ONDANSETRON KALCEKS

1. Denominazione del medicinale

Ondansetrone Kalceks 2 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 2 mg di ondansetrone. Ogni fiala con 2 ml di soluzione contiene ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 4 mg di ondansetrone. Ogni fiala con 4 ml di soluzione contiene ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 8 mg di ondansetrone. Eccipiente con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 3,52 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione (iniezione/infusione). Soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili. Osmolalità 270-310 mOsmol/kg pH della soluzione: 3,0-4,0

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti L’ondansetrone è indicato per la gestione di nausea e vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia, e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito postoperatori. Popolazione pediatrica Nei bambini a partire dai 6 mesi di età e negli adolescenti l’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia. Nei bambini a partire da 1 mese di età e negli adolescenti l’ondansetrone è indicato per il trattamento di nausea e vomito postoperatori.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il potenziale emetogeno della terapia citostatica o della radioterapia varia a seconda delle dosi e del regime terapeutico usati. La scelta del regime posologico deve dipendere dalla gravità della sollecitazione emetogena. L’ondansetrone è disponibile anche per somministrazione rettale e/o orale e consente la regolazione individuale della posologia. Per la somministrazione rettale o orale consultare le informazioni sul prodotto pertinenti.

Adulti Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia La dose raccomandata è 8 mg di ondansetrone per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.) subito prima della chemioterapia o della radioterapia. In caso di chemioterapia altamente emetogena, è possibile somministrare una dose iniziale massima di 16 mg mediante infusione endovenosa nell’arco di almeno 15 minuti. Non si deve somministrare una singola dose superiore a 16 mg a causa dell’aumento dose-dipendente del rischio di prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4). L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere potenziata dall’aggiunta di una singola dose di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrata prima della chemioterapia. Dosi endovenose superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o altra soluzione per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell’arco di almeno 15 minuti. Dosi di ondansetrone fino a 8 mg non necessitano di diluizione e possono essere somministrate mediante iniezione intramuscolare o infusione endovenosa lente nell’arco di almeno 30 secondi. La dose iniziale di ondansetrone può essere seguita da due dosi aggiuntive endovenose o intramuscolari da 8 mg, somministrate a intervalli di 2-4 ore, oppure da infusione continua di 1 mg/ora per un massimo di 24 ore. Quale protezione contro il vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, si raccomanda il trattamento orale o rettale con ondansetrone. La dose giornaliera totale massima per gli adulti è 32 mg. Nausea e vomito postoperatori Per prevenire la nausea e il vomito postoperatori, la dose raccomandata è 4 mg di ondansetrone in singola somministrazione mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia. Per il trattamento di nausea e vomito postoperatori già presenti, si raccomanda di somministrare una singola dose di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta. Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia in bambini e adolescenti da 6 mesi a 17 anni di età La dose può essere calcolata in base alla superficie corporea o al peso corporeo. Negli studi clinici pediatrici, l’ondansetrone è stato somministrato mediante infusione endovenosa diluita in 25-50 ml di sodio cloruro o altro liquido infusionale compatibile (vedere paragrafo 6.6). L’infusione non deve durare meno di 15 minuti. Posologia in base alla superficie corporea L’ondansetrone deve essere somministrato subito prima della chemioterapia mediante singola infusione endovenosa di 5 mg/m2 . La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. La somministrazione orale può cominciare 12 ore più tardi e proseguire per un massimo di 5 giorni (vedere Tabella 1). Non si deve superare la dose prevista per gli adulti.

Tabella 1 Posologia in base alla superficie corporea per bambini e adolescenti da 6 mesi a 17 anni di età Superficie corporea Giorno 1 Giorni 2-6 < 0,6 m2 5 mg/m2 e.v. e 2 mg per via orale* dopo 12 ore 2 mg per via orale* ogni 12 ore Da ≥ 0,6 m2 a ≤ 1,2 m2 5 mg/m2 e.v. e 4 mg per via orale* dopo 12 ore 4 mg per via orale* ogni 12 ore > 1,2 m2 5 mg/m2 e.v. o 8 mg e.v. e 8 mg per via orale* dopo 12 ore 8 mg per via orale* ogni 12 ore *Si devono usare le forme farmaceutiche orali disponibili appropriate (ad es. sciroppo, soluzione orale, compresse) Posologia in base al peso corporeo L’ondansetrone deve essere somministrato subito prima della chemioterapia mediante singola infusione endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Il Giorno 1 è possibile somministrare due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. La somministrazione orale può cominciare 12 ore più tardi e proseguire per un massimo di 5 giorni (vedere Tabella 2). Non si deve superare la dose prevista per gli adulti. Tabella 2 Posologia in base al peso corporeo per bambini e adolescenti da 6 mesi a 17 anni di età Peso corporeo Giorno 1 Giorni 2-6 ≤ 10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg e.v. ogni 4 ore 2 mg per via orale* ogni 12 ore > 10 kg Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg e.v. ogni 4 ore 4 mg per via orale* ogni 12 ore *Si devono usare le forme farmaceutiche orali disponibili appropriate (ad es. sciroppo, soluzione orale, compresse) Nausea e vomito postoperatori in bambini e adolescenti da 1 mese a 17 anni di età Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori in pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale è possibile somministrare una singola dose di ondansetrone di 0,1 mg/kg (fino a una dose massima di 4 mg) mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) prima o dopo il termine dell’induzione dell’anestesia oppure dopo l’intervento chirurgico. Per il trattamento di nausea e vomito postoperatori già presenti in pazienti pediatrici, si raccomanda la dose di 0,1 mg/kg (fino a una dose massima di 4 mg) di ondansetrone, da somministrare mediante iniezione endovenosa lenta. Anziani di età ≥ 65 anni Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, tutte le dosi endovenose devono essere diluite e infuse nell’arco di 15 minuti. Se è necessario ripetere la somministrazione, le dosi successive devono essere distanziate di almeno 4 ore. Nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni è possibile somministrare la dose iniziale di 8 mg o 16 mg mediante infusione nell’arco di 15 minuti. A questa possono fare seguito due ulteriori dosi di 8 mg, infuse nell’arco di 15 minuti e somministrate a intervalli di almeno 4 ore.

Nei pazienti a partire dai 75 anni di età, la dose iniziale di ondansetrone, somministrata mediante infusione nell’arco di 15 minuti, non deve superare gli 8 mg. A questa possono fare seguito due ulteriori dosi endovenose di 8 mg, infuse nell’arco di 15 minuti e somministrate a intervalli di almeno 4 ore (vedere paragrafo 5.2). Nausea e vomito postoperatori L’esperienza con l’uso di ondansetrone per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito postoperatori negli anziani è limitata. Tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica significativamente prolungata. In questi pazienti non si deve superare una dose giornaliera totale di 8 mg. Pazienti con compromissione renale Non è necessario correggere la dose, la frequenza di somministrazione né il modo di somministrazione. Pazienti con metabolismo lento di sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata nei pazienti classificati come metabolizzatori lenti di sparteina e debrisochina. Pertanto, in questi pazienti i livelli di esposizione al farmaco conseguenti alla somministrazione ripetuta non si differenzieranno da quelli della popolazione generale. Non è necessario correggere la dose giornaliera né la frequenza di somministrazione. Compatibilità con altri farmaci L’ondansetrone può essere somministrato mediante infusione endovenosa (1 mg/ora). Sebbene non si debbano miscelare contemporaneamente ondansetrone e altri medicinali per infusione, è possibile somministrare i seguenti medicinali tramite il deflussore a Y del set di infusione dell’ondansetrone per concentrazioni di ondansetrone comprese tra 16 e 160 mcg/ml (ad es. rispettivamente 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml). ‒ Cisplatino: è possibile somministrare concentrazioni fino a un massimo di 0,48 mg/ml (ad es. 240 mg in 500 ml) nell’arco di 1-8 ore. ‒ 5-fluoruracile: concentrazioni fino a un massimo di 0,8 mg/ml (ad es. 2,4 g in 3 litri o 400 mg in 500 ml) somministrate a una velocità di almeno 20 ml/ora (500 ml/24 ore). Concentrazioni più elevate di 5-fluoruracile possono provocare la precipitazione dell’ondansetrone. La soluzione infusionale di 5-fluoruracile può contenere sino allo 0,045% di cloruro di magnesio in aggiunta agli altri eccipienti dimostratisi compatibili. ‒ Carboplatino: concentrazioni variabili da 0,18 mg/ml a 9,9 mg/ml (ad es. da 90 mg in 500 ml a 990 mg in 100 ml) possono essere somministrate in un periodo variabile tra 10 minuti e un’ora. ‒ Etoposide: concentrazioni variabili da 0,144 mg/ml a 0,25 mg/ml (ad es. da 72 mg in 500 ml a 250 mg in 1.000 ml) possono essere somministrate in un periodo variabile tra 30 minuti e un’ora. ‒ Ceftazidima: dosi variabili da 250 mg a 2.000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili (ad es. 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima), secondo quanto raccomandato dal produttore, possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso nell’arco di circa 5 minuti. ‒ Ciclofosfamide: dosi variabili da 100 mg a 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili (5 ml per 100 mg di ciclofosfamide), secondo quanto raccomandato dal produttore, possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso nell’arco di circa 5 minuti. ‒ Doxorubicina: dosi variabili da 10 a 100 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili (5 ml per 10 mg di doxorubicina), secondo quanto raccomandato dal produttore, possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso nell’arco di circa 5 minuti.

‒ Desametasone sodio fosfato: 20 mg di desametasone sodio fosfato possono essere somministrati per iniezione endovenosa lenta nell’arco di 2-5 minuti utilizzando il deflussore a Y di un set di infusione che rilasci da 8 a 16 mg di ondansetrone diluiti in 50-100 ml di un liquido infusionale compatibile nell’arco di circa 15 minuti. Essendo stata dimostrata la compatibilità fra desametasone sodio fosfato e ondansetrone, è possibile somministrare questi farmaci attraverso lo stesso set, ottenendo concentrazioni comprese tra 32 mcg/ml e 2,5 mg/ml per il desametasone sodio fosfato e tra 8 mcg/ml e 1 mg/ml per l’ondansetrone. Modo di somministrazione Per uso endovenoso o intramuscolare. Ondansetrone Kalceks può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta o infusione endovenosa lenta, oppure mediante iniezione intramuscolare. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione e le soluzioni compatibili, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando l’ondansetrone è stato somministrato in concomitanza con apomorfina cloridrato sono state segnalate grave ipotensione e perdita di coscienza. L’uso concomitante con apomorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni di ipersensibilità sono state riferite in pazienti che hanno manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3. Se si manifestano difficoltà respiratorie, il trattamento deve essere sintomatico ed è necessario un attento monitoraggio da parte del personale medico poiché le difficoltà respiratorie possono essere un segno di reazioni di ipersensibilità. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1.). Inoltre, nei pazienti in terapia con ondansetrone vi sono state segnalazioni post-commercializzazione di casi di torsione di punta. L’uso dell’ondansetrone deve essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita. L’ondansetrone deve pertanto essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano o possono sviluppare un prolungamento del QT, compresi i pazienti con anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti in terapia con altri medicinali che provocano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. Sono stati segnalati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron. In alcuni pazienti, soprattutto in caso di somministrazione endovenosa, i sintomi sono comparsi immediatamente dopo la somministrazione di ondansetron. I pazienti devono essere avvisati riguardo ai segni e ai sintomi dell’ischemia miocardica. Un’eventuale ipokaliemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima della somministrazione dell’ondansetrone. È pertanto necessaria cautela nel somministrare l’ondansetrone a pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca e a pazienti trattati con agenti antiaritmici o beta-bloccanti e pazienti con significativo squilibrio degli elettroliti. Dopo la somministrazione concomitante di ondansetrone e altri agenti serotoninergici è stata riferita sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5). Se è clinicamente giustificato il trattamento concomitante con ondansetrone e altri agenti serotoninergici, si raccomanda di tenere sotto adeguata osservazione il paziente.

Poiché l’ondansetrone può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, si consiglia cautela nei pazienti con sintomi di compromissione della motilità intestinale (o ostruzione intestinale). In questi pazienti si deve monitorare attentamente la funzionalità intestinale. Nei pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia adenotonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Di conseguenza, tali pazienti devono essere monitorati attentamente dopo la somministrazione dell’ondansetrone. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale insufficienza epatica. Eccipienti Questo medicinale contiene 3,52 mg di sodio per ml di soluzione equivalente a 0,18% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non vi sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente somministrati in concomitanza. Studi specifici hanno dimostrato che non vi sono interazioni quando l’ondansetrone viene somministrato con alcol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol. L’ondansetrone è metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P450 (CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2). A causa della molteplicità degli enzimi epatici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, il rischio di interazioni metaboliche è basso e l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di sistemi enzimatici (ad es. carenza genetica di CYP2D6) è generalmente compensata da altri sistemi enzimatici coinvolti. Di conseguenza, anche in questi casi la clearance totale dell’ondansetrone è sostanzialmente invariata. È necessaria cautela quando l’ondansetrone viene somministrato in associazione a farmaci che prolungano l’intervallo QT e/o causano uno squilibrio degli elettroliti. L'uso di ondansetrone con medicinali che prolungano l'intervallo QT può prolungare ulteriormente l'intervallo QT. Uso concomitante di ondansetron con farmaci cardiotossici (es. antracicline (es. doxorubicina, daunorubicina) o trastuzumab), antibiotici (es. eritromicina), antimicotici (es. ketoconazolo), antiaritmici (es. amiodarone) e betabloccanti (es. atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4). Apomorfina Quando l’ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato sono state segnalate grave ipotensione e perdita di coscienza. L’uso concomitante con apomorfina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fenitoina, carbamazepina e rifampicina In pazienti trattati con induttori molto potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina o rifampicina) la clearance orale dell’ondansetrone è risultata aumentata e le concentrazioni dell’ondansetrone nel plasma diminuite. Agenti serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica (compresi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’uso concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.4).

Tramadolo Due studi di interazione di piccole dimensioni indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo acquisita attraverso studi epidemiologici, si ritiene che l’ondansetrone possa causare malformazioni orofacciali quando somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte che ha incluso 1,8 milioni di donne in gravidanza, l’uso dell’ondansetrone nel primo trimestre si è associato a un aumento del rischio di cheilognatopalatoschisi [3 casi supplementari ogni 10.000 donne trattate; rischio relativo aggiustato: 1,24 (IC al 95%: 1,03-1,48)]. Dagli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache sono emersi risultati contrastanti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. L’ondansetrone non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento Non è noto se l’ondansetrone sia escreto nel latte materno. Non sono disponibili dati sull’influenza dell’ondansetrone sul bambino allattato con latte materno né sulla produzione di latte materno. È stato tuttavia dimostrato che l’ondansetrone è escreto nel latte materno di animali in lattazione (ratti). Si raccomanda pertanto di interrompere l’allattamento prima del trattamento con l’ondansetrone. Fertilità L’ondansetrone non ha effetti sulla fertilità. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono considerare l’utilizzo di misure contraccettive.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ondansetrone Kalceks non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei test psicomotori l’ondansetrone non modifica le prestazioni, né causa sedazione. Sulla base della farmacologia dell’ondansetrone non si prevedono effetti dannosi su tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli eventi avversi, classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza (tutti gli eventi riferiti). La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati sulla base dei dati provenienti dagli studi clinici, considerando anche l’incidenza rilevata nel gruppo placebo. Le reazioni avverse rare e molto rare sono state generalmente determinate sulla base di dati provenienti da segnalazioni spontanee. Le seguenti frequenze sono stimate sulla base delle dosi standard raccomandate di ondansetrone. Disturbi del sistema immunitario Raro: reazioni da ipersensibilità immediata, che talvolta possono essere gravi, inclusa anafilassi. Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea.

Non comune: crisi convulsive, disturbi del movimento (inclusi sintomi extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogira e discinesia) osservati senza evidenze accertate di sequele cliniche persistenti. Raro: capogiro, principalmente associato alla somministrazione e.v. troppo rapida. Patologie dell’occhio Raro: disturbi visivi transitori (ad es. visione annebbiata), soprattutto con una somministrazione e.v. troppo rapida. Molto raro: cecità transitoria, soprattutto con la somministrazione e.v. Nella maggior parte dei casi di cecità, è stato osservato un recupero completo entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto in precedenza agenti chemioterapici, tra cui il cisplatino. Per alcuni casi di cecità transitoria è stata individuata un’origine corticale. Patologie cardiache Non comune: dolore toracico associato o meno a sottoslivellamento del tratto ST all’ECG, bradicardia e aritmie. Raro: intervallo QT prolungato (inclusa torsione di punta). Non nota: ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Comune: sensazione di calore o vampate di calore. Non comune: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: singhiozzo. Patologie gastrointestinali Comune: stipsi. Non nota: bocca secca. Patologie epatobiliari Non comune: aumenti asintomatici dei valori delle prove di funzionalità epatica. Questi eventi sono stati osservati comunemente nei pazienti in chemioterapia con cisplatino. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rossore. Molto raro: eruzione cutanea tossica, inclusa necrolisi epidermica tossica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: irritazione locale dopo somministrazione e.v. Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è risultato sovrapponibile a quello degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni L’esperienza con il sovradosaggio di ondansetrone è limitata. Tuttavia, in caso di sovradosaggio accidentale è lecito attendersi i seguenti sintomi di intossicazione: disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione ed episodio vasovagale con blocco AV di secondo grado transitorio. In tutti i casi, gli eventi si sono risolti completamente. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. In caso di sovradosaggio si raccomanda il monitoraggio mediante ECG. Popolazione pediatrica Casi pediatrici compatibili con sindrome serotoninergica sono stati riferiti in seguito a sovradosaggi orali inavvertiti di ondansetrone (ingestione stimata superiore a 4 mg/kg) in lattanti e bambini di età compresa tra 12 mesi e 2 anni. Gestione Non esiste alcun antidoto specifico per l’ondansetrone. Nei casi di sospetto sovradosaggio, si deve somministrare una terapia sintomatica e di supporto secondo il caso. L’ulteriore trattamento deve basarsi sull’indicazione clinica o sulle raccomandazioni dei centri antiveleno nazionali, dove disponibili. L’uso dell’ipecacuana per trattare il sovradosaggio con ondansetrone non è raccomandato, in quanto una risposta dei pazienti è improbabile a causa dell’azione antiemetica dell’ondansetrone stesso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3), Codice ATC: A04AA01 Meccanismo d’azione L’ondansetrone è un antagonista potente e altamente selettivo dei recettori 5HT3. Il suo preciso meccanismo d’azione nel controllo della nausea e del vomito non è noto. Gli agenti chemioterapici con effetto citotossico e la radioterapia possono provocare il rilascio di 5HT (serotonina) nell’intestino tenue, innescando un riflesso di vomito attraverso l’attivazione delle fibre vagali afferenti mediante i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca l’insorgenza di questo effetto. L’attivazione di diverse fibre vagali afferenti può anche provocare un rilascio di 5HT (serotonina) nell’area postrema, che stimola ulteriormente il vomito mediante meccanismi centrali. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia è probabilmente imputabile all’antagonismo competitivo dei recettori 5HT3 sui neuroni situati nel sistema nervoso sia centrale sia periferico. Il meccanismo d’azione nella nausea e nel vomito postoperatori non è noto, ma si presume che segua un percorso simile a quello di nausea e vomito indotti dalla chemioterapia. Effetti farmacodinamici L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche della prolattina. Prolungamento del QT L’effetto dell’ondansetrone sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio crossover, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo positivo (moxifloxacina), condotto su 58 uomini e donne adulti sani. Le dosi di ondansetrone hanno incluso 8 mg e 32 mg, infusi per via endovenosa nell’arco di 15 minuti. Alla più alta dose testata di 32 mg, la differenza massima media (limite superiore dell’IC al 90%) nel QTcF rispetto al placebo dopo la correzione basale è stata di 19,6 (21,5) ms. Alla più bassa dos

testata di 8 mg, la differenza massima media (limite superiore dell’IC al 90%) nel QTcF rispetto al placebo dopo la correzione basale è stata di 5,8 (7,8) ms. In questo studio, non vi sono state misurazioni del QTcF superiori a 480 ms e in nessun caso il prolungamento del QTcF è stato superiore a 60 ms. Non sono state osservate differenze significative negli intervalli PR e QRS misurati all’elettrocardiogramma. Efficacia clinica Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo di vomito e nausea indotti da chemioterapia è stato valutato in uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco, condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). I giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto 5 mg/m2 di ondansetrone per via endovenosa e 4 mg di ondansetrone per via orale dopo 8-12 ore oppure 0,45 mg di ondansetrone/kg di peso corporeo e placebo per via orale dopo 8-12 ore. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di soluzione di ondansetrone due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo del vomito il giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per via endovenosa più 4 mg di ondansetrone per via orale) rispetto al 41% (0,45 mg/kg per via endovenosa più placebo per via orale). Una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo (S3AB4003) condotta su 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha fatto rilevare il controllo completo del vomito il giorno peggiore dalla chemioterapia nel: 73% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 5 mg/m2 insieme a 2-4 mg di desametasone per via orale; 71% dei pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato in soluzione a una dose di 8 mg insieme a 2-4 mg di desametasone per via orale i giorni della chemioterapia. Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di soluzione di ondansetrone due volte al giorno per 2 giorni. Non sono emerse differenze nell’incidenza complessiva o nel tipo di reazioni avverse osservate nei due gruppi di trattamento. L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata valutata in uno studio in aperto, non comparativo e a braccio singolo (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi di ondansetrone per via endovenosa (0,15 mg/kg di peso corporeo ciascuna), somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e successivamente 4 e 8 ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato raggiunto nel 56% dei pazienti. Un altro studio in aperto, non comparativo, a braccio singolo (S3A239) condotto su 28 bambini ha valutato l’effetto di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg di peso corporeo di ondansetrone, seguita da due dosi orali di ondansetrone di 4 mg per i bambini di età inferiore a 12 anni e di 8 mg per i bambini a partire dai 12 anni di età. Il controllo completo del vomito è stato raggiunto nel 42% dei pazienti. Nausea e vomito postoperatori L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione di nausea e vomito postoperatori è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età post-concettuale ≥ 44 settimane, peso≥ 3 kg) (S3A40323). Lo studio ha incluso soggetti in procinto di sottoporsi a intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale che presentavano una classe ASA ≤ III. Entro i cinque minuti successivi all’induzione dell’anestesia è stata somministrata una singola dose di ondansetrone di 0,1 mg/kg. La percentuale di soggetti che hanno manifestato almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore è stata maggiore tra i pazienti trattati con placebo rispetto ai pazienti trattati con ondansetrone (28% vs 11%, p < 0,0001). Quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 1.469 pazienti di ambo i sessi (di età compresa tra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere singole dosi endovenose di ondansetrone (0,1 mg/kg per i pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40 kg, 4 mg per i pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) oppure placebo (numero di pazienti = 734). Il medicinale in studio è stat

somministrato nell’arco di almeno 30 secondi, subito prima o dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. Nella tabella che segue sono sintetizzati i risultati di questi studi. Studio Endpoint % di ondansetrone % di placebo Valore p S3A380 CR 68 39 ≤ 0,001 S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,001 S3A381 CR 53 17 ≤ 0,001 S3GT11 nessuna nausea 64 51 0,004 S3GT11 nessuna emesi 60 47 0,004 CR = nessun episodio emetico, farmaco di soccorso o sospensione dello studio

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone rimangono inalterate dopo somministrazioni ripetute. Assorbimento Concentrazioni plasmatiche massime di 30 ng/ml si registrano circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale di una dose di 8 mg. Dopo singola somministrazione intramuscolare o endovenosa di 4 mg di ondansetrone, livelli ematici equivalenti si raggiungono entro 10 minuti. Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 140 litri. Il 70-76% di ondansetrone si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione ed eliminazione L’ondansetrone è eliminato dalla circolazione sistemica mediante metabolismo epatico attraverso molteplici vie. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo della debrisochina) non ha alcun effetto sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Meno del 5% della dose assorbita viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita di eliminazione è compresa tra 3 e 5 ore circa. Popolazioni di pazienti particolari Nell’eliminazione dell’ondansetrone sono state osservate differenze di genere: dopo una dose orale le donne fanno osservare una maggiore velocità ed entità di distribuzione e valori inferiori di clearance sistemica e volume di distribuzione (aggiustati per il peso). Bambini e adolescenti (di età compresa tra 1 mese e 17 anni) Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n = 19) sottoposti a chirurgia, la clearance normalizzata per il peso è risultata circa del 30% più lenta rispetto ai pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n = 22), ma sovrapponibile ai pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni. L’emivita media nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata di 6,7 ore rispetto a 2,9 ore per i pazienti di età compresa rispettivamente tra 5 e 24 mesi e tra 3 e 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici rilevate nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi può essere imputata in parte alla più elevata percentuale di liquidi corporei totali presenti nei neonati e nei lattanti e al maggiore volume di distribuzione di principi attivi idrosolubili come l’ondansetrone. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni sottoposti a chirurgia elettiva con anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance sia del volume di distribuzione dell’ondansetrone sono risultati ridotti rispetto ai valori rilevati nei pazienti adulti. Entrambi i parametri hanno fatto osservare un aumento lineare in relazione al peso corporeo, ed entro i 12 anni di età i valori si sono avvicinati a quelli dei giovani adulti. Normalizzando clearance e volume di distribuzione in base al peso corporeo, i valori di questi parametri sono risultati simili tra le diverse fasce d’età. Il ricorso alla posologia basata sul peso corporeo consente di apportare modifiche in base all’età e determina una normalizzazione dell’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.

L’analisi di farmacocinetica di popolazione è stata condotta su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di questa analisi, l’esposizione sistemica dell’ondansetrone (AUC) dopo somministrazione orale o endovenosa in bambini e adolescenti è risultata sovrapponibile a quella degli adulti, ad eccezione dei lattanti di età compresa tra 1 e 4 mesi. Il volume di distribuzione è risultato correlato all’età e inferiore negli adulti rispetto a lattanti e bambini. La clearance è risultata correlata al peso ma non all’età, ad eccezione dei lattanti di età compresa tra 1 e 4 mesi. Il basso numero di soggetti studiati nella fascia d’età 1-4 mesi rende difficile stabilire con certezza se vi sia stata una riduzione supplementare della clearance correlata all’età in questa fascia d’età oppure se si sia trattato semplicemente di una variabilità intrinseca. Poiché i pazienti di età inferiore a 6 mesi riceveranno soltanto una singola dose profilattica contro la nausea e il vomito postoperatori, è verosimile che una clearance ridotta non sia clinicamente rilevante. Anziani I primi studi di fase I condotti su volontari sani anziani hanno mostrato una lieve riduzione della clearance e un aumento dell’emivita dell’ondansetrone correlati all’età. L’ampia variabilità intersoggetto ha tuttavia determinato una considerevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici tra soggetti giovani (di età < 65 anni) e soggetti anziani (di età ≥ 65 anni). Non sono state osservate differenze di sicurezza ed efficacia tra i pazienti oncologici giovani e anziani arruolati negli studi clinici volti a indagare vomito e nausea indotti da chemioterapia che giustifichino raccomandazioni posologiche diverse per i pazienti anziani. Sulla base di dati più recenti sulle concentrazioni plasmatiche dell’ondansetrone e sui modelli di esposizione-risposta, si prevede un effetto maggiore sul QTcF nei pazienti di età ≥ 75 anni. Informazioni specifiche sulla posologia sono fornite per i pazienti di età superiore a 65 anni e superiore a 75 anni per la somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.2 “Anziani di età ≥ 65 anni”). Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 15-60 ml/min), risultano ridotti sia la clearance sistemica sia il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa dell’ondansetrone, con conseguente incremento lieve ma clinicamente non significativo dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio condotto su pazienti con compromissione renale grave che necessitavano di regolare emodialisi (valutazione effettuata tra un trattamento dialitico e l’altro) ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone è essenzialmente inalterata dopo somministrazione endovenosa. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica grave, la clearance sistemica dell’ondansetrone è marcatamente ridotta, l’emivita di eliminazione è prolungata (da 15 a 32 ore) e la biodisponibilità orale è quasi del 100% in virtù del ridotto metabolismo pre-sistemico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e potenziale cancerogeno. Studi sulla tossicità della riproduzione Gli studi sulla tossicità della riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato evidenze di alcun effetto nocivo sul feto quando ondansetrone è stato somministrato durante il periodo dell’organogenesi a dosi superiori rispettivamente di 6 e 24 volte circa la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/die, in base alla superficie corporea.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti nel ratto e nel coniglio, gli animali gravidi hanno ricevuto dosi orali di ondansetrone rispettivamente fino a 15 mg/kg/die e 30 mg/kg/die durante il periodo dell’organogenesi. Ad eccezione di una lieve riduzione dell’aumento del peso corporeo materno nel coniglio, non sono emersi effetti significativi dell’ondansetrone sugli animali gravidi né sullo sviluppo della progenie. A dosi di 15 mg/kg/die nel ratto e 30 mg/kg/die nel coniglio, la dose materna è stata pari rispettivamente a circa 6 e 24 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/die, in base alla superficie corporea. In studi di tossicità dello sviluppo pree postnatali, femmine gravide di ratto hanno ricevuto dosi orali di ondansetrone di 15 mg/kg/die dal giorno 17 di gestazione fino al parto il giorno 21. Ad eccezione di una lieve riduzione dell’aumento del peso corporeo materno, non sono stati osservati effetti tossici dell’ondansetrone in femmine gravide di ratto né sullo sviluppo pree postnatale della progenie, compreso il comportamento riproduttivo nella generazione F1 associata. A dosi di 15 mg/kg/die nel ratto, la dose materna è stata pari a circa 24 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/die, in base alla superficie corporea. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti e il rapporto latte/plasma è stato di 5,2:1. Uno studio condotto in canali ionici cardiaci umani clonati ha mostrato che l’ondansetrone è in grado di influire sulla ripolarizzazione cardiaca mediante blocco di canali del potassio hERG a concentrazioni clinicamente rilevanti. Sono state riferite alterazioni transitorie all’ECG in ambito clinico (vedere paragrafo 4.4).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido citrico monoidrato Sodio citrato diidrato Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Ondansetrone Kalceks soluzione iniettabile o per infusione non deve essere somministrato nella stessa siringa o nello stesso set di infusione di un altro medicinale. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 3 anni Dopo l’apertura della fiala Una volta aperto, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Periodo di validità dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25 °C e a 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2 ml o 4 ml di soluzione in fiale OPC (One Point Cut) di vetro incolore. Le fiale sono confezionate in un divisorio. Il divisorio è riposto nella scatola esterna. Confezioni: 5, 10 o 25 fiale È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo monouso. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Il medicinale non deve essere utilizzato se sono presenti segni visibili di degrado (ad es. particelle o alterazione del colore). Una volta aperta la fiala il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ondansetrone Kalceks non deve essere sterilizzato in autoclave. Può essere diluito con le seguenti soluzioni per infusione endovenosa: ‒ soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%); ‒ soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%); ‒ soluzione di mannitolo 100 mg/ml (10%); ‒ soluzione di Ringer; ‒ soluzione di cloruro di potassio 3 mg/ml (0,3%) e cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%); ‒ soluzione di cloruro di potassio 3 mg/ml (0,3%) e glucosio 50 mg/ml (5%); ‒ soluzione di Ringer lattato. È stata dimostrata la compatibilità di Ondansetrone Kalceks con siringhe in polipropilene (PP), flaconi di vetro di tipo I, sacche per infusione in polipropilene (PE), polivinilcloruro (PVC) ed etilvinilacetato (EVA), e tubi in PVC e PE quando diluito con le soluzioni per infusione specificate sopra. È stata dimostrata la compatibilità di Ondansetrone Kalceks soluzione iniettabile o per infusione non diluito con le siringhe in PP. Compatibilità con altri farmaci L’ondansetrone può essere somministrato mediante infusione endovenosa (alla velocità di 1 mg/ora). È possibile somministrare i seguenti medicinali utilizzando il deflussore a Y del set di infusione dell’ondansetrone per concentrazioni di ondansetrone comprese tra 16 e 160 mcg/ml (ad es. rispettivamente 8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml) (vedere paragrafo 4.2). ‒ Cisplatino ‒ 5-fluoruracile ‒ Carboplatino ‒ Etoposide ‒ Ceftazidima ‒ Ciclofosfamide ‒ Doxorubicina ‒ Desametason

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel.: +371 67083320 E-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049598016 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 5 Fiale In Vetro Da 2 Ml 049598028 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 10 Fiale In Vetro Da 2 Ml 049598030 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 25 Fiale In Vetro Da 2 Ml 049598042 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 5 Fiale In Vetro Da 4 Ml 049598055 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 10 Fiale In Vetro Da 4 Ml 049598067 - "2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile/per Infusione" 25 Fiale In Vetro Da 4 Ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 maggio 2023

10. Data di revisione del testo