METFORMINA MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

METFORMINA MYLAN GENERICS 500 mg, compresse rivestite con film METFORMINA MYLAN GENERICS 850 mg, compresse rivestite con film METFORMINA MYLAN GENERICS 1000 mg, compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film da 500 mg contiene 500 mg di metformina cloridrato equivalente a 390 mg di metformina base. Ogni compressa rivestita con film da 850 mg contiene 850 mg di metformina cloridrato equivalente a 662,9 mg di metformina base. Ogni compressa rivestita con film da 1000 mg contiene 1000 mg di metformina cloridrato equivalente a 780 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film METFORMINA MYLAN GENERICS 500 mg: Compresse rivestite con film, bianche, rotonde, convesse, piatte in entrambi i lati. Diametro di circa, 12.0 mm. METFORMINA MYLAN GENERICS 850 mg: Compresse rivestite con film, bianche, rotonde ,convesse, piatte in entrambi i lati. Diametro di circa 13.5 mm. METFORMINA MYLAN GENERICS 1000 mg: Compresse rivestite con film, bianche, ovali con impresso “MF” linea di frattura “3” su di un lato della compressa e “G” sull’altro lato della compressa. La compressa può essere divisa in due parti uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non danno risultati per un controllo adeguato della glicemia. • Negli adulti, Metformina Mylan Generics può essere usata come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. • Nei bambini dai 10 anni di età e negli adolescenti, Metformina Mylan Generics può essere usata come monoterapia o in combinazione con insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicazioni diabetiche nei pazienti adulti in sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con normale funzione renale (GFR 90 ml/min): Monoterapia e combinazione con altri agenti antidiabetici orali: La dose iniziale abituale è una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina 2 o 3 volte al giorno somministrata durante o dopo i pasti. Dopo 10 o 15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base delle misurazioni di glucosio nel sangue. Un lento incremento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Nei pazienti che ricevono alte dosi di metformina (2-3 g al giorno) è possibile sostituire due compresse di Metformina Mylan Generics 500 mg compresse rivestite con film con una compressa di Metformina Mylan Generics 1000 mg compresse rivestite con film. La dose massima raccomandata di metformina è di 3 g al giorno, presi in 3 dosi separate. Se si ha l’intenzione di trasferirsi da un altro medicinale antidiabetico orale, l’altro medicinale deve essere interrotto e la metformina deve essere iniziata alla dose sopra indicata. Combinazione con l’insulina: La metformina e l’insulina possono essere usate in una terapia d’associazione per ottenere un controllo migliore del glucosio nel sangue. La metformina viene somministrata alla dose iniziale abituale di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina 2 o 3 volte al giorno, mentre la dose dell’insulina è adattata sulla base delle misurazioni del glucosio nel sangue. Danno renale: La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR ml/min Massima dose giornaliera totale (da suddividersi in 2-3 dosi giornaliere) Considerazioni aggiuntive 60-89 3000 mg Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg <30 - Metformina è controindicata. Anziani: Nei pazienti anziani, a causa della potenziale riduzione della funzionalità renale, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È dunque necessaria una valutazione costante della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: Monoterapia e combinazione con insulin

− Metformina Mylan Generics compresse rivestite con film può essere usata nei bambini dai 10 anni di età e negli adolescenti. − La dose abituale iniziale è di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina una volta al giorno, somministrata durante o dopo i pasti. Dopo 10 o 15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base delle misurazioni del tasso di glucosio nel sangue. Un lento incremento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina è di 2 g al giorno, presi in 2 o 3 dosi separate.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) - Pre-coma diabetico - Insufficienza renale severa (GFR ˂30mL/min) - Condizioni acute con potenziale alterazione della funzione renale come: o Disidratazione o Infezione grave o Shock - Patologie acute o croniche che possono causare ipossia del tessuto come: o Insufficienza cardiaca o respiratoria o Infarto miocardico recente o Shock - Insufficienza epatica, intossicazione alcoolica acuta, alcoolismo.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica: L’acidosi lattica, una complicazione metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale compromessa (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Diagnosi: Il rischio di acidosi lattica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come crampi muscolari con disturbi digestivi come dolore addominale e astenia grave.

Ciò può essere seguito da dispnea con acidosi, dolore addominale, ipotermia e coma. I risultati degli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH del sangue, livelli di lattato plasmatico al di sopra di 5 mmol/l, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, la metformina deve essere interrotta e il paziente deve essere ricoverato immediatamente (vedere paragrafo 4.9). Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette: In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia. In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva. Funzione renale: La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Particolari cautela devono essere prese nelle situazioni in cui la funzione renale può essere compromessa per esempio all’inizio di una terapia antipertensiva o diuretica e all’inizio di una terapia con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Funzionalità cardiaca: I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati negli studi radiologici può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Chirurgia La metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia potrà essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o alla ripresa della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Bambini e adolescenti: La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima che inizi il trattamento con metformina. Non è stato riscontrato alcun effetto di metformina sulla crescita e la pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma non sono disponibili dati a lungo termine su questi aspetti specifici. Perciò, è raccomandato un accurato follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con metformina, specialmente nei bambini in età pre-puberale. Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni:

Solo 15 soggetti di età compresa tra 10 e 12 anni sono stati inclusi negli studi clinici controllati condotti nei bambini e negli adolescenti. Sebbene l’efficacia e la sicurezza della metformina in questi bambini non ha mostrato differenze rispetto all’efficacia e la sicurezza in bambini più grandi e negli adolescenti, si raccomanda particolare cautela quando si prescrive ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Altre precauzioni: - Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta con una regolare distribuzione dei carboidrati assunti durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il loro regime alimentare ipocalorico. - I normali test di laboratorio per il monitoraggio del diabete devono essere eseguiti regolarmente. - La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. - La metformina da sola non provoca ipoglicemia, ma si consiglia cautela quando essa è usata in combinazione con l’insulina o altri antidiabetici orali (es. sulfaniluree o meglitinidi). I medici devono avvisare i pazienti sul rischio e sui sintomi dell’acidosi lattica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Alcool: L’intossicazione da alcool è associata ad un aumento del rischio di acidosi lattica particolarmente nel caso di: - Digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Evitare il consumo di alcool e medicinali contenenti alcool. Mezzi di contrasto iodati: La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica. La metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Medicinali che hanno attività iperglicemizzante intrinseca (es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale), e simpatomimetici). Possono essere richiesti più frequenti controlli della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l’altro farmaco ed in seguito all’interruzione di quest’ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato per entrambi i trasportatori OCT1 e OTC2.

Co-somministrazione di metformina con: • Inibitori di OCT1 (come verapamil) possono ridurre l’efficiacia di metformina. • Induttori di OCT1 (come rifampicina) possono aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia di metformina. • Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono diminuire l’eliminazione renale della metformina e quindi portare ad un incremento della concentrazione plasmatica di metformina. • Inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l’efficacia e l’eliminazione renale della metformina. Si deve quindi prestare attenzione, specialmente nei pazienti con insufficienza renale, quando questi medicinali sono co-somministrati con metformina, dal momento che la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina dal momento che gli inibitori/induttori OCT possono alterare l’efficacia della metformina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza viene associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di reazioni avverse correlate all’iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica alcun aumento del rischio di anomalie congenite ne tossicità feto/neonatale dopo l’esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono prove limitate e contrastanti sull’effetto della metformina sull’esito del peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo motorio e sociale fino a 4 anni di età nei bambini esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, l’uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all’insulina. Allattamento La metformina è escreta nel latte materno. Non sono stati osservati effetti avversi in neonati allattati al seno. Tuttavia, dal momento che i dati disponibili sono limitati, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con metformina. Deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento ed i potenziali rischi di effetti avversi sul bambino. Fertilità La fertilità nei ratti maschi e femmina non è risultata influenzata dalla metformina quando somministrata ad alti dosaggi come 600 mg/kg/die, che costituisce approssimativamente tre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l’uomo sulla base del confronto tra l’area della superficie corporea.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia e quindi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina è usata in combinazione con altri antidiabetici (sulfaniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 Effetti indesiderati

Durante l’inizio del trattamento, i più comuni effetti indesiderati sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito, che si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di prendere metformina in 2 o 3 somministrazioni giornaliere e di aumentare lentamente la dose. I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con metformina. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: Molto raro: diminuzione/carenza della vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4); acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Comune: alterazioni del gusto Patologie gastrointestinali: Molto comune: patologie gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si presentano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire tali effetti, si raccomanda di prendere la metformina cloridrato in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Un lento incremento della dose può anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Patologie epatobiliari: Molto raro: casi isolati di anomalie dei test della funzione epatica o epatiti che si risolvono in seguito all’interruzione di metformina cloridrato Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito e orticaria. Popolazione pediatrica Nei dati pubblicati e di post marketing e in studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra 10-16 anni di età trattata per un anno, gli eventi avversi riportati erano simili in natura e gravità a quelli riportati negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Alti sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali, biguanidi. Codice ATC: A10BA02 La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici, che riduce il glucosio nel plasma sia basale che postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. Meccanismo d’azione La metformina può agire attraverso tre meccanismi: (1) Riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi; (2) Nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico; (3) Ritardo nell’assorbimento del glucosio intestinale. La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUTs) finora conosciuti. Effetti farmacodinamici In studi clinici, l’uso di metformina è stato associato a peso corporeo stabile o lieve perdita di peso. Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati di medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Efficacia clinica e sicurezza: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio nel sangue in pazienti adulti con diabete di tipo 2. Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato: - una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi in 1000 pazienti/anno) rispetto al solo regime alimentare (43,3 eventi in 1000 pazienti/anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina (40,1 eventi in 1000 pazienti/anno), p=0,0034; - una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 12,7 eventi in 1000 pazienti/anno, p=0,017; - una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi in 1000 pazienti/anno rispetto al solo regime alimentare 20,6 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,011), e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,021); - una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 18 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,01). Non sono stati dimostrati benefici riguardanti l’esito clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con la sulfanilurea. Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata usata su pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente riconosciuto. Popolazione pediatrica Studi clinici controllati in una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile nel controllo glicemico rispetto a quanto osservato negli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo una dose orale di metformina compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) viene raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax). La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci è del 20-30%. Dopo una somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina sia non lineare. Alle dosi raccomandate e agli schemi di dosaggio di metformina, le concentrazioni nel plasma allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24 – 48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano i 5 microgrammi/ml, nemmeno alle massime dosi. Il cibo riduce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% nell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce all’interno degli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare approssimativamente allo stesso tempo. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 l. Biotrasformazione La metformina cloridrato viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce in proporzione a quella della creatinina e così l’emivita di eliminazione è prolungata, portando ad un aumento dei livelli della metformina nel plasma. Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti Insufficienza renale I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è possibile effettuare una stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Pertanto, l'adattamento della dose deve essere effettuato sulla base di considerazioni sull'efficacia / tollerabilità clinica (vedere paragrafo 4.2) Popolazione pediatrica Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani. Studio a dose multipla: i dati sono ristretti a uno studio. A seguito di dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni nei pazienti pediatrici il picco della concentrazione del plasma (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0 – t) erano ridotti approssimativamente del 33% e 40%, rispettivamente confrontati con adult

diabetici che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente sulla base del controllo glicemico, questo è di scarsa rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non-clinici non rivelano pericoli particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, la tossicità a dose ripetuta, la genotossicità, potenziale cancerogeno e la tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Povidone K-30 Magnesio stearato. Rivestimento: Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Macrogol 400 e 8000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Confezione in blister: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna particolare precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Metformina Mylan Generics sono confezionate in blister (PVC alluminio) contenenti 20, 30, 40, 50, 60, 90 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

"500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/A

"500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 40 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL "1000 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 agosto 2010

10. Data di revisione del testo giugno 2025