METFORMINA ACCORDPHARMA

1. Denominazione del medicinale

Metformina Accordpharma 500 mg compresse a rilascio prolungato Metformina Accordpharma 750 mg compresse a rilascio prolungato Metformina Accordpharma 1000 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 500 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 390 mg di metformina base. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 750 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 585 mg di metformina base. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1000 mg di metformina cloridrato corrispondenti a 780 mg di metformina base. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato Descrizione: Metformina Accordpharma 500 mg sono compresse non rivestite, di colore da bianco a biancastro, biconvesse, a forma di capsula, di circa 19,2 mm × 9,3 mm, con impresso “FN1” su un lato e lisce sull'altro lato. Metformina Accordpharma 750 mg sono compresse non rivestite, di colore da bianco a biancastro, biconvesse, di forma oblunga, di circa 19,2 mm × 9,3 mm, con impresso “FN2” su un lato e lisce sull'altro lato. Metformina Accordpharma 1000 mg sono compresse non rivestite, di colore da bianco a biancastro, biconvesse, di forma oblunga, di circa 22,2 mm × 11,0 mm, con impresso “FN3” su un lato e lisce sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli, non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.  Negli adulti, Metformina Accordpharma 500mg/750 mg/1000 mg può essere usato in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2, trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti con funzione renale normale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia e associazione con altri agenti antidiabetici orali La dose iniziale abituale nei pazienti che iniziano ad assumere metformina cloridrato è una compressa di Metformina Accordpharma 500 mg o Metformina Accordpharma 750 mg al giorno durante la cena. • Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. • La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è di 2 g al giorno. L'aumento della dose deve essere effettuato con l'intervallo di 500 mg/ogni 10-15 giorni fino ad un massimo di 2000 mg/die la sera durante il pasto. • Se il controllo glicemico non viene raggiunto con una dose di 2000 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione Metformina Accordpharma 1000 mg due volte al giorno, somministrando entrambe le dosi con il cibo. Se il controllo glicemico non viene ancora raggiunto, i pazienti possono passare al trattamento con metformina cloridrato a rilascio immediato alla dose massima di 3.000 mg al giorno. • Se si prende in considerazione il trasferimento da un altro medicinale antidiabetico orale, interrompere l'altro agente e quindi iniziare la terapia con metformina secondo le raccomandazioni posologiche sopra indicate. • Nei pazienti già trattati con metformina, la dose iniziale di Metformina Accordpharma deve corrispondere alla dose giornaliera di metformina a rilascio immediato. • Il passaggio a Metformina Accordpharma non è raccomandato nei pazienti trattati con dosi di metformina superiori a 2000 mg al giorno. Associazione con insulina Metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia di combinazione per ottenere un migliore controllo della glicemia. La dose iniziale abituale di metformina cloridrato è una compressa di MetforminaAccordpharma 500 mg o di Metformina Accordpharma 750 mg al giorno con la cena, mentre la dose di insulina viene aggiustata in base alle misurazioni del livello di glucosio nel sangue. Dopo la titolazione della dose si può prendere in considerazione il passaggio a Metformina Accordpharma 1000 mg. Per i pazienti già trattati con metformina e insulina in terapia di associazione, la dose di Metformina Accordpharma 750 mg e Metformina Accordpharma 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina fino a un massimo di 1500 mg e 2000 mg rispettivamente, assunta durante la cena, mentre il dosaggio dell'insulina viene aggiustato in base alle misurazioni della glicemia. Anziani A causa della possibilità di ridotta funzionalità renale in soggetti anziani, la dose di metformina deve essere regolata in base alla funzione renale. È necessario un regolare controllo della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renal

La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con prodotti contenenti metformina e, successivamente, annualmente. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR ( mL/min) Massima dose giornaliera totale Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. 45-59 2000 mg I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg < 30 - Metformina è controindicata. Popolazione pediatrica In assenza di dati sufficienti, l'uso del prodotto nei bambini non è raccomandato. Metodo di somministrazione Per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua durante il pasto serale. Non masticare.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica ochetoacidosi diabetica).  Pre-coma diabetico.  Insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min).  Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come: disidratazione, infezione grave, shock.  Patologie che possono provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock.

4  Insufficienza epatica, intossicazione da alcol acuta, alcolismo.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi ad un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono ridotto pH ematico (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, causando l’accumulo di metformina e un aumentato rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finchè non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, sempre che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).

Chirurgia Il trattamento con metformina deve essere interrotto al momento di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare a seguire una dieta che preveda una regolare distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare a seguire la loro dieta ipocalorica. I consueti test di laboratorio per il monitoraggio del diabete devono essere effettuati con regolarità. La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di una sospetta carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. L’assunzione di metformina, in monoterapia, non determina l’insorgenza di ipoglicemia, sebbene si consigli cautela nel caso in cui sia somministrata in associazione con insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfoniluree o meglitinidi).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione da alcol è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si inizia o si utilizzano tali medicinali in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. Medicinali con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi - somministrati per vi

6 sistemica e locale - e simpaticomimetici) Possono essere richiesti controlli più frequenti del glucosio ematico, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il rispettivo farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La co-somministrazione di metformina con • Inibitori di OCT1 (come verapamil), può ridurre l'efficacia della metformina. • Induttori di OCT1 (come la rifampicina), può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina. • Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprime, vandetanib, isavuconazolo), può ridurre l'eliminazione renale della metformina e quindi portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. • Inibitori sia di OCT1 sia di OCT2 (come crizotinib, olaparib), può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. Si consiglia pertanto cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale, quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza con metformina, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di metformina poiché gli inibitori/induttori dell'OCT possono alterare l'efficacia della metformina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza è associata ad un aumentato rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta con livelli che possono raggiungere le concentrazioni materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti esposti) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica che dopo l'esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza non vi è un aumento del rischio di anomalie congenite né tossicità feto/neonatale. Esistono prove limitate e inconcludenti sull'effetto della metformina sull'esito a lungo termine del peso dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo motorio e sociale fino a 4 anni di età nei bambini esposti durante la gravidanza, sebbene i dati a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, durante la gravidanza e nella fase periconcezionale l'uso di metformina può essere preso in considerazione in aggiunta o in alternativa all'insulina. Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. É quindi opportuno decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo calcolata in base all’area della superficie corporea.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita di appetito, che nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Si raccomanda un lento aumento della dose per prevenire queste reazioni avverse Durante il trattamento con Metformina Accordpharma possono verificarsi le seguenti reazioni avverse. La frequenza è definita come segue: molto comune >1/10; comune da ≥1/100 a <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100: raro ≥1/10.000, <1/1.000: molto raro <1/10.000, non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune  Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4) Molto raro  Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Comune  Disturbo del gusto Patologie gastrointestinali Molto comune  Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Un lento aumento della dose può anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

Patologie epatobiliari Molto raro  Casi isolati di anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro  Reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina cloridrato fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono condurre ad acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci ipoglicemizzanti. Biguanidi; Codice ATC: A10BA02 Meccanismo d’azione La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemizzanti, sull’iperglicemiasia sia basale che postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia. La metformina riduce l’iperinsulinemia basale e, in combinazione con l’insulina, riduce il fabbisogno di insulina. La metformina esercita il suo effetto antiiperglicemico attraverso molteplici meccanismi:  La metformina riduce la produzione di glucosio epatico  La metformina facilita la captazione e l’utilizzo di glucosio periferico, in parte aumentando l’azione dell’insulina.  La metformina altera il turnover del glucosio nell’intestino: aumenta la captazione dalla circolazione e diminuisce l’assorbimento dal cibo. Ulteriori meccanismi attribuiti all'intestino comprendono un aumento del rilascio del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e una diminuzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina altera il microbioma intestinale. La metformina può migliorare il profilo lipidico nei soggetti iperlipidemici. Negli studi clinici, l'uso di metformina è stato associato a un peso corporeo stabile o a una modesta perdita di peso.

La metformina è un attivatore dell'adenosina monofosfato-proteina-chinasi (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio di membrana (GLUT). Efficacia clinica Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito i benefici a lungo termine di un controllo intensivo del glucosio ematico in pazienti adulti con diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina in seguito al fallimento del solo regime dietetico ha dimostrato:  una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 paziente-anni) rispetto al solo regime dietetico (43,3 eventi/1000 pazienteanni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 paziente-anni), p=0,0034;  una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata a diabete: metformina 7,5 eventi/1000 paziente-anni, solo regime dietetico 12,7 eventi/1000 paziente-anni, p=0,017;  una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 paziente-anni rispetto al solo regime dietetico 20,6 eventi/1000 paziente-anni (p=0,011), e rispetto ai gruppi in trattamento con sulfonilurea in associazione e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 paziente-anni (p=0,021);  una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anni, solo regime dietetico 18 eventi/1000 pazienti-anni (p=0,01). Per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea, non sono stati dimostrati benefici relativi agli esiti clinici. Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata usata in pazienti selezionati, ma i benefici clinici di questa associazione non sono stati stabiliti formalmente.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo una dose orale di Metformina Accordpharma 500 mg, l'assorbimento di metformina è significativamente rallentato rispetto ad una compressa a rilascio immediato (Tmax raggiunto in 2,5 ore) con un Tmax di 7 ore. Dopo una singola dose orale di 1.500 mg di Metformina Accordpharma 750 mg dopo un pasto, una concentrazione plasmatica di picco di 1.193 ng/mL viene raggiunta in media in 5 ore e in un intervallo compreso tra 4 e 12 ore. Metformina Accordpharma 750 mg ha dimostrato di essere bioequivalente a Metformina Accordpharma 500 mg a 1500 mg rispetto alla Cmax e all'AUC in soggetti sani a digiuno e a digiuno. Dopo una singola somministrazione orale di 1 compressa di Metformina Accordpharma 1.000 mg dopo un pasto, una concentrazione plasmatica di picco di 1.214 ng/mL viene raggiunta in media in 5 ore e in un intervallo compreso tra 4 e 10 ore. Metformina Accordpharma 1000 mg ha dimostrato di essere bioequivalente a Metformina Accordpharma 500 mg alla dose di 1.000 mg rispetto alla Cmax e all'AUC in soggetti sani a digiuno e a digiuno. Allo stato stabile, come con la compressa a rilascio immediato, la Cmax e l'AUC non sono aumentate in proporzione alla dose somministrata. L’AUC dopo una singola dose orale di 2.000 mg con metformina a rilascio prolungato è simile a quella somministrata con una dose di metformina a rilascio immediato da 1.000 mg due volte al giorno.

La variabilità della Cmax e dell'AUC della metformina a rilascio prolungato in ciascun soggetto è paragonabile a quella della metformina con effetto a rilascio immediato. Quando si somministrano 2 compresse da 500 mg di metformina a rilascio prolungato dopo un pasto, l'AUC è aumentata di circa il 70% (la Cmax è aumentata del 18% e il Tmax è aumentato leggermente di circa 1 ora) rispetto al digiuno. Quando è somministrata1 compressa da 1.000 mg di metformina a rilascio prolungato dopo un pasto, l'AUC è aumentata di circa il 77% (la Cmax è aumentata del 26% e il Tmax è aumentato leggermente di circa 1 ora) rispetto al digiuno. L'assorbimento della metformina dalla compressa a rilascio prolungato non è influenzato dalla composizione del cibo. Non è stato osservato alcun accumulo dopo somministrazioni ripetute fino a una dose di 2.000 mg di compresse a rilascio prolungato di metformina. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico e compare approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia da 63 a 276 L. Metabolismo La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati individuati metaboliti nell’uomo. Eliminazione La clearance renale della metformina è pari a > 400 mL/min, e ciò indica che la metformina è eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad assunzione di una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzionalità renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma. Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti Compromissione renale I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi, e non è possibile effettuare una stima attendibile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo di pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l’adattamento della dose deve avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Per 500 mg: Cellulosa microcristallina, Ipromellosa K 100M, Silice colloidale anidra e Magnesio stearato. Per 750 mg e 1000 mg: cellulosa microcristallina, ipromellosa K 100M premium CR, silice colloidale anidra e magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Per 500 mg: Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino ed essiccante Confezioni: 30 e 100 compresse. Per 750 mg e 1000 mg: Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino ed essiccante Confezioni: 30 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcellona Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048437014 - "500 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Flacone Hdpe 048437026 - "500 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Flacone Hdpe 048437038 - "750 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Flacone Hdp

12 048437040 - "750 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Flacone Hdpe 048437089 - "1000 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 30 Compresse In Flacone Hdpe 048437091 - "1000 mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima Autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo