PIPERACILLINA/TAZOBACTAM KALCEKS

1. Denominazione del medicinale

Piperacillina/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione Piperacillina/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Piperacillina/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g Ogni flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a 2 g di piperacillina e tazobactam sodico equivalente a 0,25 g di tazobactam. Contenuto di sodio per flaconcino: 108 mg di sodio. Piperacillina/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g Ogni flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a 4 g di piperacillina e tazobactam sodico equivalente a 0,5 g di tazobactam. Contenuto di sodio per flaconcino: 216 mg di sodio

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina/Tazobactam Kalceks è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti, adolescenti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti – Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica. – Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite). – Infezioni intra-addominali complicate. – Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico). Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. Piperacillina/Tazobactam Kalceks può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Nota: l'uso per la batteriemia dovuta a beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) prodotta da E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibile), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Bambini da 2 a 12 anni – Infezioni intra-addominali complicate. Piperacillina/Tazobactam Kalceks può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina/Tazobactam Kalceks dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere appropriato anche per il trattamento di pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, qualora particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di somministrazione Piperacillina/tazobactam 4 g/0,5 g Ogni 6 ore Polmonite grave Pazienti neutropenici adulti con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina/tazobactam (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento delladose 20-40 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30 %-50 % della piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzionalità renale nella norma o con valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni)

Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l’indicazione o la patologia: Dose in base al peso e alla frequenza di somministrazione Indicazione/patologia 80 mg di piperacillina/10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche* 100 mg di piperacillina/12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo/ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* * Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g nell’arco di 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere adattata in funzione del grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) Piperacillina/Tazobactam (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose.  50 70 mg di piperacillina/8,75 mg di tazobactam/kg ogni 8 ore. Per i bambini emodializzati, dopo ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di piperacillina/tazobactam nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, all’/agli agente/i patogeno/i e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Piperacillina/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). La soluzione ricostituita è da incolore a giallastra. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ad un qualunque altro agente antibatterico penicillinico. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento individuale di un paziente deve tenere conto dell’appropriatezza dell’uso di una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici disponibili. Prima di iniziare la terapia con piperacillina/tazobactam deve essere attentamente indagata la presenza di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem) e ad altri allergeni. Nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]). È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Piperacillina/tazobactam può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. La HLH è una sindrome di attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenaemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente . In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, e può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi l’assunzione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. È possibile che la terapia con piperacillina/tazobactam provochi l’insorgenza di organismi resistenti che possono causare superinfezioni. In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate manifestazioni emorragiche. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Soprattutto durante una terapia prolungata possono comparire leucopenia e neutropenia; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono ridurre i livelli di potassio può verificarsi ipokaliemia. In tali pazienti, può essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti. Compromissione renal

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con compromissione renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Sodio Piperacillina/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5.4 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Piperacillina/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 10.8 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha determinato il prolungamento del blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti Durante la somministrazione concomitante di eparina, di anticoagulanti orali e di altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, occorre eseguire con maggiore frequenza e monitorare regolarmente opportuni test della coagulazione. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza medicinale. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga l’emivita e riduce la clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia in monoterapia che in associazione a tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di tobramicina in soggetti con funzionalità renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave compromissione renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam in associazione ad aminoglicosidi, vedere i paragrafo 6.2.

Vancomicina Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose - dipendente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio Come con altre penicilline, l’adozione di metodi non enzimatici per la misurazione della glicosuria può determinare falsi positivi. Pertanto, in caso di terapia con piperacillina/tazobactam, è necessaria la misurazione della glicosuria mediante metodi enzimatici. Diversi metodi chimici per la misurazione della proteinuria possono determinare falsi positivi. La misurazione delle proteine con strisce reattive (dip stick) non subisce alcuna influenza. Il test di Coombs diretto può risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories condotti in pazienti trattati con piperacillina/Tazobactam possono determinare falsi positivi. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. Nei pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, i risultati positivi ottenuti con i metodi sopra elencati devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di piperacillina/tazobactam in donne in gravidanza non esistono o sono molto scarsi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità durante la fase dello sviluppo dell’animale, ma non esiste evidenza di effetti teratogeni quando il medicinale è stato impiegato a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Le donne che allattano al seno devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10 000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di StevensJohnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistem

organi e secondo la nomenclatura MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni infezione da Candida* colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia, anemia* leucopenia agranulocitosi pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia Disturbi psichiatrici insonnia delirio* Patologie del sistema nervoso mal di testa crisi convulsive* Patologie vascolari ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali diarrea dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia stomatite Patologie epatobiliari epatite*, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash, prurito eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapulare* necrolisi epidermica tossica* sindrome di StevensJohnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico artralgia, mialgi

e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia, reazione nella sede di iniezione brividi Esami diagnostici aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungament o del tempo di tromboplastina parziale attivata riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina prolungamen to del tempo di sanguinamento, aumento della gammaglutamiltransferasi *ADR identificate post-marketing La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina/tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se sono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è not

alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina tanto da includere molti batteri che producono beta-lattamasi e che hanno acquisito resistenza alla sola piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo durante il quale le concentrazioni della sostanza si mantengono al di sopra della concentrazione minima inibente (T > MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: • Inattivazione della piperacillina da parte delle beta-lattamasi che non sono inibite dal tazobactam: le beta-lattamasi della classe molecolare B, C e D. • Alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come dell’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica a piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 12.0, valida dal 01-01-2022). Ai fini dei test di sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l. Agente patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/l di piperacillina Enterobacterales (in precedenza Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16a Staphylococcus spp. b Enterococcus spp. c Streptococcus gruppi A, B, C e G d Streptococcus pneumoniae e Streptococchi del gruppo Viridans f Haemophilus influenzae 0.,25/0,25 Moraxella catarrhali

Bacteroides spp. (ad eccezione del B.thetaiotaomicron) Prevotella spp. 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio spp. 1/1 Non correlato alla specie breakpoints 8/16 a Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all’agente fenotipicamente rilevabili) come “Sensibile, maggiore esposizione (I)” anziché “Sensibile, regime di dosaggio standard (S)”. I breakpoint di sensibilità per queste combinazioni di organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari “fuori scala” di S ≤ 0,001 mg/l. b La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle beta-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle beta-lattamasi). c La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma è comune in E. faecium. d La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dalla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Lo Streptococcus gruppi A, B, C e G non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico. e Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 µg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il test è negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/l), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non aggiunge alcun beneficio clinico. Sensibilità desunta dall’ampicillina (MIC o diametro della zona). f Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o dall'ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è desunta dall'ampicillina. g La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per determinate specie, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità della sostanza, almeno in alcuni tipi di infezioni. Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBIL

Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi-negativo (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A)† Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi†† Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Gruppo Streptococcus viridans† Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp Pseudomonas aeruginosa Serratia species ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri microorganismi Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Gli streptococchi non sono batteri che producono beta-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes. †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Studio Merino (infezioni del torrente ematico dovute a produttori di ESBL)

In uno studio clinico randomizzato, prospettico, non di inferiorità, a gruppi paralleli, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla sensibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità a 30 giorni non inferiore nei pazienti adulti con infezioni del torrente ematico da E. coli o K. pneumoniae non sensibili al ceftriaxone. Un totale di 23 dei 187 pazienti (12,3 %) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l'esito primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 dei 191 (3,7 %) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6 % [1 coda 97,5 % CI - ∞ to 14,5 %]; P = 0,90 per la non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5 %. Gli effetti sono stati coerenti in un'analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6 %) che hanno raggiunto l'esito primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8 %) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8 % [una coda 97,5 % CI, - ∞ to 12,8 %]; P = 0,76 per la non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (esiti secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 dei 177 pazienti (68,4%) del gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 dei 185 (74,6 %), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2 % [95 % CI - 15,5 - 3,1 %]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano a due code, con un P < 0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno sbilanciamento della mortalità tra i gruppi di studio. Si è ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero legati alle malattie di base piuttosto che all'infezione concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, è rispettivamente 298 µg/ml e 34 µg/ml. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30 % alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100 % di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è bassa in soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina è metabolizzata in un metabolita minore microbiologicamente attivo (desetil-metabolita). Il tazobactam è metabolizzato a singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68 % della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80 % della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam è variata da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance renale. Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25 % e il 18 % ne

pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Quando la clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min, l’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di due e di quattro volte rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30 % al 50 % di piperacillina/tazobactam, e un ulteriore 5 % della dose di tazobactam è eliminata sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6 % della dose di piperacillina e il 21 % della dose di tazobactam, e fino al 18 % della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è risultata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi, la clearance stimata di piperacillina è risultata pari all’80 % di questo valore. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32 % e del 55 % negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani di razza asiatica (n = 9) e caucasica (n = 9), trattati con dosi singole da 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di studi di genotossicità, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam. Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto, con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam, ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle costole, associate a tossicità materna. La fertilità della generazione F1e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto, lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento dei parti di feto morto, aumento della mortalità della prole), associato a tossicità materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Quando piperacillina/tazobactam è usato in concomitanza con un altro antibiotico (es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare un’inattivazione sostanziale dell’aminoglicoside. A causa dell’instabilità chimica, piperacillina/tazobactam non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. La soluzione di Ringer lattato (Hartmann) non è compatibile con la piperacillina/tazobactam. Piperacillina/tazobactam non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati di albumina.

6.3 Periodo di validità

18 mesi Durata di conservazione dopo ricostituzione in flaconcino La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25 °C e per 48 ore a 2-8 °C, se ricostituito con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6). Durata di conservazione dopo la diluizione della soluzione ricostituita È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita diluita per 12 ore a 25 °C e 48 ore a 2-8 °C, se diluita con soluzione di acetato di Ringer, 9 mg/ml (0,9 %) di cloruro di sodio, 50 mg/ml (5 %) di glucosio, 50 mg/ml (5 %) di glucosio in 9 mg/ml (0,9 %) di cloruro di sodio al volume di diluizione suggerito per l'ulteriore diluizione (vedere paragrafo 6.6). Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Piperacillina/Tazobactam Kalceks 2 g/0,25 g Flaconcino in vetro incolore con tappo in gomma bromobutilica e guarnizione in alluminio con tappo flip off in plastica blu. Piperacillina/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g Flaconcino in vetro incolore con tappo in gomma bromobutilica e guarnizione in alluminio con tappo flip off in plastica arancione. I flaconcini sono confezionati in una scatola di cartone. Dimensioni della confezione: 1 o 10 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo monouso. La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. Eliminare la soluzione non utilizzata. Uso endovenoso Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella sottostante, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare fino a dissoluzione. Se si agita costantemente, la ricostituzione avviene generalmente entro 2 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere sotto). La soluzione ricostituita è da incolore a giallastra. Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g/0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) 20 ml * Solventi compatibili per la ricostituzione: – soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) – soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %) – soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %) in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) – acqua per preparazioni iniettabili(1) (1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 ml. La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili: – soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) – soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %) – soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %) in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) – soluzione di acetato di Ringer La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide e prive di particelle. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel.: +371 67083320 E-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050537012 - "2 G + 0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA" 1 FLACONCINO IN VETRO 050537024 - "2 G + 0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA" 10 FLACONCINI IN VETR

050537036 - "4 G + 0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA" 1 FLACONCINO IN VETRO 050537048 - "4 G + 0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA" 10 FLACONCINI IN VETRO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 giugno 2023

10. Data di revisione del testo