LIMERIK

1. Denominazione del medicinale

Limerik 2 g + 0,25 g / 4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Limerik 4 g + 0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g. Ogni flaconcino di Limerik 2 g + 0,25 g contiene 5,58 mmol (128 mg) di sodio. Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g. Ogni flaconcino di Limerik 4 g + 0,5 g contiene 11,16 mmol (256 mg) di sodio. Eccipienti: Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala solvente è per esclusivo uso intramuscolare). Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Limerik è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione - Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate. Limerik può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche. Bambini da 2 a 12 anni - Infezioni intra-addominali complicate Limerik può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Limerik dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dai previsti patogeni. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è di 2 g di piperacillina / 0,25 g di tazobactam ogni 12 ore per via intramuscolare; per via endovenosa la posologia varia da un minimo di 2 g di piperacillina / 0,25 g di tazobactam fino ad un massimo di 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam somministrati ogni 6, 8 o 12 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di trattamento Limerik 4 g / 0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Insufficienza renale La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Limerik (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20-40 Dose massima consigliata: 4 g / 0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g / 0,5 g ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina / tazobactam 2 g / 0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore. Insufficienza epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Dose nei pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni di età)

Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia: Dose per peso e frequenza di trattamento Indicazione/malattia 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* * Non superare il livello massimo di 4 g / 0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti. Insufficienza renale La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Limerik (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose. ≤ 50 70 mg di piperacillina / 8,75 mg di tazobactam / kg ogni 8 ore. Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40 mg di piperacillina / 5 mg tazobactam / kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini al di sotto di 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Limerik nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Via di somministrazione Limerik 2 g / 0,25 g è somministrato per via intramuscolare. Limerik 4 g / 0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina / tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere cont

dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei. Prima di iniziare la terapia con Limerik occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina / tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. In pazienti trattati con piperacillina / tazobactam sono state riscontrate gravi reazioni a carico della cute come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (ved. Paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano piperacillina / tazobactam deve essere sospeso. Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di Limerik deve essere interrotta. La terapia con Limerik può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale.

Ogni flaconcino di Limerik 2 g / 0,25 g contiene 5,58 mmol (128 mg) di sodio, mentre Limerik 4 g / 0,5 g contiene 11,16 mmol (256 mg) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato. Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti orali Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexate La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina / tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina / tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina / tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con Limerik, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks).

Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con Limerik. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con Limerik devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di Limerik in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina / tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate più comunemente (si verificano in 1-10 pazienti su 100) sono diarrea, vomito, nausea e rash. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro (<1/10.000) Infezioni ed infestazioni superinfezione da Candida Patologie del sistema emolinfopoietico leucopenia, neutropenia, trombocitopenia anemia, anemia emolitica, porpora, epistassi, prolungamento del tempo di agranulocitosi, pancitopenia, prolungamento del tempo d

sanguinamento, eosinofilia tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di protrombina, positività al test di Coombs diretto, trombocitemia Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilattica / anafilattoide (incluso shock) Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia, riduzione della glicemia, riduzione dell’albumina ematica, riduzione delle proteine ematiche totali Patologie del sistema nervoso cefalea, insonnia Patologie vascolari ipotensione, tromboflebite, flebite vampate Patologie gastrointestinali diarrea, vomito, nausea ittero, stomatite, costipazione, dispepsia colite pseudomembranosa, dolore addominale Patologie epatobiliari aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi epatite, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gammaglutamiltransferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash, incluso rash maculopapulare orticaria prurito eritema multiforme, dermatite bollosa, esantema necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson Patologie del sistema muscoloscheletrico artralgia, mialgi

e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie aumento della creatinina ematica insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale aumento dell’azotemia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, reazione nella sede di iniezione brividi La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina / tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillin/ tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle betalattamasi; codice ATC: J01CR05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma no

inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica / farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina / tazobactam sono: • Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D. • Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina / tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l Patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>) Enterobacteriaceae 8/16 Pseudomonas 16/16 Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi Breakpoint non correlati alla specie La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina. La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxacillina. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina / tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina£ Specie Staphylococcus, coagulasi-negativo, sensibile alla meticillina Streptococcus pyogenes Streptococchi del grupp

Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Specie Clostridium Specie Eubacterium Specie Peptostreptococcus Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumonia Gruppo Streptococcus viridans Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serratia ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Specie Legionella Stenotrophomonas maltophilia+,$ Altri microorganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale. + Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’UE. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina / tazobactam.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g / 0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298 μg/ml e 34 μg/ml. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina / tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina / tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale. Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina / tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valor

per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina / tazobactam. Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a tosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fiala solvente:lidocaina cloridrato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando Limerik è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside. Limerik non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica, Limerik non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. Limerik non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate.

6.3 Periodo di validità

30 mesi Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

LIMERIK 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 1 flaconcino di vetro contenente 2g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam + 1 fiala di vetro contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5% - 6 flaconcini di vetro contenenti 2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam + 6 fiale di vetro contenenti 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5% LIMERIK 4 g + 0,5 g polvere per soluzione per infusione - 1 flaconcino di vetro contenente 4g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato. Uso endovenoso Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Se agitata con movimento rotatorio costante, la ricostituzione avviene in genere entro 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere sotto). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g / 0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) 10 ml 4 g/ 0,50 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) 20 ml * Solventi compatibili per la ricostituzione: - soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) - acqua sterile per preparazioni iniettabili(1) - glucosio 5% (1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 ml. La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili: - soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) - glucosio 5% - destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% - soluzione iniettabile Ringer lattat

- soluzione di Hartmann - Ringer acetato - Ringer acetato/malato Uso intramuscolare Limerik 2g+0,25 g deve essere ricostituito con la fiala solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0.5%. La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Non superare la dose di 2g+0,25g di piperacillina/tazobctam per sito iniettivo. Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura 1) Agitare il flaconcino contenente la polvere da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. 2) Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig.1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma. Fig.1 3) Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente la polvere 4) Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig.2) Fig. 2 5) Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte. 6) Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare. Co-somministrazione con aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, s

raccomanda di somministrare Limerik e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi, Limerik e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente. Nelle circostanze in cui è raccomandata la co-somministrazione, Limerik è compatibile per la cosomministrazione simultanea tramite infusione con un deflussore a Y solo con i seguenti aminoglicosidi, alle seguenti condizioni: Aminoglicoside Limerik dose Limerik volume di diluente (ml) Intervallo di concentrazione dell’aminoglicoside* (mg/ml) Diluenti accettabili Amikacina 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 50, 100, 150 1,75 – 7,5 sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% Gentamicina 2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g 50, 100, 150 0,7 – 3,32 sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% • La dose di aminoglicoside deve essere basata sul peso del paziente, sullo stato dell’infezione (grave o potenzialmente letale) e sulla funzione renale (clearance della creatinina). La compatibilità di Limerik con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Solo la concentrazione e i diluenti per amikacina e gentamicina con la dose di Limerik riportata nella tabella precedente sono stati stabiliti come compatibili per la co-somministrazione per infusione tramite un deflussore a Y. La cosomministrazione simultanea tramite un deflussore a Y con modalità diverse da quelle sopra riportate può comportare l’inattivazione dell’aminoglicoside da parte di Limerik. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratorio Farmaceutico C.T. S.r.l. – Via Dante Alighieri, 71 - Sanremo (IM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LIMERIK 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 1 flaconcino in vetro con polvere + 1 fiala in vetro con solvente da 4 ml: AIC n. 037360017 LIMERIK 2 g + 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 6 flaconcini in vetro con polvere + 6 fiale in vetro con solvente da 4 ml: AIC n. 037360031 LIMERIK 4 g + 0,5 g polvere per soluzione per infusione - 1 flaconcino in vetro con polvere: AIC n. 037360029

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo