PARACETAMOLO E CODEINA EG

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo e Codeina EG 500 mg/30 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina fosfato emiidrato. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 17,1 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compressa piatta, a forma di capsula, di colore da bianco a quasi bianco, con bordo smussato con “PC2” impresso su di un lato e con linea d’incisione sull’altro lato della compressa. Le dimensioni delle compresse a forma di capsula sono approssimativamente 17,5 mm di lunghezza e 7 mm di spessore. La linea di incisione sulla compressa serve esclusivamente per agevolarne la rottura al fine di ingerirla più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Paracetamolo e Codeina EG è indicato per il trattamento del dolore moderato acuto che non è adeguatamente controllato da altri analgesici come il paracetamolo o l’ibuprofene (da soli). Paracetamolo e Codeina EG è indicato nei pazienti di età superiore ai 12 anni. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Paracetamolo e Codeina EG deve essere usato alla minima dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e limitata a tre giorni. Posologia Adulti con peso corporeo > 50 kg 1–2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell’entità del dolore e della risposta del paziente. Questa dose può essere assunta fino a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. Se necessario la dose può essere aumentata fino a 8 compresse nelle 24 ore. La dose massima di 8 compresse nelle 24 ore non deve essere superata. La dose massima giornaliera di paracetamolo e codeina non deve superare rispettivamente 4 g e 240 mg nelle 24 ore. Adulti con peso corporeo < 50 kg La dose massima giornaliera si basa sul peso corporeo: la dose massima giornaliera non deve superare i 60 mg/kg di paracetamolo nelle 24 ore.

Popolazione pediatrica: Adolescenti >50kg 1–2 compresse ogni somministrazione, a seconda dell’entità del dolore e della risposta del paziente. Questa dose può essere assunta fino a 3 volte al giorno, ad intervalli di almeno 6 ore. La dose massima di 6 compresse (3 g di paracetamolo e 180 mg di codeina) nelle 24 ore non deve essere superata. Bambini e adolescenti dai 12 ai 18 anni con peso corporeo da 33 a 50 kg. La dose si basa sul peso corporeo ed è 0,5 – 1 mg/kg di codeina e 15 mg/kg di paracetamolo ogni somministrazione. La dose raccomandata nei bambini dai 12 anni è 1 compressa per somministrazione, da assumere fino ad un massimo di 3 volte al giorno, a seconda dell’intensità del dolore e della risposta del paziente, ad intervalli di almeno 6 ore. La dose massima giornaliera di paracetamolo e codeina non deve superare rispettivamente 60 mg/kg e 240 mg nelle 24 ore. Bambini con meno di 12 anni ed adolescenti con peso corporeo < 33 kg: La codeina non deve essere usata nei bambini o negli adolescenti con un peso corporeo < 33 kg. La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi dovuto al metabolismo variabile e non prevedibile della codeina a morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Paracetamolo e Codeina EG 500 mg/30 mg compresse non deve essere usato nei bambini che pesano meno di 33 kg. Popolazioni speciali: Anziani: I pazienti anziani possono essere maggiormente sensibili agli analgesici oppioidi e quindi maggiormente a rischio di manifestare effetti avversi correlati agli oppioidi. Nei pazienti anziani deve essere utilizzata una dose inferiore rispetto al dosaggio raccomandato per gli adulti in funzione della tolleranza e delle esigenze individuali del paziente. Inoltre, deve essere tenuto in considerazione che la compromissione renale ed epatica sono più comuni nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4) Compromissione renale: L’insufficienza renale aumenta il rischio di accumulo di paracetamolo e codeina. Nei pazienti con insufficienza renale moderata o severa, l’intervallo minimo tra ogni somministrazione deve essere aggiustato secondo il seguente schema: Clearance della creatinina Intervallo posologico CrCl 10 a > 50 mL/min 6 ore CrCl < 10 mL/min 8 ore Insufficienza epatica: L’insufficienza epatica aumenta il rischio di accumulo di paracetamolo e codeina. Nei pazienti con insufficienza epatica, la dose deve essere ridotta o l’intervallo tra le somministrazioni prolungato. La dose massima giornaliera di paracetamolo non deve superare i 60 mg/kg/die (al massimo 2 g/die) nei seguenti casi: - adulti con peso inferiore a 50 kg; - pazienti con epatopatia attiva cronica o compensata, in particolare quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata; - sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare); - alcolismo cronico; - malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico): - disidratazione. Nei pazienti con insufficienza epatica deve essere considerata una riduzione della dose di codeina. Modo di somministrazion

Le compresse non devono essere masticate e devono essere deglutite con una sufficiente quantità di acqua. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con Paracetamolo e Codeina EG, devono essere concordati con il paziente una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità alle linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente, per valutare la necessità di continuare il trattamento, considerare la sua interruzione e, se necessario, per adeguare i dosaggi. Quando un paziente non ha più necessità di una terapia con la codeina, può essere consigliabile ridurre, gradualmente, la dose al fine di prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia sottostante (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Qualora non sia raggiunto un efficace sollievo dal dolore, si deve consigliare ai pazienti/a chi si prende cura di loro di consultare un medico. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla fenacetina. • Insufficienza renale o severa insufficienza epatocellulare. • Insufficienza respiratoria o disturbi respiratori ostruttivi (ad esempio enfisema). • Asma acuta. • Intossicazione acuta da alcool. • La somministrazione ripetuta di paracetamolo è controindicata nei pazienti affetti da anemia, malattie cardiache, polmonari, renali o epatiche. • In tutti i pazienti pediatrici (0-18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e / o adenoidectomia per la sindrome da apnea ostruttiva del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). • Nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). • Nei pazienti noti per essere metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6. • Uso concomitante di MAO-inibitori (vedere paragrafo 4.5). • Bambini con meno di 12 anni di età. • Lesioni craniche, aumento della pressione intracranica. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Il consumo di bevande alcoliche durante il trattamento è formalmente sconsigliato. A causa della presenza di paracetamolo: - Come con qualsiasi analgesico, il trattamento deve essere il più breve possibile e la sua durata deve essere strettamente limitata alla durata dei sintomi, poiché non è stato completamente escluso che il paracetamolo abbia un ruolo nello sviluppo della nefropatia analgesica. - Non è raccomandato l’uso a lungo termine o frequente. L’uso prolungato, se non sotto controllo medico, può essere dannoso per la salute. - La dose massima non deve essere superata in alcun caso. Per evitare il rischio di sovradosaggio, non devono essere assunti contemporaneamente altri prodotti medicinali contenenti paracetamolo. - L’ingestione di un multiplo della dose giornaliera in una sola volta può causare gravi danni al fegato; occasionalmente si verifica perdita di coscienza. Tuttavia, è necessario consultare immediatamente un medico a causa del rischio di danni epatici irreversibili (vedere paragrafo 4.9). - Il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio che possono abbassare la soglia della tossicità epatica. Il dosaggio deve essere aggiustato e la dose massima giornaliera non deve essere assolutamente superata (vedere paragrafo 4.2) nei casi che seguono: o insufficienza epatica da lieve a moderata; o insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 mL/min). L

4 somministrazione di paracetamolo a pazienti con compromissione renale da moderata a severa può portare all’accumulo di composti coniugati; o carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (carenza di G6PD) (può causare anemia emolitica); o alcolismo cronico, consumo eccessivo di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno); o anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico); o disidratazione, ipovolemia; o trattamento concomitante con farmaci che influenzano la funzionalità epatica. Il rischio di epatotossicità può essere maggiore nei pazienti che assumono induttori enzimatici come barbiturici e farmaci antiepilettici (vedere paragrafo 4.5). In questi casi, l’accumulo di metaboliti tossici del paracetamolo può esacerbare o causare la malattia epatica. - Il paracetamolo può causare reazioni cutanee gravi come pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET) che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati circa i segni di queste reazioni cutanee gravi, e l’uso del medicinale deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. - Nei bambini e negli adolescenti trattati con 60 mg/kg di paracetamolo al giorno, l’associazione con un altro antipiretico non è giustificata salvo il caso di inefficacia. - In caso di febbre acuta o segni di infezione secondaria o sintomi persistenti consultare un medico. A causa della presenza di codeina fosfato: - La somministrazione di codeina per un periodo prolungato o a dosaggi superiori a quelli terapeutici può portare a dipendenza fisica e psicologica e sindrome da astinenza a seguito di un’improvvisa interruzione della somministrazione. Pertanto, l’uso a lungo termine di Paracetamolo e Codeina EG non è raccomandato. Paracetamolo e Codeina EG deve essere usato con cautela nei pazienti con dipendenza o con una storia di dipendenza da oppioidi, e devono essere prese in considerazione terapie alternative. Soprattutto nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica, occorre prestare attenzione al possibile peggioramento della depressione respiratoria (che può essere fatale). - Si consiglia cautela in caso di ipertensione intracranica. - Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con epilessia, a causa della loro capacità di abbassare la soglia convulsiva. - In presenza di tosse produttiva, la codeina può impedire l’espettorazione. - Patologie epatobiliari - La codeina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomatologia a livello del tratto biliare e di pancreatite. Pertanto, nei pazienti con pancreatite e malattie del tratto biliare, codeina/paracetamolo deve essere somministrato con cautela. - L’uso prolungato di analgesici, inclusi gli oppioidi, aumenta il rischio di cefalea da abuso di farmaci. - Iperalgesia: come con altri oppioidi, in caso di non sufficiente controllo del dolore in risposta a un aumento della dose di codeina, deve essere presa in considerazione la possibilità di iperalgesia indotta da oppioidi. Potrebbe essere indicata una riduzione della dose o una revisione del trattamento. - La somministrazione di oppioidi può nascondere i sintomi di condizioni addominali acute. - La somministrazione di oppioidi può causare una riduzione dei livelli di ormoni e devono pertanto essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ormonali. - Alcuni oppioidi, tra cui la morfina, possono avere un effetto inibitorio sulla funzione immunologica. Il significato clinico di questo effetto non è ancora stabilito. - Paracetamolo e Codeina EG deve essere usato con cautela nei pazienti con asma. Gli oppioidi, in particolare la morfina e i suoi derivati, possono provocare il rilascio di istamina. - Gli oppioidi possono causare ritenzione urinaria riducendo il tono della muscolatura liscia della vescica e la consapevolezza della distensione della vescica, ed inibendo il riflesso della minzione. Pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi uretrale o ipertrofia prostatica. - Pazienti con ipovolemia o ipotensione che ricevono oppioidi devono essere monitorati per i potenziali effetti emodinamici. - Per evitare il rischio di sovradosaggio o la comparsa di effetti indesiderati gravi, controllare che altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.9). - Si raccomanda cautela nei pazienti con dipendenza o con storia di dipendenza da oppioidi o alcool. - Si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2), febbre, malatti

5 infiammatoria intestinale e che si sono sottoposti di recente ad un intervento chirurgico addominale o renale. - Si raccomanda cautela anche nei pazienti con ipotiroidismo, mixedema non trattato, malattie cardiovascolari, psicosi tossica, shock, malattia intestinale acuta, insufficienza surrenalica, malattia della colecisti o calcoli biliari e iperplasia prostatica o ostruzione prostatica. - Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta, in modo dose-dipendente, il rischio di apnea centrale nel sonno (CSA). Nei pazienti che presentano apnea centrale nel sonno (CSA), prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi come Paracetamolo e Codeina EG, possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina EG può portare a OUD. Una dose più elevata e una più lunga durata del trattamento con oppioidi può aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di Paracetamolo e Codeina EG può determinare sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un’anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcol), negli utilizzatori di tabacco o nei pazienti con un’anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Paracetamolo e Codeina EG e durante il trattamento, con il paziente devono essere concordati gli obiettivi del trattamento e un piano per la sua interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, inoltre, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. È necessario consigliare ai pazienti di contattare il medico, nel caso tali segni si manifestassero. I pazienti dovranno essere monitorati per i segni di comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad es. richieste troppo anticipate di rinnovo della prescrizione). Ciò include la rivalutazione circa l’uso di oppioidi concomitanti e di farmaci psico-attivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un consulto con uno specialista delle dipendenze. Rischio derivante dall’uso concomitante di sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati: - L’uso concomitante di Paracetamolo e Codeina EG e farmaci sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. - Alla luce di questi rischi, questi medicinali sedativi dovrebbero essere prescritti in concomitanza esclusivamente ai pazienti per i quali non è possibile usare trattamenti alternativi. - Se viene presa la decisione di prescrivere Paracetamolo e Codeina EG in concomitanza con farmaci sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile; - I pazienti devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che si prendono cura di loro di fare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Casi di acidosi metabolica ad alto gap anionico (HAGMA) dovuta ad acidosi piroglutammica sono stati segnalati in pazienti con gravi patologie come severa compromissione renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad esempio alcolismo cronico) trattati con dosi terapeutiche di paracetamolo per un periodo prolungato o con una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta un’HAGMA dovuta ad acidosi piroglutammica, si raccomanda l’immediata sospensione del paracetamolo e un attento monitoraggio. Può essere utile effettuare la misurazione della 5oxoprolina urinaria per identificare l’acidosi piroglutammica come causa sottostante dell’HAGMA nei pazienti che presentano molteplici fattori di rischio. Metabolismo del CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non si otterrà un sufficiente effetto analgesico. Possono tuttavia manifestarsi effetti indesiderati. Si stima che fino al 7% della popolazion

6 caucasica possa soffrire di questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore esteso o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono la codeina in morfina rapidamente, con conseguenti livelli sierici di morfina più alti del previsto (vedere paragrafo 4.9). I sintomi generali di una tossicità da oppioidi consistono in confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, questi possono comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Nelle madri con metabolismo ultrarapido del CYP2D6 che allattano i loro bambini al seno e sono in trattamento con codeina, esiste un rischio elevato di sovradosaggio neonatale e di morte a causa delle elevate concentrazioni sieriche di morfina (vedere paragrafo 4.6). Sebbene, se sono disponibili test accurati, sia ideale procedere alla genotipizzazione del CYP2D6 prima dell’inizio del trattamento con analgesici, è fondamentale un attento monitoraggio dei segni di tossicità da oppioidi. Si raccomanda un trattamento alternativo ai metabolizzatori CYP2D6 ultrarapidi noti. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi nelle diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29 % Afroamericana 3,4 % - 6,5 % Asiatica 1,2 % - 2 % Caucasica 3,6 % - 6,5 % Greca 6,0 % Ungherese 1,9 % Nord Europea 1 % - 2 % Pazienti pediatrici: I pazienti pediatrici devono essere attentamente monitorati per la progressione di segni di depressione del sistema nervoso centrale dovuti alla codeina, come sonnolenza estrema o ritmo respiratorio più lento. Differenze farmacogenetiche nel metabolismo della codeina possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o ridurre la risposta alla terapia. Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto la comparsa di eventi avversi rari, ma pericolosi per la vita, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all’interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia, vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultrarapidi o estesi nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Pazienti anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente sensibili agli analgesici oppioidi e quindi maggiormente a rischio di manifestare effetti avversi correlati agli oppioidi come depressione respiratoria e stipsi. Nei pazienti anziani deve essere utilizzata una dose iniziale inferiore rispetto al dosaggio raccomandato pe

7 gli adulti, in funzione della tolleranza e delle esigenze individuali del paziente (vedere paragrafo 4.2). I pazienti anziani hanno anche una maggiore probabilità di uso di farmaci concomitanti, e ciò aumenta il rischio di interazioni farmacologiche. Nei pazienti anziani, è necessario eseguire esami del fegato e dei reni per rilevare in anticipo qualsiasi insufficienza epatica o renale. Flucloxacillina È necessaria cautela quando il paracetamolo è somministrato in concomitanza con flucloxacillina, a causa dell’aumento del rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA), in particolare nei pazienti con compromissione renale severa, sepsi, malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad esempio alcolismo cronico) e nei pazienti trattati con la dose giornaliera massima di paracetamolo. Si raccomanda un monitoraggio attento che includa la misurazione della 5-oxoprolina urinaria. Eccipiente con effetto noto Paracetamolo e Codeina EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Induttori enzimatici potenti: Il paracetamolo viene completamente metabolizzato nel fegato. Alcuni metaboliti del paracetamolo sono epatotossici e la somministrazione concomitante con induttori enzimatici potenti (rifampicina, alcuni antiepilettici, ecc.) può quindi portare a reazioni epatotossiche, soprattutto quando vengono utilizzate dosi elevate di paracetamolo. Codeina fosfato, alcol o farmaci depressori del sistema nervoso centrale: L’uso concomitante di codeina fosfato con alcol o farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale come ansiolitici, antidepressivi, inibitori delle MAO, altri analgesici narcotici, barbiturici, antistaminici H1, clonidina e prodotti correlati, ipnotici e neurolettici deve essere evitato a causa del potenziamento dell’effetto deprimente. Più specificatamente, l’uso di Paracetamolo e Codeina EG deve essere evitato fino a 14 giorni dall’interruzione degli inibitori delle MAO. Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di oppioidi e sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). I barbiturici, le benzodiazepine, i derivati della morfina (analgesici, antitussivi, terapia sostitutiva) possono aumentare il rischio di depressione respiratoria. La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di Paracetamolo e Codeina EG con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o la morte (vedere paragrafo 4.4). Agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi: L’uso con agonisti/antagonisti ed agonisti parziali degli oppioidi (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, nalorfina, pentazocina) può provocare una riduzione dell’effetto analgesico e sintomi di astinenza da oppioidi. La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Altri farmaci che possono causare sonnolenza: Altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6 o che inibiscono il CYP2D6, come gli SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor (paroxetina, fluoxetina, bupropione e sertralina), i neurolettici (clorpromazina, aloperidolo, levomepromazina, tioridazina), gli antidepressivi triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina), il celecoxib, la chinidina, il desametasone e la rifampicina possono ridurre l’effetto analgesico della codeina. La dose e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

Anticolinergici: La somministrazione concomitante di anticolinergici con oppioidi, tra cui la codeina, può aumentare l’inibizione della funzione intestinale e aumentare il rischio di stasi intestinale. Bisogna limitare la dose e la durata d’impiego. Farmaci antinfiammatori non steroidei: Dato che Paracetamolo e Codeina EG non irrita la mucosa gastrica, può essere somministrato a pazienti ulcerati o può essere somministrato in combinazione con farmaci antinfiammatori non steroidei per un periodo di tempo limitato. Anticoagulanti: Grazie al suo debole legame alle proteine plasmatiche può essere associato agli anticoagulanti. Tuttavia, il trattamento a lungo termine con più di 2 g di paracetamolo al giorno può aumentare il rischio di sanguinamento e richiede un monitoraggio regolare dell’International Normalised Ratio (INR). La durata del trattamento concomitante con Paracetamolo e Codeina EG deve essere limitata. Alcol, barbiturici, fenitoina, carbamazepina e isoniazide: In caso di sovradosaggio, alcol, barbiturici, fenitoina, carbamazepina e isoniazide possono aumentare il rischio per il fegato (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Diflunisal: La somministrazione concomitante di diflunisal e paracetamolo aumenta i livelli plasmatici di paracetamolo di circa il 50%. Bisogna limitare la dose e la durata dell’uso concomitante. Cloramfenicolo: L’uso concomitante di cloramfenicolo può prolungare l’emivita di eliminazione del cloramfenicolo di 2-3 ore. Metoclopramide, colestiramina e carbone attivo: La velocità di assorbimento del paracetamolo può essere aumentata da metoclopramide e ridotta dalla colestiramina o dal carbone attivo. Colestiramina: Se è necessaria la somministrazione concomitante di paracetamolo e colestiramina, il paracetamolo deve essere assunto almeno 1 ora prima o 4 ore dopo la somministrazione di colestiramina. Contraccettivi orali: I contraccettivi orali possono prolungare il tempo di eliminazione del paracetamolo. Fenitoina: La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità (vedere paragrafo 4.4). Probenecid: Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione del suo legame all’acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid. Saliciclamide: La salicilammide può prolungare l’emivita (t½) del paracetamolo. Induttori enzimatici e alcol:

Si deve usare cautela quando il paracetamolo viene assunto contemporaneamente ad induttori enzimatici. Tali sostanze includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, barbiturici, isoniazide, carbamazepina e rifampicina. La dose massima giornaliera non deve essere assolutamente superata in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9). Durante il trattamento, l’abuso di alcol è fortemente sconsigliato (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina: La somministrazione concomitante di paracetamolo e zidovudina può causare neutropenia ed epatotossicità. L’uso cronico/frequente di paracetamolo deve essere evitato nei pazienti trattati con zidovudina. Se è necessario l’uso cronico di paracetamolo e zidovudina, bisogna monitorare i globuli bianchi e la funzionalità epatica, soprattutto nei pazienti malnutriti. Antagonisti della vitamina K: È possibile un potenziamento dell’effetto degli antagonisti della vitamina K, soprattutto se vengono assunte dosi elevate di paracetamolo. In questo caso si raccomanda il monitoraggio regolare dell’INR (International Normalized Ratio -Rapporto Internazionale Normalizzato). Lamotrigina: La biodisponibilità della lamotrigina può essere ridotta, con possibile riduzione del suo effetto terapeutico, a causa di una possibile induzione del metabolismo epatico. Bisogna limitare la dose e la durata dell’uso concomitante. Metoclopramide e domperidone: È possibile un riassorbimento accelerato del paracetamolo nell’intestino tenue a causa dell’acceleramento dello svuotamento gastrico. Bisogna limitare la dose e la durata dell’uso concomitante. Flucloxacillina: Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica ad elevato gap anionico secondaria ad acidosi piroglutammica, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Interferenza con esami di laboratorio La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della glicemia mediante il metodo della glucosio ossidasi perossidasi. Il paracetamolo può interferire con la determinazione dell’acido urico mediante il metodo dell’acido fosfotungstico (falso aumento). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Codeina: I dati relativi all’uso di codeina in donne in gravidanza sono limitati. Gli oppiacei attraversano la placenta. Il loro uso regolare durante la gravidanza può causare dipendenza fisica nel feto con conseguenti sintomi di astinenza nel neonato. L’esposizione alla codeina durante la gravidanza e subito prima del parto potrebbe dare origine a depressione respiratoria nel neonato. La somministrazione di codeina subito prima del parto può causare un ritardo dello svuotamento gastrico e un rischio di polmonite nella madre durante il parto. L’uso materno di codeina, in qualsiasi fase della gravidanza, può essere associato a parto cesareo programmato. L’ uso nel terzo trimestre può essere associato ad un aumentato rischio di parto cesareo urgente ed emorragia post-partum. La somministrazione di codeina deve essere evitata durante le fasi avanzate del parto e durante il parto di un neonato prematuro. Paracetamolo: Una grande quantità di dati su donne in gravidanza non indicano né malformazioni, né tossicità fetale/neonatale causate da paracetamolo. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi.

A causa della presenza di codeina, Paracetamolo e Codeina EG non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che la situazione clinica non giustifichi il trattamento con l’associazione di paracetamolo e codeina. Allattamento Paracetamolo e Codeina EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Alle normali dosi terapeutiche codeina ed i suoi metaboliti attivi possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possano influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6, livelli più elevati del metabolita attivo, morfina, possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali. La madre deve essere informata dei rischi e dei segni della tossicità da oppioidi e sia il bambino sia la madre devono essere attentamente monitorati. Il paracetamolo viene escreto nel latte materno ma non in quantità clinicamente rilevanti. I dati pubblicati disponibili suggeriscono che è improbabile un effetto negativo sul bambino allattato al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di paracetamolo/codeina sulla fertilità umana. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La codeina contenuta in questo medicinale può, anche se usata come previsto, alterare lo stato di allerta in misura tale da compromettere la capacità di partecipare attivamente al traffico stradale, di azionare macchinari o di svolgere lavori pericolosi. Paracetamolo e Codeina EG può influenzare notevolmente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Il paracetamolo può causare rari effetti indesiderati di tipo allergico a carico della pelle (eruzione cutanea, eritema, orticaria come pure altre reazioni allergiche quali edema laringeo e reazioni anafilattiche. Il trattamento deve essere sospeso alla loro eventuale comparsa. Non è stata osservata allergia crociata ai derivati salicilici. A seguito di trattamento con dosi elevate sono stati segnalati segni biologici di epatotossicità resi manifesti da un aumento delle transaminasi. Questa epatotossicità è potenziata dall’alcol e dagli induttori degli enzimi microsomiali epatici (vedere paragrafo 4.5). In questo paragrafo le frequenze degli effetti indesiderati vengono definite come segue: Molto comune (≥ molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa al farmaco Frequenza Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia neutropenia, anemia emolitica, agranulocitosi Anemia Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche Reazioni allergiche che richiedono l’interruzione del trattamento Reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale. diarrea, nausea, vomito, stipsi Patologie epatobiliari Compromissione epatica, insufficienza epatica, necrosi epatica, itterizia Epatotossicità Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, sudorazione, angioedema, orticaria Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi. Pustolosi esantematica acuta generalizzata, necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson Patologie renali e urinarie Piuria sterile (urine torbide) Nefropatia (nefrite interstiziale, necrosi tubulare) in seguito a uso prolungato di alte dosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Capogiro, malessere Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Sovradosaggio e intossicazione Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate dopo la commercializzazione Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa al farmaco Frequenza comune Non comune Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico, ipersensibilità, transaminasi aumentate, aspartat

12 aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, amilasi ematica aumentata, gamma glutamil aumentata, coagulazione lenta (INR elevato) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi metabolica con gap anionico elevato Disturbi psichiatrici Abuso di farmaco, dipendenza da sostanza d’abuso, allucinazione Confusione Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Capogiro, mioclono, parestesia, sincope, tremori Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie vascolari Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione, depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale Pancreatite Patologie epatobiliari Colica biliare, epatite Disfunzione dello sfintere di Oddi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Edema di Quincke, eritema, prurito, eruzione cutanea, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, iscuria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, malessere, edema Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: Acidosi metabolica con gap anionico elevato: Casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato secondaria ad acidosi piroglutammica sono stat

13 osservati in pazienti che presentano fattori di rischio e utilizzano paracetamolo (vedere paragrafo 4.4). L’acidosi piroglutammica può verificarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione in questi pazienti. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Paracetamolo e Codeina EG può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio In caso di sovradosaggio, esiste il rischio di tossicità epatica acuta, soprattutto negli anziani, nei bambini piccoli, in caso di insufficienza epatica o renale, alcolismo cronico, malnutrizione cronica, quando si utilizzano induttori enzimatici e negli adulti molto magri (< 50 kg). L’epatotossicità si manifesta spesso solo 24 o 48 ore dall’ingestione. Il sovradosaggio può essere fatale. In caso di sovradosaggio si consulti immediatamente un medico, anche in assenza di sintomi. Sintomi La dose massima di oppioidi è soggetta a variabilità individuale. Il sovradosaggio di codeina è caratterizzato da una fase iniziale in cui i sintomi includono nausea e vomito. La depressione acuta dei centri respiratori può causare cianosi, respiro ritardato, sonnolenza, eruzione cutanea, prurito, atassia e, in casi più rari, edema polmonare. Nei casi gravi, rallentamento della frequenza respiratoria, pause respiratorie, miosi, convulsioni, segni di rilascio di istamina: gonfiore del viso, eruzione orticarioide, collassi, ritenzione urinaria. Nei bambini, la soglia tossica è di 2 mg/kg in un’unica assunzione; negli adulti, la dose letale è stimata in 0,5-1,0 g di codeina (± 7-14 mg/kg). Il sovradosaggio di codeina viene trattato con la respirazione artificiale e la somministrazione di naloxone per via parenterale. Negli adulti, una singola assunzione di 8-10 g di paracetamolo può causare necrosi epatica o ittero. Nei bambini, la dose tossica è 120 mg/kg/die. La dose tossica è più bassa nei pazienti con insufficienza epatica e alcolismo cronico, nei pazienti cronicamente malnutriti e nei pazienti che ricevono induttori enzimatici. Il sovradosaggio di paracetamolo (esposizione acuta in seguito all’ingestione di 7,5 g o più di paracetamolo in un adulto o 140 mg/kg di peso corporeo nei bambini) in concomitanza con una deplezione del glutatione superiore al 70% porta alla formazione di quantità aumentate del metabolita epatotossico che, non potendo essere detossificato, dà origine a epatocitolisi e possibile necrosi completa e irreversibile. I primi sintomi, che possono manifestarsi già dopo 12-24 ore dall’assunzione di una dose potenzialmente tossica, includono: nausea, vomito, anoressia, dolori addominali e sudorazione. Danni al fegato, bilirubina o transaminasi aumentate, protrombina diminuita, anomalie del metabolismo del glucosio, riserva alcalina diminuita e spesso coma fatale si verificano entro 12-48 ore dall’ingestione. Necrosi e insufficienza epatica non si verificano prima di 3 giorni dal sovradosaggio.

Trattamento Di conseguenza, se si sospetta un sovradosaggio di paracetamolo, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale e bisogna procedere alla determinazione delle concentrazioni sieriche il prima possibile ma non prima di 4 ore dopo l’ingestione. Valori superiori a 200 μg/mL dopo 4 ore o superiori a 50 μg/mL dopo 12 ore possono indicare un rischio elevato di necrosi epatica. I consueti test di funzionalità epatica devono essere eseguiti precocemente e ripetuti a intervalli regolari (24 ore). Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in 1 o 2 settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico. Per evitare il rischio di sovradosaggio, verificare che gli altri medicinali somministrati (sia soggetti a prescrizione che da banco) non contengano paracetamolo. La somministrazione di paracetamolo in dosi superiori a quelle raccomandate comporta il rischio di danni epatici molto gravi. I primi sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito dopo 1 o 2 giorni, dal sovradosaggio di paracetamolo. I sintomi di danno epatico raggiungono il massimo solitamente dopo 3 o 4 giorni. Bisogna somministrare un antidoto il prima possibile. Per evitare il rischio di sovradosaggio o la comparsa di effetti indesiderati gravi, controllare che gli altri farmaci somministrati (con o senza prescrizione medica) non contengano oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale. In caso di sovradosaggio, lo stomaco deve essere svuotato il più presto possibile, cioè entro le prime 10 ore, mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Il trattamento può iniziare con la somministrazione di carbone attivo, ma la somministrazione di N-acetilcisteina (NAC) rappresenta la misura terapeutica principale. Esistono due protocolli convalidati per l’uso della NAC nel sovradosaggio di paracetamolo, uno per via endovenosa, l’altro per via orale. Con la somministrazione orale, il carbone attivo non può essere somministrato a causa di una possibile interferenza con la NAC. - Dose di carico: 140 mg/kg NAC (in una soluzione di 5% in acqua o succo di frutta); - Dose di mantenimento: 70 mg/kg ogni 4 ore, da ripetere 17 volte (cioè nell’arco di 68 ore). Si raccomanda fortemente un monitoraggio regolare e precoce (ogni 24 ore) della funzionalità epatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Analgesici Codice ATC: N02BE51 Paracetamolo e Codeina EG è un analgesico ad azione rapida. Associa le azioni complementari del paracetamolo e della codeina fosfato. Si ritiene che l’effetto analgesico del paracetamolo sia dovuto all’inibizione della sintesi delle prostaglandine a livello del sistema nervoso centrale e periferico. La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. La codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi µ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto. L’associazione di paracetamolo e codeina fosfato determina un effetto analgesico notevolmente più elevato rispetto ai composti somministrati da soli e chiaramente più duraturo.

15 5.2. Proprietà farmacocinetiche Il paracetamolo, la codeina e i suoi sali presentano un assorbimento cumulativo e una cinetica che non cambia quando vengono associati. Paracetamolo Assorbimento rapido e pressoché completo nell’intestino. Distribuzione rapida ed uniforme nella maggior parte dei tessuti. Scarso legame alle proteine plasmatiche (20-50%). La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 30-60 minuti. Emivita plasmatica di 2-3 ore negli adulti. Metabolismo epatico: Il paracetamolo utilizza due principali via metaboliche. Viene eliminato nelle urine come glucorono-coniugato (dal 60 all’80%) e come solfato-coniugato (dal 20 al 30%) e meno del 5% viene eliminato in forma immodificata. Una piccola frazione (meno del 4%) viene convertita dal citocromo P450 in un metabolita ossidativo che si ritiene sia epatotossico; questo metabolita, che solitamente viene eliminato a dosi terapeutiche mediante coniugazione con il glutatione, è presente in quantità maggiori in caso di avvelenamento massiccio. L’emivita del paracetamolo è più lunga nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza epatica severa. Non è stato tuttavia segnalato alcun accumulo di paracetamolo nel plasma dovuto ad alterazione del metabolismo. Codeina La codeina viene assorbita rapidamente a livello intestinale e raggiunge la concentrazione massima in 60 minuti. L’emivita plasmatica è di 2-3 ore negli adulti. Il legame alle proteine plasmatiche è minimo (circa 25%). La codeina e i suoi sali vengono metabolizzati nel fegato ed escreti nelle urine in una forma inattiva composta principalmente da derivati glucorono-coniugati. la cui affinità con i recettori degli oppioidi è minima. La codeina e i suoi sali attraversano la barriera placentare e la codeina è inoltre ritrovata nel latte materno. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Non sono disponibili per paracetamolo studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Amido di mais pregelatinizzato Lattosio monoidrato Talco (E553b) Cellulosa in polvere (E460) Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E572) Acido stearico (E570) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validit

16 4 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/alluminio. Confezioni: 16, 16x1, 30 e 30x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052044017 - “500 mg/30 mg compresse” 16 compresse in blister PVC/Al 052044029 - “500 mg/30 mg compresse” 16x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/Al 052044031 - “500 mg/30 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/Al 052044043 - “500 mg/30 mg compresse” 30x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 18 giugno 2025

10. Data di revisione del testo

Maggio 2026