IZUMIS

1. Denominazione del medicinale

IZUMIS 500 mg compresse a rilascio prolungato IZUMIS 750 mg compresse a rilascio prolungato IZUMIS 1000 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 500 mg di metformina cloridrato corrispondente a 390 mg di metformina base. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 750 mg di metformina cloridrato corrispondente a 585 mg di metformina base. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1000 mg di metformina cloridrato corrispondente a 780 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato. IZUMIS 500 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse di colore bianco-biancastro, approssimativamente di 19 x 9.2 mm, a forma di capsula, non rivestite, con impresso il numero '500' su un lato e lisce sull'altro lato. IZUMIS 750 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse di colore bianco-biancastro, approssimativamente di 19 x 9.2 mm, a forma di capsula, non rivestite, con impresso il numero '750' su un lato e lisce sull'altro lato. IZUMIS 1000 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse di colore bianco-biancastro, approssimativamente di 22 x 10.5 mm, a forma di capsula, non rivestite, con impresso il numero '1000' su un lato e lisce sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di Tipo 2 negli adulti, particolarmente nei pazienti in sovrappeso quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo adeguato della glicemia. La metformina può essere utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia nel diabete mellito di tipo 2 e combinazione con altri agenti antidiabetici orali:  Di norma la dose iniziale è una compressa di IZUMIS da 500 mg una volta al giorno.

 Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un graduale aumento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg da assumere con il pasto serale.  Gli incrementi della dose devono essere di 500 mg ogni 10-15 giorni, fino a un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto della sera. Se non si raggiunge il controllo glicemico con un dosaggio di metformina a rilascio prolungato di 2000 mg in un’unica somministrazione giornaliera, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con metformina a rilascio prolungato 1000 mg, due volte al giorno, assunto con il cibo. Se non si raggiunge ancora il controllo glicemico, i pazienti dovrebbero passare al trattamento con metformina standard compresse, fino alla massima dose di 3000 mg al giorno.  Nei pazienti già in trattamento con metformina compresse, la dose iniziale di metformina a rilascio prolungato dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera di metformina a rilascio immediato. Il passaggio alla metformina a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti già in trattamento con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.  Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico orale: interrompere l’assunzione dell’altro agente ed iniziare l’assunzione di IZUMIS alle dosi sopra indicate. Combinazione con l'insulina La metformina e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La dose iniziale abituale di IZUMIS è di una compressa da 500 mg una volta al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base dei valori di glicemia. Nei pazienti già in trattamento con metformina ed insulina in associazione, la dose di IZUMIS 750 mg o IZUMIS 1000 mg dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina fino ad una dose massima di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, assunti col pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base dei valori di glicemia. Anziani A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere adeguato sulla base della funzionalità renale. Un controllo periodico della funzionalità renale è necessario (vedere paragrafo 4.4) Compromissione renale La Velocità di Filtrazione Glomerulare (GFR) deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con prodotti a base di metformina e successivamente almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR (mL/min) Massima dose giornaliera totale Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg < 30 - La metformina è controindicata.

Popolazione pediatrica In mancanza di dati disponibili la metformina a rilascio prolungato non dovrebbe essere usata nei bambini.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).  Pre-coma diabetico  Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min).  Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come disidratazione, infezione grave, shock.  Malattie che possono causare ipossia tissutale (specialmente malattie acute o peggioramento di malattie croniche) come scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock.  Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.  Somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o i caregivers devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7.35) aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata in pazienti con GFR <30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità cardiac

I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Interventi chirurgici La metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, con la durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio che sono noti causare una carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (come in presenza di anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 dovrebbero essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12. La terapia con metformina dovrebbe essere proseguita finché è tollerata e non controindicata ed un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 dovrebbe essere fornito in linea con le attuali linee guida cliniche. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l'introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente. L’assunzione di metformina in monoterapia non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfaniluree o meglitinidi). Parti della compressa possono ritrovarsi nelle feci. Si raccomanda che i pazienti siano informati che questo è normale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Alcool L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.

Associazioni che richiedono precauzione per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (come glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale) e simpaticomimetici). Potranno essere necessari controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l'altro farmaco e fino all'interruzione di quest'ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La somministrazione concomitante di metformina con:  inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina.  induttori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina.  inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può diminuire l’eliminazione renale di metformina e pertanto portare ad un aumento della concentrazione di metformina nel plasma.  inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale di metformina. Si raccomanda quindi di prestare attenzione, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con metformina, in quanto si può avere un aumento della concentrazione plasmatica della metformina. Se necessario, può essere preso in considerazione l’aggiustamento del dosaggio della metformina in quanto gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l'efficacia della metformina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza è associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzioni di gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più possibile vicini alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia per la madre ed il bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica alcun aumento del rischio di anomalie congenite o di tossicità feto/neonatale dopo esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono dati limitati e non esaustivi riguardanti l'effetto della metformina sul peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo sociale e motorio dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicament

necessario, l'uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all’insulina. Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno. Non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché sono disponibili solo dati limitati, non è consigliato l'allattamento durante il trattamento con metformina. La decisione se interrompere l'allattamento al seno dovrebbe essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno e del potenziale rischio di effetti avversi sul bambino. Fertilità Nei ratti, la fertilità del maschio o della femmina non è risultata alterata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg al giorno; questa dose è pari a circa tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo, calcolata per confronto fra le aree delle superfici corporee.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

IZUMIS in monoterapia non provoca ipoglicemia, e non altera quindi la capacità di guidare o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti dovranno essere informati del rischio di ipoglicemia quando IZUMIS viene usato in combinazione con altri farmaci antidiabetici (come ad esempio sulfaniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 Effetti indesiderati

Nei dati di post marketing e in quelli provenienti dagli studi clinici, le reazioni avverse con la metformina a rilascio prolungato sono state simili, in natura e severità, a quelle riscontrate in pazienti in trattamento con metformina a rilascio immediato. Durante l’inizio del trattamento, le reazioni avverse più comuni sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirne l’insorgenza, è consigliato aumentare gradualmente la dose. I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con metformina compresse a rilascio prolungato. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza assoluta (Tabella 1). Le frequenze sono definite come segue: molto comune: >1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto rara <1/10.000. All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazione avversa Frequenza della reazione avversa Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) Molto rara Diminuzione/carenza di vitamina B12 Comune Patologie del sistema nervoso Alterazioni del gusto Comune Patologie gastrointestinali Nausea Molto comun

Vomito Molto comune Diarrea Molto comune Dolore addominale Molto comune Perdita dell'appetito Molto comune Patologie epatobiliari Alterazioni nei test di funzionalità epatica Molto rara Epatite Molto rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Molto rara Prurito Molto rara Orticaria Molto rara Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Diminuzione dell'assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l'utilizzo di metformina a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica. Patologie gastrointestinali: Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell'appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Un graduale aumento della dose potrebbe anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie epatobiliari: Sono stati riportati casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatiti che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all'acidosi lattica. L'acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci utilizzati nel diabete, ipoglicemizzanti, esclusele insuline, biguanidi. (Codice ATC: A10BA02) La metformina è una biguanide con effetti antiiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. Meccanismo d’azion

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:  riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi  aumento della sensibilità all'insulina nei muscoli, migliorando l'assorbimento e l'uso del glucosio periferico  e ritardo dell'assorbimento intestinale del glucosio. La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Effetti farmacodinamici Negli studi clinici, il principale effetto non glicemico della metformina è una stabilità del peso o una modesta perdita di peso. Nell'uomo, indipendentemente dall'azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo è stato osservato in studi clinici controllati a medio o lungo termine con dosi terapeutiche: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi. Una simile azione non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, probabilmente a causa della somministrazione serale, e potrebbe verificarsi un aumento dei trigliceridi. Efficacia clinica e sicurezza Trattamento del diabete mellito di tipo 2 Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti in sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare. Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:  Una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29.8 eventi/1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/1000 anni paziente, p=0.0023), e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina (40.1 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.0034).  Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7.5 eventi/1000 anni paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;  Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi/1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18.9 eventi/1000 anni paziente (p=0.021);  Una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/1000 anni paziente (p=0.01). Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfanilurea, non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico. Nei casi di diabete di tipo 1, è stata usata su alcuni pazienti selezionati l'associazione di metformina e insulina, ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo una dose orale di compresse a rilascio prolungato, l’assorbimento di metformina è significativamente ritardato, rispetto alle compresse a rilascio immediato, con una Tmax a 7 ore (la Tmax per le compresse a rilascio immediato viene raggiunta in 2.5 ore). Allo steady state, similmente alle formulazioni a rilascio immediato, Cmax e AUC non aumentano proporzionalmente alla dose somministrata. L’AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile a quanto osservato dopo somministrazione di 1000 mg di metformina a rilascio immediato due volte al giorno. La variabilità soggettiva di Cmax e AUC della metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata per le compresse di metformina a rilascio immediato. Quando le compresse a rilascio prolungato sono somministrate a digiuno, l’AUC è diminuita del 30% (Cmax e Tmax rimangono inalterate) L’assorbimento medio di metformina in formulazione a rilascio prolungato non è quasi modificato dalla composizione del pasto. Non è stato osservato accumulo dopo somministrazioni ripetute (fino a 2000 mg) di metformina compresse a rilascio prolungato. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L. Biotrasformazione La metformina è escreta inalterata nelle urine. Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione L'indice di clearance renale della metformina è > 400 mL/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l'emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6.5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell'emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti Insufficienza renale I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

500 mg: Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Ipromellosa 5cP, Cellulosa microcristallina, Magnesio stearato 750 mg: Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Magnesio stearato 1000 mg: Carmellosa sodica, Ipromellosa 100.000cP, Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

500 mg: 30 o 60 compresse in blister PVC/PVDC Alluminio 750 mg. 30 o 60 compresse in blister PVC/PVDC Alluminio 1000 mg: 30 o 60 compresse in blister PVC/PVDC Alluminio È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessun requisito particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Farmaceutici Caber S.r.l. - Via del Mare, 36 – Pomezia (RM) – Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

051175014 - "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051175026 - "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051175038 - "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051175040 - "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051175053 - "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051175065 - "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/A

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di (parziale) revisione del testo