TABUMOL

1. Denominazione del medicinale

Tabumol 200 mg/500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di ibuprofene e 500 mg di paracetamolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse di colore da bianco a quasi bianco, a forma di capsula, rivestite con film, con dimensioni 19,7 mm x 9,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Per il sollievo temporaneo del dolore da lieve a moderato associato a emicrania, cefalea, mal di schiena, dolori mestruali, mal di denti, dolori reumatici e muscolari, dolori da artrite non grave, sintomi influenzali e da raffreddamento, mal di gola e febbre. Questo medicinale è adatto soprattutto per il dolore che richiede un’analgesia più forte di quella dell’ibuprofene o paracetamolo in monoterapia. Tabumol è indicato negli adulti di età pari e superiore ai 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Da utilizzare esclusivamente nel breve periodo. Il paziente deve essere invitato a consultare il medico se i sintomi persistono o peggiorano o se il medicinale è necessario per più di 3 giorni. La dose efficace più bassa deve essere usata per il periodo più breve necessario ad alleviare i sintomi (vedere paragrafo 4.4) (vedere paragrafo 4.4). Adulti: Una compressa da assumere fino a tre volte al giorno con acqua. L’intervallo tra le dosi singole deve essere di almeno 6 ore. Nel caso in cui dosi singole da una compressa non controllino i sintomi, può essere assunto un massimo di 2 compresse fino a tre volte al giorno. L’intervallo tra le dosi singole deve essere di almeno 6 ore. La dose massima è di sei compresse (1200 mg di ibuprofene, 3000 mg di paracetamolo) nell’arco di 24 ore. Anziani: Non sono necessarie specifiche modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Gli anziani sono maggiormente a rischio per conseguenze più gravi alle reazioni avverse. Se l’uso di un antinfiammatorio non steroideo (FANS) è considerato necessario, si deve utilizzare la dose minima efficace per la durata più breve possibile di trattamento. Durante la terapia a base di FANS, il paziente deve essere monitorato regolarmente per verificare l’eventuale presenza di sanguinamento gastrointestinale. Popolazione pediatrica Uso non raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni. Modo di somministrazione Uso orale. Per minimizzare gli effetti collaterali, i pazienti devono assumere Tabumol con il cibo.

4.3 Controindicazioni

Questo medicinale è controindicato: - nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - nei pazienti con un’anamnesi di reazioni di ipersensibilità (ad es. broncospasmo, angioedema, asma, rinite o orticaria) associate all’acido acetilsalicilico o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); - nei pazienti con ulcera peptica/emorragia attiva o pregressa (due o più episodi distinti di comprovata ulcerazione o sanguinamento); - nei pazienti con ulcerazione/perforazione o sanguinamento gastrointestinale attuale o pregresso, incluso quello associato a FANS (vedere paragrafo 4.4); - pazienti con difetti di coagulazione; - nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca (IV classe NYHA), compromissione epatica o renale severe (vedere paragrafo 4.4); - nell’uso concomitante con altri medicinali contenenti FANS, inclusi gli inibitori specifici della cicloossigenasi 2 (COX-2) e dosi di acido acetilsalicilico superiori a 75 mg al giorno – aumentato rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). - nell’uso concomitante con altri medicinali contenenti paracetamolo – aumentato rischio di reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5). - durante l’ultimo trimestre di gravidanza a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale con possibile ipertensione polmonare (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Paracetamolo: Il rischio di sovradosaggio da paracetamolo è maggiore nei pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di sovradosaggio si deve cercare immediata assistenza medica, anche se il paziente si sente bene, a causa del rischio di grave danno epatico ritardato. Si consiglia cautela se il paracetamolo viene somministrato in concomitanza con flucloxacillina a causa dell'aumentato rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA), in particolare nei pazienti con grave compromissione renale, sepsi, malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), così come in quelli che utilizzano le dosi massime giornaliere di paracetamolo. Si raccomanda un attento monitoraggio, inclusa la misurazione della 5-oxoprolina urinaria. Ibuprofene: Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i rischi gastrointestinali e cardiovascolari sotto) e facendo assumere al paziente la dose con il cibo (vedere paragrafo 4.2). Anziani:

I pazienti anziani presentano un’aumentata frequenza delle reazioni avverse ai FANS, soprattutto sanguinamento e perforazione gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti anziani è necessaria cautela in alcune condizioni:  Disturbi respiratori: Nei pazienti affetti da asma bronchiale o malattia allergica, o con anamnesi di asma bronchiale o malattia allergica, è stato segnalato che i FANS possono precipitare il broncospasmo.  Disturbi cardiovascolari, renali ed epatici: La somministrazione di FANS può causare una riduzione dose-dipendente nella formazione delle prostaglandine e precipitare la compromissione renale. I pazienti a rischio maggiore di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, compromissione cardiaca, disfunzione renale, quelli che assumono diuretici e i pazienti anziani. In questi pazienti deve essere monitorata la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).  Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: È richiesto un appropriato monitoraggio e un consiglio per i pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve e/o moderata poiché sono stati segnalati ritenzione dei liquidi ed edema in associazione alla terapia con FANS. I dati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (II-III classe NYHA), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione e si devono evitare dosi elevate (2400 mg/die). Attenta considerazione deve essere esercitata anche prima di avviare al trattamento a lungo termine i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta), soprattutto se sono necessarie dosi elevate (2400 mg/die) di ibuprofene.  Sanguinamento, ulcerazione e perforazione gastrointestinali: Sanguinamento, ulcerazione e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali, sono stati segnalati con tutti i FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di allarme o anamnesi di gravi eventi gastrointestinali. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione e perforazione gastrointestinali è maggiore con l’aumentare delle dosi dei FANS, in pazienti con anamnesi di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e negli anziani. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile. Per questi pazienti e anche nei pazienti che necessitano di acido acetilsalicilico a basse dosi o altri medicinali che possono aumentare il rischio gastrointestinale deve essere considerata una terapia di associazione con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere sotto e paragrafo 4.5). I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (in particolare sanguinamento gastrointestinale) soprattutto nelle fasi inziali del trattamento. Si deve consigliare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con medicinali che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, come i corticosteroidi, gli anticoagulanti come warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o gli agenti antipiastrinici come l’acido acetilsalicilico. (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento deve essere sospeso in caso di sanguinamento o ulcerazione gastrointestinali in pazienti in trattamento con medicinali a base di ibuprofene. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché queste condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8).  LES e malattia mista del tessuto connettivo Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo, può esserci un aumento del rischio di meningite asettica (vedere paragrafo 4.8).  Effetti dermatologici Molto raramente sono state segnalate reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, in associazione con l’uso di FANS quali dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a rischio maggiore di queste reazioni all’inizio della terapia; l’insorgenza della reazione si verifica nella maggioranza dei casi entro il primo mese di trattamento. È stata segnalata pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) in relazione ai prodotti contenenti ibuprofene. L’uso di questo medicinale deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, lesioni della mucosa, o qualsiasi altro segno di ipresensibilità.  Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Tabumol può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Tabumol è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano.  Fertilità femminile compromessa Vedere paragrafo 4.6.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Questo medicinale (come qualsiasi altro medicinale a base di paracetamolo) è controindicato in associazione con altri medicinali a base di paracetamolo – rischio aumentato di effetti avversi (vedere paragrafo 4.3). Questo medicinale (come qualsiasi altro medicinale a base di ibuprofene e FANS) è controindicato in associazione con:  Acido acetilsalicilico: La somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del potenziale aumento di effetti indesiderati.  Altri FANS inclusi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2 poiché questi possono aumentare il rischio di effetti avversi (vedere paragrafo 4.3). Questo medicinale (come qualsiasi altro medicinale a base di paracetamolo) deve essere usato con cautela in associazione con:  Flucloxacillina: l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).  cloramfenicolo: aumentate concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo;  colestiramina: la velocità di assorbimento di paracetamolo viene ridotta dalla colestiramina: Pertanto, se è richiesta la massima analgesia, colestiramina non deve essere assunta prima di un’ora;  metoclopramide e domperidone:l’assorbimento del paracetamolo è incrementato metoclopramide e domperidone. Tuttavia non è necessario evitare l’uso concomitante.

 Warfarin: l’effetto anticoagulante di warfarin e altri cumarinici può essere aumentato dall’uso regolare prolungato di paracetamolo con un aumento del rischio di sanguinamento; dosi occasionali non hanno effetto significativo; Questo medicinale (come qualsiasi altro medicinale a base di ibuprofene e FANS) deve essere usato con cautela in associazione con:  Anticoagulanti: i FANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, ad es. warfarin (vedere paragrafo 4.4);  Antipertensivi (ACE-inibitori e Antagonisti dell’Angiotensina II) e diuretici. i FANS possono ridurre gli effetti di questi medicinali. I alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la somministrazione concomitante di un ACE inibitore o di un Antagonista dell’Angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale, che è solitamente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono FANS in concomitanza con ACE-inibitori o Antagonisti dell’Angiotensina II. Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale dopo l’avvio della terapia concomitante e successivamente a intervalli periodici. I diuretici possono aumentare il rischio di neurotossicità dei FANS.  Agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): rischio aumentato di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).  Acido acetilsalicilico: Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).  Glicosidi cardiaci: i FANS possono esacerbare l’insufficienza cardiaca, ridurre il VFG e aumentare i livelli plasmatici di glicoside.  Ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità.  Corticosteroidi: aumentato rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).  Diuretici: effetto diuretico ridotto. I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.  Litio: ridotta eliminazione di litio.  Metotrexato: ridotta eliminazione di metotrexato.  Mifepristone: i FANS non devono essere usati per 8-12 giorno dopo la somministrazione di mifepristone poiché i FANS possono ridurre gli effetti di mifepristone.  Antibiotici chinolonici: dati animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate agli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono presentare un aumento del rischio di sviluppare convulsioni.  Tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrarti con tacrolimus.  Zidovudina: aumento del rischio di tossicità ematologica quando i FANS vengono somministrati con zidovudina. Ci sono evidenze di un aumentato rischio di emartrosi ed ematoma nei pazienti emofilici HIV (+) in trattamento concomitante con zidovudina e ibuprofene.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non si ha esperienza sull’uso di ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film nelle donne in gravidanza.

Per via della presenza di ibuprofene: L’inibizione della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. I dati provenienti da studi epidemiologici evidenziano un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell’1% fino a circa 1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha indotto un aumento della perdita pre e postimpianto e mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi di prostaglandine durante il periodo dell’organogenesi, è stato riportato un aumento dell’incidenza di varie malformazioni, compresa quella cardiovascolare. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di ibuprofene potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si è risolta dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l’ibuprofene non deve essere somministrato, se non strettamente necessario. Se l’ibuprofene è usato da una donna che sta pianificando una gravidanza, o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bassa possibile per il tempo più breve possibile. In seguito all’esposizione ad ibuprofene per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso, il trattamento con Tabumol deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare ( prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento ed effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Per via della presenza di paracetamolo: Una grande mole di dati su donne in gravidanza non indicano tossicità malformativa o feto/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Di conseguenza, Tabumol, essendo un’associazione a dose fissa di principi attivi che includono l’ibuprofene, è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento In seguito a somministrazione orale, il paracetamolo è escreto nel latte materno in piccole quantità. Non sono stati segnalati effetti indesiderati nei lattanti. Di conseguenza, il paracetamolo può essere usato durante l’allattamento. L’ibuprofene e i suoi metaboliti possono passare in piccole quantità nel latte materno. In via precauzionale la somministrazione di ibuprofene deve essere evitata nelle donne che allattano. Fertilità L’uso del prodotto può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato per le donne che desiderano concepire. Nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o sottoposte ad accertamenti sull’infertilità deve essere presa in considerazione la sospensione dell’uso del prodotto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tabumol altera solo in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Effetti indesiderati come capogiri, sonnolenza, stanchezza e disturbi visivi sono possibili dopo l’assunzione di FANS. I pazienti che manifestano queste reazioni avverse non devono guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli studi clinici con ibuprofene/paracetamolo non hanno indicato effetti indesiderati diversi da quelli di paracetamolo o ibuprofene in monoterapia. Elenco tabulare delle reazioni avverse La tabella seguente elenca gli effetti avversi provenienti dai dati di farmacovigilanza manifestati dai pazienti in trattamento con ibuprofene o paracetamolo in monoterapia nell’uso a breve e lungo termine, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: Molto Comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto Raro (<1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per Sistemi e OrganiFrequenza Evento avverso Patologie del sistema emolinfopoietico Molto rara Disturbi del sistema emolinfopoietico (agranulocitosi, anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia). I primi segni sono: febbre, mal di gola, ulcere superficiali della bocca, sintomi simil-influenzali, grave spossatezza, sanguinamento e lividi inspiegati e sangue dal naso. Disturbi del sistema immunitario Molto rara Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità1 . Queste possono consistere in reazioni allergiche non specifiche e anafilassi. Gravi reazioni di ipersensibilità. I sintomi possono includere: gonfiore del viso, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia, ipotensione, (anafilassi, angioedema o grave shock). Disturbi psichiatrici Molto rara Confusione, depressione e allucinazioni Patologie del sistema nervoso Non commune Cefalea e capogiri Molto rara Parestesia, neurite ottica e sonnolenza. Sono stati osservati casi singoli di meningite asettica in pazienti con disturbi autoimmuni esistenti (quali lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo) durante il trattamento con ibuprofene, con sintomi quali: collo rigido, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’occhio Molto rara Disturbo visivo Patologie dell’orecchio e del labirintoMolto rara Tinnito e vertigini Patologie cardiache Molto rara Sono stati segnalati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca in associazione con il trattamento con FANS. Gli studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, in particolare a dosi elevate (2400

mg/die) possa essere associate a un lieve aumento di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardico o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto rara Reattività respiratoria inclusi: asma, esacerbazione di asma, broncospasmo e dispnea. Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, fastidio allo stomaco e vomito Non commune Flatulenza e stipsi Ulcera peptica, perforazione o emorragia gastrointestinale con sintomi di melena, ematemesi a volte fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Stomatite ulcerosa ed esacerbazione della colite ulcerosa e del morbo di Crohn in seguito alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Meno frequentemente è stata osservata gastrite ed è stata segnalata pancreatite. Patologie epatobiliari Molto rara Funzione epatica anormale, epatite e ittero. Il sovradosaggio di paracetamolo può causare insufficienza epatica acuta, compromissione epatica, necrosi epatica e lesione del fegato (vedere paragrafo 4.9). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzioni di vario tipo incluso prurito ed orticaria. Angioedema e gonfiore facciale. Molto rara Sono state segnalate gravi reazioni cutanee. Iperidrosi, porpora e fotosensibilità. Dermatosi esfoliante. Reazioni bollose incluso eritema multiforme, Sindrome di Stevens Johnson e Necrolisi Epidermica Tossica. Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), Pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) Patologie renali e urinarie Molto rara Nefrotossicità in varie forme, inclusa nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, e insufficienza renale acuta e cronica. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto rara Stanchezza e malessere. Esami diagnostici Comune Alanina aminotransferasi aumentata, gammaglutamiltransferasi aumentata e prove della funzionalità epatica anormali con paracetamolo. Creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata Non comune Aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, emoglobina diminuita e and conta delle piastrine aumentata. 1 Sono stare segnalate reazioni di ipersensibilità. Queste possono consistere in (a) reazioni allergiche non specifiche e anafilassi, (b) attività delle vie respiratorie, ad es. asma, asma aggravata, broncospasmo e dispnea, o (c) varie reazioni cutanea, ad es. prurito, orticaria, angioedema e più raramente, dermatosi bollose ed esfolianti (incluse necrolisi epidermica ed eritema multiforme).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo. https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo È possibile danno epatico negli adulti che hanno assunto 10 g (equivalenti a 20 compresse) o più di paracetamolo. L’ingestione di 5 g (equivalenti a 10 compresse) o più di paracetamolo può portare a danno epatico se il paziente presenta uno o più dei seguenti fattori di rischio: a) è in trattamento a lungo termine con carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone, rifampicina, Erba di San Giovanni o alti medicinali che inducono gli enzimi epatici; b) consuma regolarmente quantità eccessive di alcol rispetto a quelle raccomandate; c) è probabile che abbia una deplezione di glutatione, ad es. presenta disturbi dell’alimentazione, fibrosi cistica, infezione da HIV, inedia, cachessia. Sintomi I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore includono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi tra 12 e 48 ore dopo l’assunzione come prove di funzionalità epatica anormali. Possono verificarsi anche anomalie del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di avvelenamento grave, la compromissione epatica può progredire in encefalopatia, emorragia, ipoglicemia, edema cerebrale e morte. L’insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta, fortemente indicata da dolore ai lombi, ematuria e proteinuria, può svilupparsi in assenza di un danno epatico grave. Sono state segnalate aritmie cardiache e pancreatite Trattamento Il trattamento tempestivo è essenziale nella gestione del sovradosaggio di paracetamolo. Anche in assenza di sintomi iniziali significativi, i pazienti devono essere inviati in ospedale con urgenza per immediata assistenza medica. I sintomi possono essere limitati a nausea o vomito e possono non riflettere la gravità del sovradosaggio o il rischio di danno agli organi. Il trattamento deve seguire le linee guida stabilite. Se il sovradosaggio è stato assunto entro 1 ora, si deve prendere in considerazione il trattamento con carbone attivo. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo devono essere misurate a 4 ore o più dopo l’ingestione (concentrazioni precoci sono inaffidabili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere usato fino a 24 ore dopo l’ingestione di paracetamolo tuttavia l’effetto protettivo massimo si ottiene fino ad 8 ore dopo l’ingestione. L’efficacia dell’antidoto declina marcatamente dopo questo tempo. Se necessario al paziente deve essere somministrata N-acetilcisteina per via endovenosa, in linea con il regime posologico stabilito. Se non si verifica vomito, metionina per via orale può essere un’alternativa adatta per le zone remote, al di fuori dell’ospedale. I pazienti che presentano grave disfunzione epatica oltre le 24 ore dall’ingestione devono essere trattati secondo le linee guida stabilite. Ibuprofene Nei bambini l’ingestione di più di 400 mg/kg di ibuprofene può causare sintomi. Negli adulti, l’effetto doserisposta è meno netto. L’emivita nel sovradosaggio è di 1,5-3 ore.

Sintomi La maggior parte dei pazienti che hanno ingerito quantità clinicamente rilevanti di FANS non svilupperanno nulla di più di nausea, vomito, dolore gastrico, e più raramente, diarrea. Sono inoltre possibili tinnito, cefalea e sanguinamento gastrointestinale. Nell’avvelenamento più grave, si è osservata tossicità sul sistema nervoso centrale, che si manifesta come sonnolenza, occasionalmente eccitazione e disorientamento o coma. Occasionalmente i pazienti sviluppano convulsioni. Nell’avvelenamento grave può verificarsi acidosi metabolica e il tempo di protrombina/INR può essere prolungato, probabilmente a causa di interferenze con le azioni dei fattori di coagulazione della circolazione. Possono verificarsi compromissione renale acuta e danno epatico se la disidratazione è co-incidente. Negli asmatici è possibile un’esacerbazione dell’asma. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto e deve includere il mantenimento della pervietà delle vie aree e il monitoraggio dei segni vitali e cardiaci fino a che non siano stabili. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo se il paziente si presenta entro 1 ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica. Le convulsioni frequenti o prolungate devono essere trattate con diazepam o lorazepam per via endovenosa. Devono essere somministrati broncodilatatori per l’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Derivati dell’acido propionico. Ibuprofene, associazioni, Codice ATC: M01AE51 Le azioni farmacologiche di ibuprofene e paracetamolo differiscono per sito e modalità d’azione. Queste modalità di azione complementari sono sinergetiche e danno luogo a una maggiore antinocicezione e antipiresi rispetto ai principi attivi individuali in monoterapia. Ibuprofene è un FANS che ha dimostrato la sua efficacia nei modelli sperimentali animali di infiammazione comune tramite inibizione della sintesi delle prostaglandine. Le prostaglandine sensibilizzano le terminazioni nervose nocicettive afferenti ai mediatori quali la bradichinina. Pertanto ibuprofene provoca un effetto analgesico attraverso inibizione periferica dell’isoenzima della cicloossigenasi 2 (COX-2) con una conseguente riduzione della sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive. È stato inoltre dimostrato che ibuprofene inibisce la migrazione indotta dai leucociti nelle aree infiammate. Ibuprofene ha un’azione marcata all’interno della colonna spinale dovuta in parte all’inibizione di COX: Gli effetti antipiretici di ibuprofene sono prodotti dall’inibizione centrale delle prostaglandine nell’ipotalamo. Ibuprofene inibisce in maniera reversibile l’aggregazione piastrinica. Nell’uomo, ibuprofene riduce il dolore infiammatorio, il gonfiore e la febbre. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell'’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In uno studio, dopo l’assunzione di una dose singola di 400 mg di ibuprofene entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una diminuzione dell'effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione di dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non possono essere tratte conclusioni certe per l’uso regolare di ibuprofene e nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito ad un uso occasionale di ibuprofene. L’esatto meccanismo di azione del paracetamolo non è ancora stato completamente definito; tuttavia ci sono evidenze rilevanti che supportano l’ipotesi di un effetto anti-nocicettivo centrale. Vari studi biochimici indicano un’inibizione dell’attività centrale di COX-2. Paracetamolo può inoltre stimolare l’attività delle vie metaboliche discendenti di 5-idrossitriptamina (serotonina) che inibisce la trasmissione nocicettiva del segnale alla colonna spinale. Le evidenze hanno mostrato che paracetamolo è un inibitore molto debole degli isoenzimi della COX-1 e 2 periferiche.

Ibuprofene/paracetamolo è adatto soprattutto per il dolore che richiede un sollievo più forte di quello di ibuprofene 400 mg o paracetamolo 1000 mg in monoterapia, e un sollievo più veloce di quello di ibuprofene. Con la combinazione dei due principi attivi sono stati condotti studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo utilizzando il modello del dolore acuto post-operatorio dentale. Tali studi hanno dimostrato che:  Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film fornisce un sollievo dal dolore più efficace di quello di paracetamolo 1000 mg (p<0,0001). La durata dell’analgesia è stata significativamente più lunga per ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film (.8.4 ore) rispetto a paracetamolo 500 mg (4 ore, p<0,0001) o 1000 mg (5,2 ore, p<0.0001). La valutazione globale del medicinale in studio da parte dei soggetti ha mostrato elevati livelli di soddisfazione con l’88,0% che ha giudicato ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film come “buono”, “molto buono” o “eccellente” nel raggiungimento del sollievo dal dolore. Il prodotto di associazione fissa ha avuto prestazioni significativamente migliori rispetto a ibuprofene 200 mg e paracetamolo 500 mg e 1000 mg (p<0,0001 in tutti i casi). Una compressa di ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film fornisce un sollievo dal dolore più efficace rispetto all’associazione paracetamolo 1000 mg/codeina fosfato 30 mg (p=0,0001) ed ha mostrato di essere non inferiore all’associazione di ibuprofene 400 mg/codeina fosfato 25,6 mg. Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film ha un’insorgenza di azione rapida con “sollievo dal dolore percettibile confermato” raggiunto in una mediana di 15,6 minuti (1 compressa) o 18,3 minuti (2 compresse), che è più rapida rispetto a ibuprofene 200 mg (30,1 minuti, p<0,001), ibuprofene 400 mg (23,8 minuti, p=0,0001), e paracetamolo 500 mg (23,7 minuti, p=0,0001). “Sollievo significativo dal dolore” per questo prodotto è stato raggiunto in una mediana di 39,3 minuti (1 compressa) o 44,6 minuti (2 compresse), che è stato significativamente più rapido rispetto a ibuprofene 200 mg (80,0 minuti, p<0,0001), ibuprofene 400 mg (70,5 minuti, p=0,0001), paracetamolo 500 mg (50,4 minuti, p=0,001) e paracetamolo 1000 mg (45,6 minuti, p<0,05). Con la combinazione dei due principi attivi sono stati condotti altri studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo utilizzando il modello del dolore acuto post-operatorio dentale. Tali studi hanno dimostrato che:  Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film fornisce un sollievo dal dolore più efficace di quello di paracetamolo 1000 mg (p<0,0001) e ibuprofene 400 mg (p< 0,05).  La durata dell’analgesia è stata significativamente più lunga per ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film (9,1 ore) rispetto a paracetamolo 500 mg (4 ore) o 1000 mg (5,2 ore).  La valutazione globale del medicinale in studio da parte dei soggetti ha mostrato elevati livelli di soddisfazione con il 93,2% che ha giudicato il prodotto come “buono”, “molto buono” o “eccellente” nel raggiungimento del sollievo dal dolore. Il prodotto di associazione fissa ha avuto prestazioni significativamente migliori rispetto a paracetamolo 1000 mg (p<0,0001). Con la combinazione dei due principi attivi è stato condotto un altro studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo utilizzando il modello del dolore cronico al ginocchio. Lo studio ha dimostrato che:  Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film fornisce un sollievo dal dolore più efficace di quello di paracetamolo 1000 mg nel trattamento a breve termine (p<0,01) e a lungo termine (p< 0,01).  La valutazione globale di ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film in studio da parte dei soggetti ha mostrato elevati livelli di soddisfazione con il 60,2% che ha giudicato il prodotto come “buono” o “eccellente” nel trattamento a lungo termine del dolore al ginocchio. Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film ha avuto prestazioni significativamente migliori rispetto a paracetamolo 1000 mg (p<0,001).

Ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse rivestite con film fornisce un sollievo dal dolore più efficace rispetto a un’associazione di paracetamolo 1000 mg/codeina fosfato 30 mg (p<0,0001) e un’associazione di ibuprofene 400 mg/codeina fosfato 25,6 mg (p= 0,0001).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Ibuprofene viene ben assorbito nelle vie intestinali ed è estensivamente legato alle proteine plasmatiche. Ibuprofene si diffonde nel liquido sinoviale. I livelli plasmatici di ibuprofene derivanti da ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse vengono rilevati a partire da 5 minuti con le concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro 1-2 ore dopo ingestione a stomaco vuoto. Quando ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse è stato assunto con del cibo, le concentrazioni plasmatiche massime di ibuprofene sono state più basse e ritardate di una mediana di 25 minuti, ma l’entità totale dell’assorbimento è stato equivalente. Biotrasformazione Ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti principali, con escrezione primaria attraverso i reni, come tali o come coniugati maggiori, insieme a una quantità trascurabile di ibuprofene immodificato. L’escrezione tramite i reni è rapida e completa. L’emivita di eliminazione è di circa 2 ore. In studi limitati, l’ibuprofene compare nel latte materno in concentrazioni molto basse. Negli anziani non sono state osservate differenze significative nel profilo farmacocinetico di ibuprofene. Il paracetamolo è rapidamente assorbito nelle vie intestinali. Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile a concentrazioni terapeutiche abituali, anche se è dose-dipendente. I livelli plasmatici di paracetamolo derivante da ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse vengono rilevati a partire da 5 minuti con le concentrazioni plasmatiche massime che si verificano a 0,5-0,67 ore dopo ingestione a stomaco vuoto. Quando ibuprofene/paracetamolo 200 mg/500 mg compresse è stato assunto con del cibo, le concentrazioni plasmatiche massime di ibuprofene sono state più basse e ritardate di una mediana di 55 minuti, ma l’entità totale dell’assorbimento è stato equivalente. Paracetamolo è metabolizzato nel fegato ed escreto con le urine, principalmente come glucuronide e coniugati solfati, con circa il 10% come coniugati glutationici. Meno del 5% viene escreto in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa 3 ore. Un metabolita minore idrossilato, solitamente prodotto in piccole quantità da ossidasi a funzione mista nel fegato e detossificato mediante coniugazione con il glutatione epatico, può accumularsi a seguito di sovradosaggio di paracetamolo e provocare danni epatici gravi. Negli anziani non sono state osservate differenze significative nel profilo farmacocinetico di paracetamolo. I profili di biodisponibilità e farmacocinetica di ibuprofene e paracetamolo assunti con questo medicinale non sono alterati quando assunti in associazione come dose singola o ripetuta. Questo medicinale è formulato usando una tecnologia che rilascia simultaneamente ibuprofene e paracetamolo, in modo che i principi attivi producano un effetto di associazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza tossicologico dell’ibuprofene e del paracetamolo è stato stabilito attraverso sperimentazioni su animali e nell’uomo in base ad un’ampia esperienza clinica. Non vi sono nuovi dati preclinici rilevanti, oltre a quelli già contenuti nel presente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Paracetamolo: Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Amido di mais Crospovidone (Tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Povidone K-30 (E1201) Amido di mais pregelatinizzato Talco (E553b) Acido stearico (50) Rivestimento Alcol polivinilico (E1203) Talco (E553b) Macrogol 3350 (E1521) Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio-PVC/PVDC in scatole da 10, 16 o 20 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047541014 - "200 MG/500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 16 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVD

047541026 - "200 MG/500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 047541038 - "200 MG/500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11/02/2021

10. Data di revisione del testo