eccezione di cefaclor, che se segnalato, dovrebbe essere segnalato come "Sensibile, esposizione aumentata" (I). Lo Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge benefici clinici. La sensibilità dedotta dall'ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è dedotta dall'ampicillina. 7 La sensibilità può essere dedotta dall'amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo pe

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 specie selezionate. È importante tenere in considerazione le informazioni locali sulle resistenze, specie nel trattamento di infezioni gravi. Fare riferimento alle linee guida locali per un corretto test di sensibilità all’antibiotico.Intervallo europeo di resistenza microbiologica stimata per piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinao penicillina-sensibile) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibile) Staphylococcus species, coagulasi negativi (solo isolati meticillino-sensibile) Streptococcus agalactiae (Streptococchi del gruppo B)† Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A) † Microrganismi Aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi Anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi Anaerobi gram-positivi†† Microrganismi Anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans†

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Microrganismi Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species SPECIE RESISTENTI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi Aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Gli streptococchi non sono batteri produttori di β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta ad alterazioni delle proteine che legano la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili alla sola piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata segnalata in S. pyogenes. †† Compresi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Studio clinico Merino (infezioni del flusso sanguigno dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico pubblicato di tipo randomizzato, prospettico, di non inferiorità, a bracci paralleli, il trattamento definitivo (cioè basato sulla sensibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam versus meropenem, non ha portato a una mortalità non-inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del flusso sanguigno causate da E. coli o K. pneumoniae resistenti a ceftriaxone. Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) trattati con piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’endpoint primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) trattati con meropenem (differenza di rischio 8,6% [test statistico a una coda 97,5% CI - ∞ a 14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha soddisfatto il margine di non inferiorità de

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 5%. Gli effetti sono stati coerenti in un'analisi della popolazione, con 18 su 170 pazienti (10,6%) che soddisfacevano l'endpoint primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8 % [test statistico a una coda 97,5% CI, - ∞ a 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (endpoints secondari) entro il quarto giorno si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio 6,2% [95% CI - 15,5 a 3,1%]; P = 0,19). Per gli endpoints secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi di studio. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie concomitanti piuttosto che all'infezione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam dopo un'infusione endovenosa di oltre 30 minuti sono rispettivamente di 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione L'entità del legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 30%, sia per piperacillina sia per tazobactam. Il legame proteico di piperacillina o tazobactam non è influenzato dalla presenza di altri composti. Il legame del metabolita tazobactam alle proteine è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e fluidi corporei tra cui mucosa intestinale, cistifellea, polmone, la bile, e le ossa. Le concentrazioni tessutali medie sono generalmente dal 50 al 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, come con altre penicilline. Biotrasformazione Piperacillina viene metabolizzato in un metabolita minore disetil, microbiologicamente attivo. Tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam viene eliminato rapidamente dal rene, per filtrazione glomerular

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 e secrezione attiva. Piperacillina viene escreto rapidamente nelle urine come sostanza immodificata, per il 68% della dose somministrata. Tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente tramite escrezione renale, per l'80% della dose somministrata compare come sostanza immodificata e il resto come suo metabolita unico. Piperacillina, tazobactam e disetilpiperacillina sono secreti nella bile. A seguito di dosi singole o multiple di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l'emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam varia da 0,7 a 1,2 ore ed è influenzata dalla dose o dalla durata dell'infusione. L'emivita di eliminazione sia di piperacillina sia di tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance renale. Non ci sono cambiamenti significativi nella farmacocinetica di piperacillina dovuti a tazobactam. Piperacillina sembra ridurre moderatamente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta di circa il 25% e 18%, rispettivamente, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani. L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance della creatinina. L'aumento di emivita è di due volte e quattro volte per piperacillina e tazobactam, rispettivamente, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con normale funzione renale. L'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam rimosso come metabolita del tazobactam. La dialisi peritoneale rimuove rispettivamente circa il 6% e il 21% delle dosi di piperacillina e tazobactam, fino al 18% della dose tazobactam rimosso come metabolita tazobactam. Popolazione pediatrica In una analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era paragonabile agli adulti, con una popolazione media (SE) del valore di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La stima della clearance piperacillina è 80% di questo valore per i pazienti pediatrici 2-9 mesi di età. La media della popolazione (SE) per il volume di distribuzione è piperacillina 0,243 (0,011) l / kg ed è indipendente dall'età. Pazienti anziani L'emivita media di piperacillina e tazobactam sono il 32% e 55% in più, rispettivamente, negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta a cambiamenti relativi all'età nella clearance della creatinina.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Razza Nessuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam è stata osservata tra asiatici (n = 9) e caucasici (n = 9) dei volontari sani che hanno ricevuto dosi di 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici, basati su studi convenzionali di dosi ripetute per tossicità e genotossicità, non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con piperacillina/tazobactam. In uno studio sulla fertilità con l’associazione piperacillina e tazobactam, dopo somministrazione intra-peritoneale nei ratti, sono stati osservati una diminuzione della fertilità e un aumento di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole in concomitanza con la tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati alterati. Gli studi di teratogenicità con la somministrazione endovenosa di tazobactam o la combinazione piperacillina/tazobactam in topi e ratti hanno mostrato una lieve riduzione del peso fetale di ratto a dosi tossiche per la madre, ma non ha mostrato effetti teratogeni. Dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto, lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento dei parti di feto morto, aumento della mortalità della prole), associato a tossicità materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando Piperacillina e Tazobactam Ibigen è usato contemporaneamente ad altri antibiotici, (es. aminoglicosidi), i prodotti devono essere somministrati separatamente. Mescolare antibiotici beta/lattamici con un aminoglicoside in vitro può determinare l’inattivazione dell’aminoglicoside. Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere mescolato con altri farmaci nella siringa o nel flacone per infusione se non ne è stata stabilita la compatibilità.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 La soluzione di Ringer lattato non è compatibile con Piperacillina e Tazobactam Ibigen. A causa di instabilità chimica, Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere utilizzato con soluzioni contenenti solo bicarbonato di sodio. Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere aggiunto a derivati del sangue o proteine idrolizzate.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso: 3 anni Soluzioni ricostituite/diluite Quando preparate in condizioni di asetticità, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 5 ore a 25°C e per 24 ore a 2-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare oltre i 25°C. Conservare nella confezione originale. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 con tappo di gomma bromo o clorobutilica e ghiera di alluminio flip-off. Confezionamento Piperacillina e Tazobactam Ibigen 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione: 1 x 1 flaconcino contenente polvere per soluzione per infusione 10 x 1 flaconcino contenente polvere per soluzione per infusione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee e per la decolorazion

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 prima della somministrazione. La soluzione deve essere utilizzata solo se la soluzione è limpida e priva di particelle. Infusione endovenosa Ricostituire ogni flacone con il volume di solvente riportato nella tabella riportata di seguito, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Quando agitato costantemente, la ricostituzione avviene entro 5–8 minuti (i dettagli per l’utilizzo sono riportati di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2g/0,25g (2g piperacillina e 0,25g tazobactam) 10 ml * Solventi compatibili per la ricostituzione diluizione: - Acqua per preparazioni iniettabili (1) - Soluzione sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezione - Soluzione glucosata al 5% (1) Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose Le soluzioni ricostituite devono essere aspirate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flacone aspirato con la siringa corrisponderà al quantitativo di piperacillina e tazobactam dichiarato in etichetta. La soluzione può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad esempio, 50 ml fino a150 ml) utilizzando i seguenti solventi: - Soluzione sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezione - Soluzione glucosata 5% Somministrazione con gli aminoglicosidi Si raccomanda di somministrare separatamente Piperacillina e Tazobactam Ibigen e gli aminoglicosidi, a causa di inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta lattamici. Piperacillina e Tazobactam Ibigen e aminoglicosidi devono essere ricostituiti e diluiti separatamente nei casi in cui la terapia concomitante è raccomandata. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere smaltite in conformità ai requisiti di legge locali. Per uso singolo. Eliminare la soluzione non utilizzata.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBIGEN S.r.l. Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

038476014 - "2 g/0.25 g Polvere per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro 038476026 - "2 g/0.25 g Polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo 19 Marzo 2013

10. Data di revisione del testo

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g Ogni flaconcino contiene 9,39 mmol (216 mg) di sodio

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione Polvere bianca o quasi bianca

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Adulti e adolescenti  Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e polmonite associata alla ventilazione meccanica  Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)  Infezioni complicate intra-addominali  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni riportate sopra. Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica. Nota: l'uso nelle batteriemie causate da ceppi di E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone no

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 sensibile) che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni  Infezioni complicate intra-addominali Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio e la frequenza di somministrazione di Piperacillina e Tazobactam Ibigen dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dei batteri sospetti. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni Il dosaggio abituale è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 8 ore. Per le polmoniti ospedaliere e le infezioni batteriche in pazienti neutropenici, il dosaggio raccomandato è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per trattare pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi. La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e il dosaggio raccomandato per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia. Frequenza di somministrazione Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Infezioni complicate intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico)

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Pazienti con compromissione renale Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità dovuti alla sostanza; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente). Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato) > 40 Non è necessario alcun adeguamento posologico 20 - 40 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina in 4 ore, i pazienti sottoposti a dialisi dovrebbero ricevere una dose aggiuntiva di Piperacillina/Tazobactam 2 g/0,25 g dopo ogni trattamento dialitico. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento posologico negli anziani con funzione renale o clearance della creatinina superiore a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni) Infezioni La seguente tabella riassume la frequenza di somministrazione e il dosaggio per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia. Dose per peso e frequenza del trattamento Indicazione/condizione 80 mg Piperacillina/10 mg Tazobactam per kg/ogni 6 ore Bambini neutropenici con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche* 100 mg Piperacillina/12,5 mg Tazobactam per kg/ogni 8 ore Infezioni complicate intra-addominali * * Non superare la dose massima di 4 g/0.5 g ogni 30 minuti Pazienti con compromissione renale Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente i

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 caso di segni di sospetta tossicità; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente). Creatinine clearance (ml/min) Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato) > 50 Non è necessario alcun adeguamento posologico ≤ 50 70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore I bambini sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg dopo ogni trattamento dialitico. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Piperacillina e Tazobactam Ibigen nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale della terapia, per la maggior parte delle indicazioni, è compresa tra 5 e 14 giorni. Comunque, la durata del trattamento deve essere regolata in base alla gravità dell'infezione, agli agenti patogeni e alla risposta clinica e batteriologica del paziente. Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (oltre 30 minuti). Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad altre penicilline. Anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche acute ad altri prodotti beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nella scelta del trattamento di un paziente con piperacillina/tazobactam deve essere presa in considerazione l’appropriatezza sull’uso di una penicillina semi-sintetica ad ampio spettro, basata su fattori come la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza rispetto ad altr

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 prodotti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere fatta una indagine attenta su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state segnalate gravi e occasionali reazioni fatali di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) in pazienti ai quali è stato fatto un trattamento con penicilline, incluso piperacillina/tazobactam. Queste reazioni avvengono più frequentemente in pazienti con un’anamnesi positiva di sensibilizzazione a diversi allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l’interruzione dell’antibiotico, e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina e Tazobactam Ibigen può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere controllati attentamente e se le lesioni peggiorano Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso. La colite pseudomembranosa da antibiotici potrebbe manifestarsi con grave, persistente diarrea con pericolo di vita. L’insorgenza dei sintomi da colite pseudomembranosa si possono manifestare durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso. La terapia con Piperacillina e Tazobactam Ibigen può causare lo sviluppo di batteri resistenti, che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni di tipo emorragico sono state riferite in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state associate, talvolta, ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregabilità piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale. In tal caso sospendere il trattamento con piperacillina/tazobactam e istituire una terapia adeguata. Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, specie in corso di terapia prolungata, perciò si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi epilettiche) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8). Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazient

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita. Danno renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L'uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un'aumentata incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 10,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.6 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina quando utilizzata contemporaneamente con il vecuronio è stata coinvolta nel prolungamento del blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio. A causa del loro meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da uno qualsiasi dei rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione simultanea di eparina, anticoagulanti orali ed altri farmaci che possono interferire con la coagulazione del sangue, compresa la funzione trombocitica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente. Metotressat

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati per evitare gli effetti tossici del farmaco. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e piperacillina/ tazobactam determina una più lunga emivita e una più bassa clearance renale di piperacillina e tazobactam. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime di ogni principio attivo sono immodificate. Aminoglicosidi La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina e tazobactam con gli aminoglicosidi fare riferimento ai paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l'interazione è vancomicina dose dipendente. Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio Metodi non–enzimatici di determinazione del glucosio urinario possono dare falsi-positivi, come per altre penicilline. Perciò, per determinare il glucosio urinario durante il trattamento con Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere usati metodi enzimatici. Diversi metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare falsipositivi. La determinazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza. Il test di Coombs diretto può dare un risultato positivo. Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Ra

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Laboratories in pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Ibigen. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-aspergillus e polifuranosi con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili o sono limitati i dati sull’utilizzo di Piperacillina e Tazobactam Ibigen in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche materne (vedi paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il bambino. Allattamento La piperacillina è escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne in allattamento devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna ed il bambino. Fertilità Uno studio sulla fertilità nei topi non ha mostrato effetti sulla fertilità e sull’ accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o di piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella seguente tabella sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi secondo la nomenclatura MedDRA. In ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine d

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 gravità decrescente. Classificazione per Sistemi e Organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Frequenza non Nota (non definibile sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione da Candida* Colite pseudomemb ra nosa Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeni a, anemia* Leucopenia Agranulocitos i Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Delirio* Patologie del sistema nervoso Mal di testa Crisi epilettiche* Patologie vascolari Ipotensione, flebite, tromboflebit e, vampat

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia Stomatite Patologie epatobiliari Epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito Eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapu lare* Necrolisi epidermica tossica* Sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulointer stiziale*

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, reazione nella sede di iniezione Brividi Esami diagnostici Aumento dell’alanina aminotransferas i, aumento dell’aspartato aminotransferas i, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata Riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamen to del tempo di protrombina Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamiltransfe rasi *ADR identificate post marketing La terapia con piperacillina è stata associata ad una aumentata incidenza di febbre e rash ne

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 pazienti con fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nel post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con i comuni dosaggi raccomandati. In alcuni pazienti si è riscontrata sovraeccitabilità neuromuscolare o convulsioni dopo somministrazione endovenosa di dosaggi più alti di quelli raccomandati (specie in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non si conosce un antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente. Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico. Associazione di penicilline ed inibitori delle betalattamasi. ATC-Code: J01CR05 Meccanismo di azione La piperacillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro la cui attività antibatterica s

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 espleta attraverso l’inibizione della sintesi del setto e della parete batterica. Tazobactam, un beta-lattamico correlato strutturalmente alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Tazobactam potenzia lo spettro antibiotico della piperacillina contro numerosi altri ceppi batterici, produttori di beta-lattamasi, normalmente resistenti alla piperacillina e ad altri antibiotici beta-lattamici. Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica Il tempo sopra la concentrazione minima inibitoria (T>MIC) è considerato il maggior parametro farmacodinamico di efficacia per piperacillina. Meccanismo di resistenza I due principali meccanismi di resistenza a piperacillina/tazobactam sono:  inattivazione della piperacillina da parte di quelle beta-lattamasi non inibite da tazobactam: beta-lattamasi nella classe Molecolare B, C e D. inoltre, tazobactam non da la sua protezione verso le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) nei gruppi di enzimi della classe Molecolare A e D  alterazione delle proteine che trasportano piperacillina (PBPs), che risulta in una riduzione di affinità della piperacillina per l’obiettivo molecolare nei batteri In aggiunta, alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come espressione di pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica verso piperacillina/tazobactam, specie nei batteri Gram-negativi. Breakpoints EUCAST breackpoints MIC cliniche per Piperacillina/Tazobactam (2020-01-01, v 10.0) Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di Tazobactam è fissata a 4 mg /l. Microrganismo patogeno Breackpoints specie-correlati (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0.001/161 Staphylococcus species -2 Enterococcus species -3 Streptococcus dei Gruppi A, B, C, e G -4 Streptococcus pneumoniae -5

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Viridans group streptococci -6 Haemophilus influenzae 0.25/0.25 Moraxella catarrhalis -7 Anaerobi Gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) Anaerobi Gram-negativi 8/16 Specie non correlate ai breackpoints 4/16

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 1 Per i diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoints che classificano gli organismi wildtype (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all'agente rilevabili fenotipicamente) come " Sensibile, esposizione aumentata (I) " invece di "Sensibile, regime di dosaggio standard (S)". I breakpoints sensibili per queste combinazioni organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari "off scale" di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere segnalati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori della β-lattamasi, alle isoxazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione per ottenere un'esposizione sufficiente nel sito dell'infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. S. saprophyticus sono sensibili all’ampicillina essendo mecA -negativi e sensibili all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 3 La sensibilità all'ampicillina, all'amoxicillina e alla piperacillina (con e senza inibitore della beta-lattamasi) può essere dedotta dall'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (confermata con MIC) ma comune in E. faecium. 4 La sensibilità dello Streptococcus dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina con l'eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Gli Streptococcus dei gruppi A, B, C e G non producono beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge benefici clinici. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici è necessario utilizzare il test di screening su disco da 1 μg dell'oxacillina o un test MIC della benzilpenicillina. Quando lo schermo del disco è negativo (zona di inibizione dell'oxacillina ≥20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤0,06 mg / L) tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili i breakpoints clinici, compresi quelli con "Nota" possono essere segnalati come sensibili senza ulteriori test, ad eccezione di cefaclor, che se segnalato, dovrebbe essere segnalato come "Sensibile, esposizione aumentata" (I). Lo Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge benefici clinici. La sensibilità dedotta dall'ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è dedotta dall'ampicillina. 7 La sensibilità può essere dedotta dall'amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo pe

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 specie selezionate. È importante tenere in considerazione le informazioni locali sulle resistenze, specie nel trattamento di infezioni gravi. Fare riferimento alle linee guida locali per un corretto test di sensibilità all’antibiotico. Intervallo europeo di resistenza microbiologica stimata per piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinao penicillina-sensibile) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibile) Staphylococcus species, coagulasi negativi (solo isolati meticillino-sensibile) Streptococcus agalactiae (Streptococchi del gruppo B)† Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A) † Microrganismi Aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi Anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi Anaerobi gram-positivi†† Microrganismi Anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUO’ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans †

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Microrganismi Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species SPECIE RESISTENTI Microrganismi Aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi Aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microrganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Gli streptococchi non sono batteri produttori di β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta ad alterazioni delle proteine che legano la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili alla sola piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata segnalata in S. pyogenes. †† Compresi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Studio clinico Merino (infezioni del flusso sanguigno dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico pubblicato di tipo randomizzato, prospettico, di non inferiorità, a bracci paralleli, il trattamento definitivo (cioè basato sulla sensibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam versus meropenem, non ha portato a una mortalità non-inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del flusso sanguigno causate da E. coli o K. pneumoniae resistenti a ceftriaxone. Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3%) trattati con piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’endpoint primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) trattati con meropenem (differenza di rischio 8,6% [test statistico a una coda 97,5% CI - ∞ a 14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha soddisfatto il margine di non inferiorità de

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 5%. Gli effetti sono stati coerenti in un'analisi della popolazione, con 18 su 170 pazienti (10,6%) che soddisfacevano l'endpoint primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8 % [test statistico a una coda 97,5% CI, - ∞ a 12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (endpoints secondari) entro il quarto giorno si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio 6,2% [95% CI - 15,5 a 3,1%]; P = 0,19). Per gli endpoints secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi di studio. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie concomitanti piuttosto che all'infezione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento II picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam dopo un'infusione endovenosa di oltre 30 minuti sono rispettivamente di 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione L'entità del legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 30%, sia per piperacillina sia per tazobactam. Il legame proteico di piperacillina o tazobactam non è influenzato dalla presenza di altri composti. Il legame del metabolita tazobactam alle proteine è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e fluidi corporei tra cui mucosa intestinale, cistifellea, polmone, la bile, e le ossa. Le concentrazioni tessutali medie sono generalmente dal 50 al 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, come con altre penicilline. Biotrasformazione Piperacillina viene metabolizzato in un metabolita minore disetil, microbiologicamente attivo. Tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam viene eliminato rapidamente dal rene, per filtrazione glomerular

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 e secrezione attiva. Piperacillina viene escreto rapidamente nelle urine come sostanza immodificata, per il 68% della dose somministrata. Tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente tramite escrezione renale, per l'80% della dose somministrata compare come sostanza immodificata e il resto come suo metabolita unico. Piperacillina, tazobactam e disetilpiperacillina sono secreti nella bile. A seguito di dosi singole o multiple di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l'emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam varia da 0,7 a 1,2 ore ed è influenzata dalla dose o dalla durata dell'infusione. L'emivita di eliminazione sia di piperacillina sia di tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance renale. Non ci sono cambiamenti significativi nella farmacocinetica di piperacillina dovuti a tazobactam. Piperacillina sembra ridurre moderatamente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta di circa il 25% e 18%, rispettivamente, nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai soggetti sani. L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la diminuzione della clearance della creatinina. L'aumento di emivita è di due volte e quattro volte per piperacillina e tazobactam, rispettivamente, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con normale funzione renale. L'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam rimosso come metabolita del tazobactam. La dialisi peritoneale rimuove rispettivamente circa il 6% e il 21% delle dosi di piperacillina e tazobactam, fino al 18% della dose tazobactam rimosso come metabolita tazobactam. Popolazione pediatrica In una analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era paragonabile agli adulti, con una popolazione media (SE) del valore di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La stima della clearance piperacillina è 80% di questo valore per i pazienti pediatrici 2-9 mesi di età. La media della popolazione (SE) per il volume di distribuzione è piperacillina 0,243 (0,011) l / kg ed è indipendente dall'età. Pazienti anziani L'emivita media di piperacillina e tazobactam sono il 32% e 55% in più, rispettivamente, negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta a cambiamenti relativi all'età nella clearance della creatinina.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 Razza Nessuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam è stata osservata tra asiatici (n = 9) e caucasici (n = 9) dei volontari sani che hanno ricevuto dosi di 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici, basati su studi convenzionali di dosi ripetute per tossicità e genotossicità, non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con piperacillina/tazobactam. In uno studio sulla fertilità con l’associazione piperacillina e tazobactam, dopo somministrazione intra-peritoneale nei ratti, sono stati osservati una diminuzione della fertilità e un aumento di feti con ritardo della ossificazione e alterazioni delle costole in concomitanza con la tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono stati alterati. Gli studi di teratogenicità con la somministrazione endovenosa di tazobactam o la combinazione piperacillina/tazobactam in topi e ratti hanno mostrato una lieve riduzione del peso fetale di ratto a dosi tossiche per la madre, ma non ha mostrato effetti teratogeni. Dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto, lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento dei parti di feto morto, aumento della mortalità della prole), associato a tossicità materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando Piperacillina e Tazobactam Ibigen è usato contemporaneamente ad altri antibiotici, (es. aminoglicosidi), i prodotti devono essere somministrati separatamente. Mescolare antibiotici beta/lattamici con un aminoglicoside in vitro può determinare l’inattivazione dell’aminoglicoside. Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere mescolato con altri farmaci nella siringa o nel flacone per infusione se non ne è stata stabilita la compatibilità.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 La soluzione di Ringer lattato non è compatibile con Piperacillina e Tazobactam Ibigen. A causa di instabilità chimica, Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere utilizzato con soluzioni contenenti solo bicarbonato di sodio. Piperacillina e Tazobactam Ibigen non deve essere aggiunto a derivati del sangue o proteine idrolizzate.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso: 3 anni Soluzioni ricostituite/diluite Quando preparate in condizioni di asetticità, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 5 ore a 25°C e per 24 ore a 2-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare oltre i 25°C. Conservare nella confezione originale. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 con tappo di gomma bromo o clorobutilica e ghiera di alluminio flip-off. Confezionamento Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0.5 polvere per soluzione per infusione 10 x 1 flaconcino contenente polvere per soluzione per infusione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle estranee e per la decolorazion

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003 prima della somministrazione. La soluzione deve essere utilizzata solo se la soluzione è limpida e priva di particelle. Infusione endovenosa Ricostituire ogni flacone con il volume di solvente riportato nella tabella riportata di seguito, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino alla dissoluzione. Quando agitato costantemente, la ricostituzione avviene entro 5–8 minuti (i dettagli per l’utilizzo sono riportati di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 4 g/0,5 g (4 g piperacillina e 0,5 g tazobactam) 20 ml * Solventi compatibili per la ricostituzione diluizione: - Acqua per preparazioni iniettabili (1) - Soluzione sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezione - Soluzione glucosata al 5% (1) Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose Le soluzioni ricostituite devono essere aspirate dal flaconcino con una siringa. Quando ricostituito come indicato, il contenuto del flacone aspirato con la siringa corrisponderà al quantitativo di piperacillina e tazobactam dichiarato in etichetta. La soluzione può essere ulteriormente diluita al volume desiderato (ad esempio, 50 ml fino a150 ml) utilizzando i seguenti solventi: - Soluzione sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezione - Soluzione glucosata 5% Somministrazione con gli aminoglicosidi Si raccomanda di somministrare separatamente Piperacillina e Tazobactam Ibigen e gli aminoglicosidi, a causa di inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta lattamici. Piperacillina e Tazobactam Ibigen e aminoglicosidi devono essere ricostituiti e diluiti separatamente nei casi in cui la terapia concomitante è raccomandata. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere smaltite in conformità ai requisiti di legge locali. Per uso singolo. Eliminare la soluzione non utilizzata.

\SmPC_PiperacillinaTazobactam_2,25g_IT_Ver003

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IBIGEN S.r.l. Via Fossignano, 2 04011 Aprilia (LT) Italia [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

038476040 - "4 g/0.5 g Polvere per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo Marzo 2013

10. Data di revisione del testo