1. Denominazione del medicinale
METFORMINA EG STADA 500 mg compresse a rilascio prolungato
2. Composizione qualitativa e quantitativa
METFORMINA EG STADA 500 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene 500 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 389,938 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato. METFORMINA EG STADA 500 mg compresse a rilascio prolungato Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, biconvesse, con "500" impresso su un lato e lisce sull'altro lato. Le compresse hanno un diametro di circa 12,15 mm.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. • METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con l’insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti obesi affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia nel diabete mellito di tipo 2 e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali • Di norma la dose iniziale è di una compressa di METFORMINA EG STADA 500 mg una volta al giorno. • Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un lento incremento del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di METFORMINA EG STADA è pari a 4 compresse a rilascio prolungato da 500 mg al giorno. • Gli aumenti del dosaggio devono essere effettuati con incrementi di 500 mg ogni 10-15 giorni, fino a un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto serale. Se non si ottiene il controllo glicemico con METFORMINA EG STADA 2000 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione METFORMINA EG STADA 1000 mg due volte al giorno, entrambe le dosi somministrate con il cibo. Se il controllo glicemico non è ancora raggiunto, i pazienti possono passare alle compresse standard a rilascio immediato di metformina fino a una dose massima di 3000 mg al giorno.
• Nei pazienti già in trattamento con metformina compresse, la dose iniziale di METFORMINA EG STADA deve essere equivalente alla dose giornaliera di metformina compresse a rilascio immediato. • Il passaggio a METFORMINA EG STADA non è raccomandato nei pazienti già in trattamento con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno. • Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico: interrompere l'assunzione dell'altro farmaco ed iniziare l'assunzione di METFORMINA EG STADA alle dosi sopra indicate. Associazione con insulina La metformina cloridrato e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La dose iniziale abituale di METFORMINA EG STADA è una compressa una volta al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. Un controllo periodico della funzionalità renale è necessario (vedi paragrafo 4.4). Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR (ml/min) Dosaggio totale massimo giornaliero: Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere considerata a fronte di un peggioramento della funzionalità renale 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg < 30 - Metformina è controindicata. Popolazione pediatrica In mancanza di dati disponibili, le compresse a rilascio prolungato di metformina cloridrato non devono essere usate nei bambini. Modo di somministrazione Uso orale. METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato è da somministrare con il pasto serale. La compressa deve essere inghiottita intera con un sorso d’acqua. Esse non devono essere masticate o frantumate. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica)
• Pre-coma diabetico • Insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min) • Condizioni acute con possibilità di riduzione della funzionalità renale come: - disidratazione - infezione grave - shock • Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattie acute, o peggioramento di una malattia cronica) come: - insufficienza cardiaca scompensata - insufficienza respiratoria - recente infarto del miocardio - shock • Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcool, alcolismo. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara, ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono il pH ematico ridotto (< 7,35), i livelli aumentati di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e l’aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. I medici devono avvisare i pazienti circa il rischio ed i sintomi dell'acidosi lattica. Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono maggiormente a rischio di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L
somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare a seguire la propria dieta distribuendo l'assunzione di carboidrati uniformemente nel corso della giornata. I pazienti sovrappeso devono continuare a seguire la propria dieta ipocalorica. Gli abituali test di laboratorio per il controllo del diabete devono essere eseguiti regolarmente. La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l'insulina o antidiabetici orali (ad esempio sulfaniluree o meglitinidi). L'involucro della compressa può essere ritrovato nelle feci. I pazienti devono essere informati che questo è normale. Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Uso concomitante non raccomandato Alcool L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si iniziano a usare o già si usano questi medicinali in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Medicinali con attività iperglicemizzante intrinseca (es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici). Possono essere necessari controlli più frequenti del glucosio ematico, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La somministrazione concomitante di metformina e • inibitori dell'OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina. • induttori dell'OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina. • inibitori dell'OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale di metformina e quindi portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. • inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. Si consiglia pertanto cautela, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con metformina, poiché è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina poiché gli inibitori/induttori degli OCT possono alterarne l'efficacia. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza viene associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica un aumento del rischio di anomalie congenite né tossicità feto/neonatale dopo l'esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono prove limitate e inconcludenti sull'effetto della metformina sull'esito del peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo sociale e motorio dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, l'uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all’insulina. Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno. Non sono state osservate reazioni avverse in neonati allattati al seno/lattanti. Tuttavia, poiché sono disponibili solo dati limitati, non è raccomandato allattare durante il trattamento con metformina. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno, prendendo in considerazione il beneficio dell'allattamento e il rischio potenziale di effetti indesiderati sul bambino. Fertilit
La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo sulla base di confronti della superficie corporea 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non altera la capacità di guidare veicoli di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (ad es. sulfaniluree, insulina, meglitinidi). 4.8. Effetti indesiderati Nei dati post-marketing e negli studi clinici controllati, la segnalazione di eventi avversi nei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato era simile per natura e gravità a quella riportata nei pazienti trattati con metformina a rilascio immediato. Durante l’inizio del trattamento, le reazioni avverse più comunemente osservate sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Si raccomandano aumenti lenti della dose per evitare la comparsa di questi effetti collaterali. Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi con metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune: > 1/10; comune ≥ 1/100 - < 1/10; non comune ≥ 1/1.000 - < 1/100; raro ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; molto raro < 1/10.000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: • Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4). Molto raro: • Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Comune: • Alterazioni del senso del gusto Patologie gastrointestinali Molto comune: • Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si manifestano più frequentemente durante l’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Un lento incremento del dosaggio può anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie epatobiliari Molto raro: • segnalazioni isolate di anomalie dei test di funzionalità epatica o risoluzione di epatite con l'interruzione del trattamento con metformina Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: • reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospett
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un'acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all'acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti, escluse le insuline, Biguanidi Codice ATC: A10BA02 Metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici che riduce il glucosio plasmatico basale e postprandiale. Non stimola la secrezione dell’insulina e quindi non produce ipoglicemia. Meccanismo d’azione Metformina può agire attraverso 3 meccanismi: • riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi • nei muscoli aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico • ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. Metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno-sintetasi. Metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Effetti farmacodinamici Negli studi clinici il maggiore effetto non glicemico della metformina è stato una stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi. Efficacia clinica: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nei pazienti con diabete di tipo 2 in sovrappeso trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: • una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia trattati con sulfonilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034 • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazientianno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,021) • una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 annipaziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01). • Non è stato dimostrato alcun beneficio sull'esito clinico quando metformina è stata utilizzata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfanilurea. Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata utilizzata in pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente stabilito. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento In seguito a somministrazione orale di una compressa a rilascio prolungato da 500 mg, l'assorbimento di metformina è significativamente ritardato rispetto alla compressa a rilascio immediato con una Tmax a 7 ore (Tmax per la compressa a rilascio immediato è 2,5 ore). Allo stato stazionario, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono aumentate proporzionalmente alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di metformina compresse a rilascio immediato due volte al giorno. La variabilità intra-soggetto di Cmax e AUC di metformina a rilascio prolungato è paragonabile a quella osservata con metformina compresse a rilascio immediato. Quando due compresse a rilascio prolungato da 500 mg di metformina sono state somministrate dopo un pasto, l'AUC è aumentata di circa il 70% (Cmax aumentata del 18% e Tmax leggermente prolungato di circa 1 ora) rispetto alla somministrazione a digiuno. L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non è quasi alterato dalla composizione del pasto. Non si osserva accumulo dopo somministrazione ripetuta fino a 2000 mg di metformina nella formulazione in compresse a rilascio prolungato. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd)oscillava tra 63 – 276 L. Metabolismo La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo. Eliminazione La clearance renale della metformina è > 400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Caratteristiche in popolazioni specifiche Compromissione renal
I dati disponibili nei soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare una stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l'adattamento della dose deve essere effettuato in base a considerazioni di efficacia/tollerabilità clinica (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipienti Povidone K-90F Silice colloidale anidra Carbossimetilcellulosa sodica 2500-3500 mPa.s Ipromellosa 100000 cps Cellulosa microcristallina Magnesio stearato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 36 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono disponibili in blister [film in PVC rigido, rivestito con PVdC 90 gsm di grado farmaceutico (trasparente) e foglio di alluminio] da 30, 60 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
050318017 - "500 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050318029 - "500 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050318031 - "500 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-A
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
METFORMINA EG STADA 750 mg compresse a rilascio prolungato
2. Composizione qualitativa e quantitativa
METFORMINA EG STADA 750 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene 750 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 584,907 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato. METFORMINA EG STADA 750 mg compresse a rilascio prolungato Compresse da bianche a quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, con "750" impresso su un lato e lisce sull'altro lato. Le compresse sono lunghe circa 20,0 mm e larghe 9,6 mm.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. • METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con l’insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti obesi affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia nel diabete mellito di tipo 2 e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali • METFORMINA EG STADA 750 mg è destinato a pazienti già in trattamento con compresse di metformina (a rilascio prolungato o immediato). • La dose di METFORMINA EG STADA 750 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino ad una dose massima di 1 500 mg somministrata con il pasto serale. • Dopo 10-15 giorni, si raccomanda di controllare che la dose di METFORMINA EG STADA 750 mg sia adeguata sulla base delle misurazioni della glicemia. • Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico, la titolazione deve iniziare con la formulazione da 500 mg prima di passare a quella da 750 mg. Associazione con insulin
Metformina cloridrato e insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. Nei pazienti già in trattamento con metformina ed insulina in associazione, la dose di METFORMINA EG STADA 750 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina a rilascio immediate fino ad una dose massima di 1500 mg assunti col pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. Un controllo periodico della funzionalità renale è necessario (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR (ml/min) Dosaggio totale massimo giornaliero Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere considerata a fronte di un peggioramento della funzionalità renale 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg < 30 - Metformina è controindicata. Popolazione pediatrica In mancanza di dati disponibili, le compresse a rilascio prolungato di metformina cloridrato non devono essere usate nei bambini. Modo di somministrazione Uso orale. METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato è da somministrare con il pasto serale. La compressa deve essere inghiottita intera con un sorso d’acqua. Esse non devono essere masticate o frantumate. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) • Pre-coma diabetico • Insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min) • Condizioni acute con possibilità di riduzione della funzionalità renale come: - disidratazione - infezione grave - shoc
• Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattie acute, o peggioramento di una malattia cronica) come: - insufficienza cardiaca scompensata - insufficienza respiratoria - recente infarto del miocardio - shock • Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcool, alcolismo. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono il pH ematico ridotto (< 7,35), i livelli aumentati di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e l’aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. I medici devono avvisare i pazienti circa il rischio ed i sintomi dell'acidosi lattica. Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono maggiormente a rischio di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile, (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Interventi chirurgic
Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare a seguire la propria dieta distribuendo l'assunzione di carboidrati uniformemente nel corso della giornata. I pazienti sovrappeso devono continuare a seguire la propria dieta ipocalorica. Gli abituali test di laboratorio per il controllo del diabete devono essere eseguiti regolarmente. La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l'insulina o antidiabetici orali (ad esempio sulfaniluree o meglitinidi). L'involucro della compressa può essere ritrovato nelle feci. I pazienti devono essere informati che questo è normale. Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Uso concomitante non raccomandato Alcool L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si iniziano a usare o già si usano questi medicinali in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. Medicinali con attività iperglicemizzante intrinseca (es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici). Possono essere necessari controlli più frequenti del glucosio ematico, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo.
Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La somministrazione concomitante di metformina e • inibitori dell'OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina. • induttori dell'OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina. • inibitori dell'OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale di metformina e quindi portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. • inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. Si consiglia pertanto cautela, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con metformina, poiché è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina poiché gli inibitori/induttori degli OCT possono alterarne l'efficacia. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza viene associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica un aumento del rischio di anomalie congenite né tossicità feto/neonatale dopo l'esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono prove limitate e non definitive sull'effetto della metformina sull'esito del peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo sociale e motorio dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, l'uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all’insulina. Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno. Non sono state osservate reazioni avverse in neonati allattati al seno/lattanti. Tuttavia, poiché sono disponibili solo dati limitati, non è raccomandato allattare durante il trattamento con metformina. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno, prendendo in considerazione il beneficio dell'allattamento e il rischio potenziale di effetti indesiderati sul bambino. Fertilità La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo sulla base di confronti della superficie corporea. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinar
La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non altera la capacità di guidare veicoli di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (ad es. sulfaniluree, insulina, meglitinidi). 4.8. Effetti indesiderati Nei dati post-marketing e negli studi clinici controllati, la segnalazione di eventi avversi nei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato era simile per natura e gravità a quella riportata nei pazienti trattati con metformina a rilascio immediato. Durante l'inizio del trattamento, le reazioni avverse più comunemente osservate sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Si raccomandano aumenti lenti della dose per evitare la comparsa di questi effetti collaterali. Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi con metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune: > 1/10; comune ≥ 1/100 - < 1/10; non comune ≥ 1/1000 - < 1/100; raro ≥ 1/10.000 - < 1/1000; molto raro < 1/10.000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: • Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4). Molto raro: • Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Comune: • Alterazioni del senso del gusto Patologie gastrointestinali Molto comune: • Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si manifestano più frequentemente durante l’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Un lento incremento del dosaggio può anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie epatobiliari Molto raro: • Segnalazioni isolate di anomalie dei test di funzionalità epatica o risoluzione di epatite con l'interruzione del trattamento con metformina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: • Reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggi
Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un'acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all'acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali, escluse insuline, Biguanidi Codice ATC: A10BA02 Metformina è una biguanide con effetti antiiperglicemici che riduce il glucosio plasmatico basale e postprandiale. Non stimola la secrezione dell’insulina e quindi non produce ipoglicemia. Meccanismo d’azione Metformina può agire attraverso 3 meccanismi: • riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi • nei muscoli aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico • ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. Metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. Metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Effetti farmacodinamici Negli studi clinici il maggiore effetto non glicemico della metformina è stato una stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso. Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi. Efficacia clinica: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nei pazienti con diabete di tipo 2 in sovrappeso trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: • una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia trattati con sulfonilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034 • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017 • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazientianno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,021) • una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 annipaziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).
• Non è stato dimostrato alcun beneficio sull'esito clinico quando metformina è stata utilizzata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfanilurea. Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata utilizzata in pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente stabilito.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo una singola somministrazione orale di 1.500 mg di metformina cloridrato in compresse a rilascio prolungato da 750 mg, si ottiene una concentrazione plasmatica media di picco di 1.193 ng/ml con un valore mediano di 5 ore e un intervallo da 4 a 12 ore. Metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato da 750 mg si è dimostrata bioequivalente alla metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato da 500 mg alla dose di 1 500 mg rispetto a Cmax e AUC di soggetti sani a stomaco pieno e a digiuno. Allo stato stazionario, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono aumentate proporzionalmente alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di metformina compresse a rilascio immediato due volte al giorno. La variabilità intrasoggetto di Cmax e AUC di metformina a rilascio prolungato è paragonabile a quella osservata con metformina compresse a rilascio immediato. Quando sono state somministrate due compresse a rilascio prolungato di metformina da 500 mg dopo un pasto, l'AUC è aumentata di circa il 70% (Cmax aumentata del 18% e Tmax leggermente prolungata di circa 1 ora) rispetto al digiuno. L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non è quasi alterato dalla composizione del pasto. Non si osserva accumulo dopo somministrazione ripetuta fino a 2.000 mg di metformina nella formulazione in compresse a rilascio prolungato. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) oscillava tra 63 – 276 L. Metabolismo La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo. Eliminazione La clearance renale della metformina è > 400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Caratteristiche in popolazioni specifiche Compromissione renal
I dati disponibili nei soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare una stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l'adattamento della dose deve essere effettuato in base a considerazioni di efficacia/tollerabilità clinica (vedere paragrafo 4.2).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipienti Povidone K-90F Silice colloidale anidra Carbossimetilcellulosa sodica 2500-3500 mPa.s Ipromellosa 100000 cps Cellulosa microcristallina Magnesio stearato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 36 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono disponibili in blister [film in PVC rigido, rivestito con PVdC 90 gsm di grado farmaceutico (trasparente) e foglio di alluminio] da 30, 60 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
050318043 - "750 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050318056 - "750 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050318068 - "750 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-A
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
METFORMINA EG STADA 1000 mg compresse a rilascio prolungato
2. Composizione qualitativa e quantitativa
METFORMINA EG STADA 1000 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene 1 000 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 779,876 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato. METFORMINA EG STADA 1000 mg compresse a rilascio prolungato Compresse da bianche a quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, con "1000" impresso su un lato e lisce sull'altro lato. Le compresse sono lunghe circa 22,6 mm e larghe 10,6 mm.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano ad un controllo adeguato della glicemia. • METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali, o con l’insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti obesi affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia nel diabete mellito di tipo 2 e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali • METFORMINA EG STADA 1000 mg deve essere assunto una volta al giorno con il pasto serale alla dose massima raccomandata di 2 compresse al giorno. • METFORMINA EG STADA 1000 mg è inteso come terapia di mantenimento per i pazienti in trattamento con 1 000 mg o 2000 mg di metformina cloridrato. Al momento del passaggio, la dose giornaliera di METFORMINA EG STADA deve essere equivalente alla dose giornaliera utilizzata di metformina cloridrato. • Il passaggio a METFORMINA EG STADA non è raccomandato nei pazienti in trattamento con metformina cloridrato a dosi superiori a 2000 mg al giorno. • Se non si ottiene il controllo glicemico con la somministrazione una volta al giorno di METFORMINA EG STADA a una dose massima di 2000 mg/die, si deve prendere in considerazione uno schema posologico di due volte al giorno, entrambe le dosi somministrate con il cibo, alla mattina e alla sera a
momento dei pasti. Se il controllo glicemico non è ancora raggiunto, i pazienti possono passare alle compresse standard a rilascio immediato di metformina fino a una dose massima di 3000 mg al giorno. Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico, la titolazione deve iniziare con METFORMINA EG STADA 500 mg prima di passare a METFORMINA EG STADA 1000 mg. Associazione con insulina La metformina cloridrato e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. Nei pazienti già in trattamento con metformina ed insulina in associazione, la dose di 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina a rilascio immediato fino ad una dose massima di 2000 mg assunti col pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale. Un controllo periodico della funzionalità renale è necessario (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR (ml/min) Dosaggio totale massimo giornaliero Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere considerata a fronte di un peggioramento della funzionalità renale 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg < 30 - Metformina è controindicata. Popolazione pediatrica In mancanza di dati disponibili, le compresse a rilascio prolungato di metformina cloridrato non devono essere usate nei bambini. Modo di somministrazione Uso orale. METFORMINA EG STADA compresse a rilascio prolungato è da somministrare con il pasto serale. La compressa deve essere inghiottita intera con un sorso d’acqua. Esse non devono essere masticate o frantumate. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) • Pre-coma diabetic
• Insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min) • Condizioni acute con possibilità di riduzione della funzionalità renale come: - disidratazione - infezione grave - shock • Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattie acute, o peggioramento di una malattia cronica) come: - insufficienza cardiaca scompensata - insufficienza respiratoria - recente infarto del miocardio - shock • Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcool, alcolismo. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono il pH ematico ridotto (< 7,35), i livelli aumentati di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e l’aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. I medici devono avvisare i pazienti circa il rischio ed i sintomi dell'acidosi lattica. Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono maggiormente a rischio di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile, (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuat
l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare a seguire la propria dieta distribuendo l'assunzione di carboidrati uniformemente nel corso della giornata. I pazienti sovrappeso devono continuare a seguire la propria dieta ipocalorica. Gli abituali test di laboratorio per il controllo del diabete devono essere eseguiti regolarmente. Metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. Metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con l'insulina o antidiabetici orali (ad esempio sulfaniluree o meglitinidi). L'involucro della compressa può essere ritrovato nelle feci. I pazienti devono essere informati che questo è normale. Eccipiente Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Uso concomitante non raccomandato Alcool L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si iniziano a usare o già si usano questi medicinali in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. Medicinali con attività iperglicemizzante intrinseca (es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici).
Possono essere necessari controlli più frequenti del glucosio ematico, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La somministrazione concomitante di metformina e • inibitori dell'OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina. • induttori dell'OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina. • inibitori dell'OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale di metformina e quindi portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. • inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. Si consiglia pertanto cautela, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con metformina, poiché è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina poiché gli inibitori/induttori degli OCT possono alterarne l'efficacia. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza viene associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica un aumento del rischio di anomalie congenite né tossicità feto/neonatale dopo l'esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono prove limitate e non definitive sull'effetto della metformina sull'esito del peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo sociale e motorio dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, l'uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all’insulina. Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno. Non sono state osservate reazioni avverse in neonati allattati al seno/lattanti. Tuttavia, poiché sono disponibili solo dati limitati, non è raccomandato allattare durante il trattamento con metformina. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno, prendendo in considerazione il beneficio dell'allattamento e il rischio potenziale di effetti indesiderati sul bambino. Fertilità La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo sulla base di confronti della superficie corpore
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non altera la capacità di guidare veicoli di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (ad es. sulfaniluree, insulina, meglitinidi). 4.8. Effetti indesiderati Nei dati post-marketing e negli studi clinici controllati, la segnalazione di eventi avversi nei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato era simile per natura e gravità a quella riportata nei pazienti trattati con metformina a rilascio immediato. Durante l'inizio del trattamento, le reazioni avverse più comunemente osservate sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Si raccomandano aumenti lenti della dose per evitare la comparsa di questi effetti collaterali. Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi con metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato. Le frequenze vengono definite come segue: molto comune: > 1/10; comune ≥ 1/100 - < 1/10; non comune ≥ 1/1 000 - < 1/100; raro ≥ 1/10.000 - < 1/1000; molto raro < 1/10.000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: • Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4). Molto raro: • Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Comune: • Alterazioni del senso del gusto Patologie gastrointestinali Molto comune: • Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si manifestano più frequentemente durante l’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Un lento incremento del dosaggio può anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie epatobiliari Molto raro: • Segnalazioni isolate di anomalie dei test di funzionalità epatica o risoluzione di epatite con l'interruzione del trattamento con metformina Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro: • Reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9. Sovradosaggio Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un'acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti della metformina possono portare all'acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali, escluse insuline, Biguanidi Codice ATC: A10BA02 Metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici che riduce il glucosio plasmatico basale e postprandiale. Non stimola la secrezione dell’insulina e quindi non produce ipoglicemia. Meccanismo d’azione Metformina può agire attraverso 3 meccanismi: • riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi • nei muscoli aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico • ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio. Metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. Metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Effetti farmacodinamici Negli studi clinici il maggiore effetto non glicemico della metformina è stato una stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso. Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi. Efficacia clinica: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nei pazienti con diabete di tipo 2 in sovrappeso trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: • una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia trattati con sulfonilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034 • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017 • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazientianno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,021)
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 annipaziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01). • Non è stato dimostrato alcun beneficio sull'esito clinico quando metformina è stata utilizzata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfanilurea. Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata utilizzata in pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente stabilito. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo una singola somministrazione orale a stomaco pieno di una compressa di metformina cloridrato compressa a rilascio prolungato da 1000 mg, si ottiene una concentrazione plasmatica media di picco di 1.214 ng/ml con un tempo mediano di 5 ore (intervallo da 4 a 10 ore). Metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato da 1000 mg si è dimostrata bioequivalente alla metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato da 500 mg alla dose di 1000 mg rispetto a Cmax e AUC di soggetti sani a stomaco pieno e a digiuno. Allo stato stazionario, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono aumentate proporzionalmente alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di metformina compresse a rilascio immediato due volte al giorno. La variabilità intrasoggetto di Cmax e AUC di metformina a rilascio prolungato è paragonabile a quella osservata con metformina compresse a rilascio immediato. Quando una compressa di metformina a rilascio prolungato da 1 000 mg viene somministrata dopo un pasto, l'AUC aumenta di circa il 77% (Cmax aumentata del 26% e Tmax leggermente prolungata di circa 1 ora) rispetto al digiuno. L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non è quasi alterato dalla composizione del pasto. Non si osserva accumulo dopo somministrazione ripetuta fino a 2.000 mg di metformina nella formulazione in compresse a rilascio prolungato. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) oscillava tra 63 – 276 L. Metabolismo La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo. Eliminazione La clearance renale della metformina è > 400 ml/min: questo indica che metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Caratteristiche in popolazioni specifich
Compromissione renale I dati disponibili nei soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare una stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l'adattamento della dose deve essere effettuato in base a considerazioni di efficacia/tollerabilità clinica (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano un particolare rischio per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipienti Povidone K-90F Silice colloidale anidra Carbossimetilcellulosa sodica 2500-3500 mPa.s Ipromellosa 100000 cps Cellulosa microcristallina Magnesio stearato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 36 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono disponibili in blister [film in PVC rigido, rivestito con PVdC 90 gsm di grado farmaceutico (chiaro) e foglio di alluminio] da 30 e 60 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
050318070 - "1000 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050318082 - "1000 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-A
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
10. Data di revisione del testo
