METFORMINA SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Metformina Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato Metformina Sandoz 750 mg compresse a rilascio prolungato Metformina Sandoz 1000 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Metformina Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato: Ogni compressa contiene 500 mg di metformina cloridrato equivalenti a 390 mg di metformina Metformina Sandoz 750 mg compresse a rilascio prolungato: Ogni compressa contiene 750 mg di metformina cloridrato equivalenti a 585 mg di metformina Metformina Sandoz 1000 mg compresse a rilascio prolungato: Ogni compressa contiene 1000 mg di metformina cloridrato equivalenti a 780 mg di metformina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato Metformina Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato: Compresse di colore biancastro, ovali, biconvesse, rivestite con film, lisce su entrambi i lati. Dimensioni approssimative: 15 mm x 8,5 mm. Metformina Sandoz 750 mg compresse a rilascio prolungato: Compresse di colore biancastro, di forma capsulare, biconvesse, rivestite con film, lisce su entrambi i lati. Dimensioni approssimative: 19,1 mm x 9,3 mm. Metformina Sandoz 1000 mg compresse a rilascio prolungato: Compresse di colore biancastro, ovali, biconvesse, rivestite con film, lisce su entrambi i lati. Dimensioni approssimative: 20,4 mm x 9,7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un controllo adeguato della glicemia. Metformina Sandoz può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.

È stata dimostrata una riduzione delle complicanze diabetiche nei pazienti adulti con diabete di tipo 2 e in sovrappeso trattati con metformina, utilizzata come farmaco di prima linea in caso di fallimento della dieta (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 mL/min) Monoterapia nel diabete mellito di Tipo 2 e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali - Di norma la dose iniziale è una compressa di Metformina Sandoz 500 mg una volta al giorno. - Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un graduale aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg (4 compresse) al giorno. - Gli aumenti della dose devono essere di 500 mg ogni 10-15 giorni, fino a un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto della sera. Se non si raggiunge il controllo della glicemia con 2000 mg di Metformina Sandoz in un'unica somministrazione giornaliera, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con Metformina Sandoz 1000 mg, due volte al giorno, assunto con il cibo, a pranzo e a cena. Se non si raggiunge ancora il controllo glicemico, i pazienti dovrebbero passare ad un trattamento con compresse standard di metformina (rilascio immediato), fino alla massima dose di 3000 mg al giorno. - Nei pazienti già in trattamento con metformina compresse, la dose iniziale di Metformina Sandoz dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera di metformina a rilascio immediato. Il passaggio a Metformina Sandoz non è raccomandato nei pazienti già in trattamento con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno. - Nel caso di pazienti per i quali si intenda eseguire il passaggio da un altro agente antidiabetico a Metformina Sandoz: interrompere l'assunzione dell'altro agente ed iniziare l'assunzione di Metformina Sandoz alle dosi sopra indicate. - Metformina Sandoz 750 mg e Metformina Sandoz 1000 mg vanno utilizzati in quei pazienti già in trattamento con metformina (a rilascio prolungato o immediato). - La dose di Metformina Sandoz 750 mg o Metformina Sandoz 1000 mg dovrebbe essere corrispondente alla dose giornaliera di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino ad una dose massima di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, assunta col pasto serale. Combinazione con l'insulin

La metformina e l'insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La dose iniziale normale di Metformina Sandoz è una compressa da 500 mg una volta al giorno, mentre la dose di insulina è adeguata sulla base della glicemia. Nei pazienti già in trattamento con metformina ed insulina in associazione, la dose di Metformina Sandoz 750 mg o 1000 mg dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera delle compresse di metformina fino ad una dose massima di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, assunta col pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia. Anziani A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È necessario un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4) Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali che contengono metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. GFR (mL/min) Massima dose giornaliera totale Considerazioni aggiuntive 60-89 2000 mg Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. 45-59 2000 mg Fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere esaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 30-44 1000 mg <30 - Metformina è controindicata. Popolazione pediatrica Poiché non ci sono dati disponibili, Metformina Sandoz non deve essere usato nei bambini. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse non devono essere masticate, spezzate o frantumate e devono essere assunte intere con un bicchiere di acqua.

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4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) • Pre-coma diabetico. • Grave insufficienza renale (GFR < 30 mL/min). • Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come: - disidratazione - infezione grave - shock • Malattie che possano provocare ipossia tissutale (in particolare malattie acute, o peggioramenti di malattie croniche) come: - insufficienza cardiaca instabile - insufficienza respiratoria - recente infarto miocardico - shock • Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica: L'acidosi lattica, è una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito in forma grave, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi ad un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette: In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia. In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, causando l'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine radiologica e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore successive all'intervento chirurgico, o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Altre precauzioni Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente l'introito di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico. I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente. Formattato: Nessuna sottolineatur

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche. La metformina da sola non provoca ipoglicemia, anche se si consiglia cautela quando viene usata in combinazione con insulina o altri antidiabetici orali (per es. derivati della sulfanilurea o meglitinidi). Parti della compressa possono ritrovarsi nelle feci. Al paziente deve essere indicato che si tratta di un'evenienza normale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Alcol L'intossicazione da alcol è associata ad un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine radiologica e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX-2), gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Medicinali con attività intrinseca iperglicemica (ad es: glucocorticosteroidi (per via sistemica e locale), e simpatomimetici) Potrebbe essere necessario eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con l'altro farmaco e all'interruzione di quest'ultimo. Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La somministrazione concomitante di metformina con: • inibitori di OCT1 (come il verapamil) possono ridurre l'efficacia di metformina. • induttori di OCT1 (come rifampicina) possono aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia di metformina. • inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetroprim, vandetanib, isavuconazolo) possono diminuire l'eliminazione renale di metformina e pertanto portare ad un aumento della concentrazione di metformina nel plasma. • inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l'efficacia e l'eliminazione renale di metformina. Si raccomanda di prestare attenzione, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con metformina, in quanto si può avere un aumento della concentrazione di metformina nel plasma. Se necessario, può essere preso in considerazione l'aggiustamento del dosaggio della metformina in quanto gli inibitori/induttori OCT possono alterare l'efficacia della metformina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'iperglicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza viene associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, interruzione della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante la gravidanza, per ridurre il rischio di esiti avversi correlati all'iperglicemia per la madre e il suo bambino. La metformina attraversa la placenta in concentrazioni che possono essere elevate quanto quelle materne. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 risultati mostrati) da uno studio di coorte basato su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) non indica un aumento del rischio di anomalie congenite né tossicità feto/neonatale dopo l'esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza. Esistono prove limitate e inconcludenti sull'effetto della metformina sull'esito del peso a lungo termine dei bambini esposti in utero. La metformina non sembra influenzare lo sviluppo sociale e motorio dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, sebbene i dati sugli esiti a lungo termine siano limitati. Se clinicamente necessario, l'uso della metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e nella fase periconcezionale in aggiunta o in alternativa all'insulina.

Allattamento La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. È quindi opportuno decidere se interrompere l'allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino. Fertilità La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata dalla metformina somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che sono approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo calcolata in base all'area della superficie corporea.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Metformina Sandoz in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari. I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (per es. derivati della sulfanilurea, insulina, meglitinidi).

4.8 Effetti indesiderati

Nei dati di post commercializzazione e in quelli provenienti degli studi clinici controllati, le reazioni avverse a metformina compresse a rilascio prolungato sono state simili in natura e gravità a quelle riscontrate in trattamento con metformina a rilascio immediato. Durante l’inizio del trattamento, le più comuni reazioni avverse sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, che si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirne la comparsa, si consiglia di aumentare gradualmente la dose. I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con Metformina Sandoz. La loro frequenza è definita come segue: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: • Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4).

Molto raro: • Acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Comune: • Alterazione del gusto. Patologie gastrointestinali: Molto comune: • Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli, si raccomanda di assumere metformina durante o dopo il pasto. Un moderato aumento della dose potrebbe anche migliorare la tollerabilità gastrointestinale Patologie epatobiliari: Molto raro: • Casi isolati di alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento con metformina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro: • Reazioni della cute quali eritema, prurito, orticaria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all'acidosi lattica. L'acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare il lattato e la metformina è l'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per la riduzione della glicemia, escluse le insuline, Biguanidi Codice ATC: A10BA02

Meccanismo di azione La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia. La metformina riduce i livelli elevati di insulina basale e riduce il fabbisogno di insulina in combinazione con l'insulina. La metformina esercita il suo effetto anti-iperglicemico attraverso molteplici meccanismi: La metformina riduce la produzione epatica di glucosio. La metformina facilita l'assorbimento e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte aumentando l'azione dell'insulina. La metformina altera il turnover del glucosio nell'intestino: l'assorbimento dalla circolazione aumenta e l'assorbimento dal cibo diminuisce. Ulteriori meccanismi attribuiti all'intestino includono un aumento del rilascio del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e una diminuzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina altera il microbioma intestinale La metformina può migliorare il profilo lipidico nelle persone con iperlipidemia Negli studi clinici, l'uso di metformina è stato associato ad un peso corporeo stabile o a una modesta perdita di peso. La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT). Efficacia clinica Trattamento del diabete mellito di tipo 2 Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei pazienti adulti in sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare. Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue: • una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina cloridrato (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034. • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato 7.5 eventi/1000 anni paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017; • una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina cloridrato 13.5 eventi/ 1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree 18.9 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.021);

11 • una notevole riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina cloridrato 11 eventi/ 1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01). Per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico. Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l'associazione di metformina e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo una dose orale di compresse a rilascio prolungato, l'assorbimento di metformina è significativamente ritardato, rispetto alle compresse a rilascio immediato, con una Tmax a 7 ore (la Tmax per le compresse a rilascio immediato viene raggiunta in 2,5 ore). Allo stato stazionario, similmente alle formulazioni a rilascio immediato, Cmax e AUC non aumentato proporzionalmente alla dose somministrata, l'AUC dopo una singola somministrazione di 2000 mg di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile a quanto osservato dopo somministrazione di 1000 mg di metformina compresse a rilascio immediato due volte al giorno. La variabilità soggettiva di Cmax e AUC di metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata per le compresse a rilascio immediato. Quando le compresse a rilascio prolungato sono somministrate a digiuno, l'AUC è diminuita del 30% (Cmax e T max rimangono entrambe inalterate) L'assorbimento della metformina a rilascio prolungato non è quasi modificato dalla composizione del pasto. Non è stato osservato accumulo dopo somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato Dopo singola somministrazione orale di 1500 mg di metformina a rilascio prolungato 750 mg, la concentrazione media di picco nel plasma di 1193 ng/ml, si raggiunge a una media di 5 ore (intervallo da 4 a 12 ore) Metformina a rilascio prolungato 750 mg è bioequivalente a metformina a rilascio prolungato 500 mg alla dose di 1500 mg, relativamente a Cmax e AUC in soggetti sani a digiuno e dopo mangiato. Dopo una singola somministrazione orale di una compressa di 1000 mg di metformina compresse a rilascio prolungato dopo mangiato, la concentrazione media di picco nel plasma di 1214 ng/ml, si raggiunge a una media di 5 ore (intervallo da 4 a 10 ore)

Metformina a rilascio prolungato 1000 mg è bioequivalente a Metformina a rilascio prolungato 500 mg alla dose di 1000 mg, relativamente a Cmax e AUC in soggetti sani a digiuno e dopo mangiato. Quando 1000 mg di compresse a rilascio prolungato sono somministrati dopo mangiato, l'AUC aumenta del 77% (C max è aumentata del 26% e T max è lievemente prolungata a 1 ora) Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio del volume di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 L. Metabolismo La metformina viene secreta inalterata nelle urine. Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti Eliminazione L'indice di clearance renale della metformina è > 400 mL/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l'emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell'emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma. Caratteristiche in gruppo specifici di pazienti Insufficienza renale I dati disponibili nei soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è possibile effettuare una stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, l'adattamento della dose deve essere effettuato sulla base di considerazioni cliniche di efficacia/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia, la sicurezza, la tossicità di dosaggi ripetuti, la genotossicità, il potenziale cancerogeno, la tossicità a livello della funzione riproduttiva e dello sviluppo, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Acido stearico Gommalacca Povidone (Kollidon 30) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Titanio diossido (E 171) Glicole propilenico Macrogol 6000 Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Blister e flacone: 3 anni Flacone: periodo di validità dopo prima apertura è 4 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PVDC-Alu Confezioni in blister da 30, 60 e 100 compresse Flacone in HDPE con chiusura in PP resistente all’apertura di un bambino Confezioni da 30, 60, 100 (solo per il dosaggio da 500mg e 1000mg) e 120 compresse in un flacone È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo, 43

14 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050624016 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624028 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624030 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624042 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624055 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624067 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624079 "500 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 120 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624081 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624093 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624105 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624117 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624129 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624206 "750 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 120 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624131 "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624143 "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624156 "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050624168 "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624170 "1000 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624182 "1000MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 050624194 "1000MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 120 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 agosto 2023

10. Data di revisione del testo