PIPERACILLINA/TAZOBACTAM REIG JOFRE

1. Denominazione del medicinale

Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 4 g/0,5 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g. Ogni flaconcino contiene 108 mg di sodio. Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g. Ogni flaconcino contiene 217 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e da ventilazione meccanica - Infezioni delle vie urinarie complicate (inclusa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una qualsiasi delle infezioni sopra elencate. Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre Tazocin puo essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Nota: l'uso per la batteriemia dovuta a E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibili) che producono beta-lattamasi estesa (ESBL), non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.

Bambini da 2 a 12 anni - Infezioni intra-addominali complicate Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dagli agenti patogeni attesi. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni La dose abituale è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di trattamento Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 2 g / 0.25 g polvere per soluzione per infusione Ogni 6 ore Polmonite grave Pazienti neutropenici adulti con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Frequenza di trattamento Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 4 g / 0.5 g polvere per soluzione per infusione Ogni 6 ore Polmonite grave Pazienti neutropenici adulti con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche. Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicat

Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (mL/min) Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 2 g / 0.25 g polvere per soluzione per infusione (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20-40 Dose massima consigliata: 4 g / 0.5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g / 0.5 g ogni 12 ore Clearance della creatinina (mL/min) Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 4 g / 0.5 g polvere per soluzione per infusione (dose raccomandata) > 40 Non è necessario alcun aggiustamento della dose 20-40 Dose massima consigliata: 4 g / 0.5 g ogni 8 ore < 20 Dose massima consigliata: 4 g / 0.5 g ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2 g/0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%- 50% della piperacillina in 4 ore. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40 mL/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni di età) Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di somministrazione e la dose per peso corporeo per I pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia: Dose per peso e frequenza di trattamento Indicazione/patologi

4 80 mg di piperacillina /10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre che si sospetti essere dovuta a infezioni batteriche * 100 mg di piperacillina /12.5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* * Non superare il livello massimo di 4 g/0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti. Pazienti con compromissione renale La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (mL/min) Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 2 g / 0.25 g polvere per soluzione per infusione (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose. ≤ 50 70 mg di piperacillina / 8.75 mg di tazobactam kg ogni 8 ore. Clearance della creatinina (mL/min) Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 4 g / 0.5 g polvere per soluzione per infusione (dose raccomandata) > 50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose. ≤ 50 70 mg di piperacillina / 8.75 mg di tazobactam kg ogni 8 ore. Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40 mg di piperacillina/5 mg di tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini di età inferiore a 2 anni La sicurezza e l’efficacia di Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. Modo di somministrazione Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 2 g / 0.25 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre 4 g / 0.5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo betalattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei. Prima di iniziare la terapia con Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre, occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti betalattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano eruzione cutanea devono essere monitorati attentamente e, se le lesioni peggiorano, Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre deve essere sospeso. Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre deve essere interrotta. La terapia con Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni.

Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici betalattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica. Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsion (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti Danno renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con danno renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento dell’incidenza di lesione renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene 108 mg (4,72 mmol) di sodio per flaconcino equivalente al 5,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 217 mg (9,44 mmol) di sodio per flaconcino equivalente al 10,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che i

7 blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti orali Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexato La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam prolunga l’emivita e riduce la clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, Vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Alcuni studi hanno individuato un’incidenza aumentata di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose - dipendente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks).

Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non-Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di Piperacillina/Tazobactam Reig Jofre in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino. Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10 000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la terminologia MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione Molto Comune Non comune Raro Frequenza no

9 per sistemi e organi comune ≥ 1/10 (> 1/100 to < (> 1/1 000 to < (> 1/10 000 to < nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni infezione da Candida* colite pseudomembran osa Patologie del sistema Emolinfopoietico trombocitope nia, anemia* leucopenia agranulocitosi pancitopenia*, neutropenia, anemia*, emolitica, piastrinosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattica* / anafilattoide*, shock anafilattico*/ana filattoide*, ipersensibilità*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia Disturbi psichiatrici insonnia delirio* Patologie del sistema nervoso cefalea crisi convulsive* Patologie vascolari ipotensione, tromboflebite, flebite, vampate Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche epistassi polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali diarrea dolore addominale, vomito, nausea, stipsi, dispepsia stomatite Patologie epatobiliari epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito eritema multiforme*, orticaria, eruzione cutanea maculopapula re* necrolisi epidermica tossica* sindrome di StevensJohnson*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) *, pustolos

10 esantematica acuta generalizzata (AGEP) *, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne piressia, reazione in sede di iniezione brividi Esami diagnostici alanina aminotransfe rasi aumentata, aspartato aminotransfe rasi aumentata, proteine totali diminuite, albumina ematica diminuita, test di Coombs diretto positivo, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, urea ematica aumentata, tempo di ipoglicemia, bilirubina ematica aumentata, tempo di protrombina prolungato tempo di sanguinamento prolungato, gammaglutamiltransferasi aumentat

11 tromboplasti na parziale attivata prolungato *ADR identified post marketing La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di piressia e eruzione cutanea in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01C R05 Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina tanto da includere molti batteri che producono beta-lattamasi e che hanno acquisito resistenza alla sola piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: Inattivazione della piperacillina da parte delle beta-lattamasi che non sono inibite dal tazobactam: le beta-lattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione contro le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici delle classi molecolari A e D. Alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, così come dell’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco, possono causare o contribuire alla resistenza batterica a piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri Gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (Tabella dei breakpoint clinici EUCAST versione 12.0, valida dal 01-01-2022). Ai fini dei test di sensibilita, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/L Agente Patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>), mg/L di piperacillina Enterobacterales (in precedenza Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa < 0,001/161 Staphylococcus species -2 Enterococcus species -3 Streptococcus, Gruppi A, B, C e G -4 Streptococcus pneumoniae -5 Streptococchi del gruppo Viridans -6 Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis -7 Bacteroides species (ad eccezione di B. thetaiotaomicron) Prevotella species 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5

Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio species 1/1 Breakpoint non correlati alla specie (PK/PD) 1 Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita all’agente fenotipicamente rilevabili) come “Sensibile, maggiore esposizione (I)” anziché “Sensibile, regime di dosaggio standard (S)”. I breakpoint di sensibilità per queste combinazioni di organismo-agente sono elencati come breakpoint arbitrari “fuori scala” di S ≤ 0,001 mg/L. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi che dal test risultano sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla benzilpenicillina, ma sensibili alla cefoxitina, sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, e necessario prestare attenzione a raggiungere un’esposizione sufficiente nel sito dell’infezione. Gli stafilococchi che dal test risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all’ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle betalattamasi). 3 La sensibilita ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) puo essere desunta dall’ampicillina. La resistenza all’ampicillina non è comune in E. faecalis (confermare con la MIC), ma e comune in E. faecium. 4 La sensibilità di Streptococcus gruppi A, B, C e G alle penicilline è desunta dalla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per lo Streptococcus del gruppo B. Lo Streptococcus gruppi A, B, C e G non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico. 5 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici, è necessario eseguire un test di screening su disco da 1 μg per l’oxacillina o un test della MIC per la benzilpenicillina. Se il test e negativo (zona di inibizione dell’oxacillina ≥ 20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/L), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, compresi quelli con “Nota”, possono essere riportati come sensibili senza eseguire ulteriori test, ad eccezione di cefaclor che, se riportato, deve essere indicato come “Sensibile, maggiore esposizione” (I). Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L’aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non aggiunge alcun beneficio clinico. Sensibilità desunta dall’ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere desunta dalla benzilpenicillina o dall’ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è desunta dall’ampicillina. 7 La sensibilità può essere desunta da amoxicillina-acido clavulanico. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per determinate specie, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di u

14 esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. Classificazione in gruppi delle specie rilevanti in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis (solo isolati ampicillinoo penicillino-sensibili) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus species, coagulasi negativo (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi del gruppo B) † Streptococcus pyogenes (streptococchi del gruppo A) † Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Clostridium species Eubacterium species Cocchi anaerobi Gram-positivi †† Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † Gruppo Streptococcus viridans + † Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Altri micro organismi Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumoniae † Gli streptococchi non sono batteri che producono β-lattamasi; la resistenza in questi organismi è dovuta alle alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBP) e, pertanto, gli isolati sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata in S. pyogenes. †† Comprese Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. Merino Trial (infezioni. del sangue dovute ai produttori di ESBL) In uno studio clinico prospettico, di non inferiorità, a gruppi paralleli, randomizzato, pubblicato, il trattamento definitivo (cioè basato sulla suscettibilità confermata in vitro) con piperacillina/tazobactam, rispetto a meropenem, non ha determinato una mortalità non inferiore a 30 giorni in pazienti adulti con infezioni del sangue da E. coli o K. pneumoniae non sensibili a ceftriaxone. Un totale di 23 su 187 pazienti (12,3 %) randomizzati a piperacillina/tazobactam ha raggiunto l’outcome primario di mortalità a 30 giorni rispetto a 7 su 191 (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 8,6% [IC 97,5% unilaterale: ∞-14,5%]; P = 0,90 per non inferiorità). La differenza non ha raggiunto il margine di non inferiorità del 5%. Gli effetti erano coerenti in un’analisi della popolazione per protocollo, con 18 pazienti su 170 (10,6%) che soddisfacevano l’outcome primario in un gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio, 6,8% [IC 97,5% unilaterale: ∞-12,8%]; P = 0,76 per non inferiorità). La risoluzione clinica e microbiologica (outcome secondari) entro il giorno 4 si è verificata in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%), randomizzati a meropenem (differenza di rischio, 6,2% [IC 95%: 15,5 - 3,1%]; P = 0,19). Per gli outcome secondari, i test statistici erano a due code, con un P <0,05 considerato significativo. In questo studio è stato riscontrato uno squilibrio di mortalità tra i gruppi trattati. È stato ipotizzato che i decessi avvenuti nel gruppo piperacillina/tazobactam fossero correlati a malattie sottostanti piuttosto che all’infezione concomitante..

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4 g/0,5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, è rispettivamente 298 μg/mL e 34 μg/mL. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquid

16 cerebrospinale è bassa in soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina è metabolizzata in un metabolita minore microbiologicamente attivo (desetilmetabolita). Il tazobactam è metabolizzato a singolo metabolita, microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperato nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperato come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetilpiperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale. Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni speciali L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Quando la clearance della creatinina è inferiore a 20 mL/min, l’emivita di piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di due e di quattro volte rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% della dose di piperacillina e il 21% della dose di tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) mL/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) L/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anzian

L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Etnia Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g/0,5 g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam. Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto, con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam, ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle costole, associate a tossicità materna. La fertilità della generazione F1e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando piperacillin/tazobactam è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside. Piperacillin/tazobactam non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

Piperacillina/tazobactam deve essere somministrato attraverso un set per infusione separatamente da qualsiasi altra sostanza a meno che non ne venga dimostrata la compatibilità. A causa dell’instabilità chimica, piperacillina/tazobactam non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato. La soluzione di Ringer lattato (di Hartmann) non è compatibile con piperacillina/tazobactam. Piperacillina/tazobactam non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati di albumina.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino integro: 3 anni Soluzione ricostituita in flaconcino La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 24 ore se conservata a temperatura ambiente (25°C) e fino a 48 ore conservata in frigorifero a 2-8°C, se ricostituita con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6). Soluzione per infusione diluita Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso delle soluzioni per infusione diluite è stata dimostrata per 24 ore conservate a temperatura ambiente (25°C) e a 48 ore se conservata in frigorifero a 2-8°C, se ricostituite utilizzando uno dei solventi compatibili per l’ulteriore diluizione della soluzione ricostituita ai volumi di diluizione consigliati (vedere paragrafo 6.6). Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazion. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ogni scatola di cartone contiene 1 flaconcino di vetro trasparente di Tipo II da 20 mL con tappo in bromobutile e capsula flip off in alluminio, etichetta identificativa autoadesiva e un foglio illustrativo. È disponibile anche in confezioni da 10 fiale, 50 fiale e 100 fiale solo per uso ospedaliero. Ogni scatola di cartone contiene 1 flaconcino di vetro trasparente di Tipo II da 50 mL con tappo in bromobutile e capsula flip off in alluminio, etichetta identificativa autoadesiva e u

19 foglio illustrativo. È disponibile anche in confezioni da 10 fiale, 50 fiale e 100 fiale solo per uso ospedaliero. Confezioni: 1 flaconcino; 10 flaconcini (confezione ospedaliera), 50 flaconcini (confezione ospedaliera); 100 flaconcini (confezione ospedaliera). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato. Per ottenere una ricostituzione efficace, capovolgere e agitare vigorosamente il flaconcino per staccare l'eventuale polvere aderente alle pareti del flaconcino o al tappo prima dell'aggiunta del solvente. Aggiungere il solvente e agitare energicamente fino al completo scioglimento. Uso endovenoso Ricostituire ciascun flaconcino con il volume di solvente riportato nella seguente tabella, utilizzando per la ricostituzione uno dei solventi compatibili. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Con una rotazione costante la ricostituzione generalmente richiede dai 5 ai 10 minuti (per maggiori informazioni sulla manipolazione, vedere di seguito). Contenuto del flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino 2 g / 0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) 10 mL 4 g / 0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) 20 mL * Solventi compatibili per la ricostituzione: • soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) • acqua sterile per preparazioni iniettabili(1) • glucosio 5% (1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 mL. La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 mL a 150 mL) con uno dei seguenti solventi compatibili: -soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) -glucosio 5% -acqua sterile per preparazioni iniettabil

20 -glucosio 5% in sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) -destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) Volume di spostamento Ogni grammo di polvere liofilizzata piperacillina/tazobactam ha un volume di spostamento di 0,7 mL. 2,25 g di piperacillina/tazobactam (piperacillina 2000 mg/tazobactam 250 mg) sostituiranno 1,58 mL. 4,5 g di piperacillina/tazobactam (piperacillina 4.000 mg/tazobactam 500 mg) sostituiranno 3,15 mL. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratorio Reig Jofre, S.A. Gran Capitán, 10 08970 Sant Joan Despí (Barcelona) Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051338010 - "2 G/0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051338022 - "2 G/0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO 051338034 - "2 G/0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 50 FLACONCINI IN VETRO 051338046 - "2 G/0.25 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 100 FLACONCINI IN VETRO 051338059 - "4 G/0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO 051338061 - "4 G/0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO 051338073 - "4 G/0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 50 FLACONCINI IN VETRO 051338085 - "4 G/0.5 G POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 100 FLACONCINI IN VETRO

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZION

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10. Data di revisione del testo