TAIPER

1. Denominazione del medicinale

TAIPER 2g + 250mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare TAIPER 4g + 500mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TAIPER 2g + 250mg/4ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ogni flaconcino di polvere contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 250mg. Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino di TAIPER 2g + 250mg contiene 4,7 mmol (108 mg) di sodio. Ogni fiala solvente di TAIPER contiene lidocaina cloridrato 20 mg Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 TAIPER 4g + 500mg polvere per soluzione per infusione Ogni flaconcino di polvere contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 500mg. Eccipienti con effetti noti: ogni flaconcino di TAIPER 4 g + 500 mg contiene 9,4 mmol (216 mg) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

TAIPER 2g + 250mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala di solvente è per esclusivo uso intramuscolare). Polvere di colore bianco-biancastro. TAIPER 4g + 500mg polvere per soluzione per infusione Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore bianco-biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TAIPER è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): Adulti e adolescenti - Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione - Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) - Infezioni intra-addominali complicate - Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)

Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate. TAIPER può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche. Bambini da 2 a 12 anni - Infezioni intra-addominali complicate TAIPER può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche. L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

• Posologia La dose e la frequenza di somministrazione di TAIPER dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dai previsti patogeni. Pazienti adulti e adolescenti Infezioni Il dosaggio abituale per adulti e ragazzi dai 12 anni in poi con funzione renale normale è di 2 g + 250 mg di piperacillina e tazobactam ogni 12 ore per via intramuscolare; per via endovenosa la posologia varia e la dose abituale è 4g di piperacillina/500mg di tazobactam somministrati ogni 8 ore. Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4g di piperacillina/500mg di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, se particolarmente gravi. La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia: Frequenza di trattamento TAIPER 4g + 500mg Ogni 6 ore Polmonite grave Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche Ogni 8 ore Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) Infezioni intra-addominali complicate Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) Compromissione renale La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) TAIPER (dose raccomandata) >40 Non è necessario alcun adeguamento posologic

3 20-40 Posologia massima consigliata 4g/500mg ogni 8 ore <20 Posologia massima consigliata 4g/500mg ogni 12 ore Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina/tazobactam 2g/250mg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Dose nei pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40ml/min. Popolazione pediatrica (2-12 anni di età) Infezioni La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia: Dose per peso e frequenza di trattamento Indicazione/malattia 80mg di piperacillina / 10mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 6 ore Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche 100mg di piperacillina / 12,5mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore Infezioni intra-addominali complicate* *Non superare il livello massimo di 4g/500mg per dose nell’arco di 30 minuti. Compromissione renale La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza): Clearance della creatinina (ml/min) TAIPER (dose raccomandata) >50 Non è necessario alcun aggiustamento della dose ≤50 70mg di piperacillina/8,75mg di tazobactam/kg ogni 8 ore Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40mg di piperacillina/5mg di tazobactam/kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi. Uso nei bambini al di sotto di 2 anni La sicurezza e l’efficacia di TAIPER nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati. Durata del trattamento La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente. • Modo di somministrazion

TAIPER 2g + 250mg è somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di TAIPER 2g + 250mg, va impiegata solo per somministrazione intramuscolare. TAIPER 4g + 500mg è somministrato per via endovenosa lenta o per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla lidocaina (solvente per uso intramuscolare). Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporine, monobactam o carbapenem).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

La scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei. Prima di iniziare la terapia con TAIPER occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporine, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina/tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza. In pazienti trattati con piperacillina/tazobactam sono state riscontrate gravi reazioni a carico della cute come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia, sintomi sistemici e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. La colite pseudomembranose indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranose possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di TAIPER deve essere interrotta. La terapia con TAIPER può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni. Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea. Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.

Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive) possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti. Compromissione renale A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con compromissione renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). In un’analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato con randomizzazione, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l’uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti. L’uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad una maggiore incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5). Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con TAIPER deve essere interrotto. Taiper 2 g + 250 mg Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Taiper 4g + 500 mg Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 10,8% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Miorilassanti non depolarizzanti La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina. Anticoagulanti orali Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggior frequenza e monitorati regolarmente. Metotrexat

La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza. Probenecid Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze. Aminoglicosidi La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina. L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale. Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6. Vancomicina Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina/tazobactam e vancomicina. Tuttavia, un numero limitato di studi retrospettivi hanno individuato un'incidenza aumentata di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina / tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l’interazione è vancomicina dose - dipendente. Effetti sui test di laboratorio I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con TAIPER, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici. Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks). Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo. I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per pazienti trattati TAIPER. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories. I risultati positivi per i test sopra elencati, nei pazienti trattati con TAIPER, devono essere confermati da altri metodi diagnostici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di TAIPER in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina/tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto. Allattamento La piperacillina viene escreta in basse a concentrazioni ne latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.

Fertilità Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (si verifica in 1 paziente su 10). Tra le reazioni avverse più serie la colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze della pancitopenia, dello shock anafilattico e della sindrome di Stevens Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili.Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine crescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1000, <1/100 Raro ≥1/10000, <1/1000 Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni infezione da Candida* colite pseudomembr ano sa Patologie del sistema emolinfopoieti co trombocitopen ia*, anemia, leucopenia agranulocitosi pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia* Disturbi del sistema immunitario shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità* Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokalemia Disturbi psichiatrici insonnia Delirio *

Patologie del sistema nervoso cefalea Crisi convulsive Patologie vascolari ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche epistassi polmonite eosinofila Patologie gastrointestina li diarrea dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia stomatite Patologie epatobiliari epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito eritema multiforme* orticaria, esantema maculopapular e* necrolisi epidermica tossica* sindrome di StevensJohnson, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite esfoliativa, dermatite bollosa, porpora Patologie del sistema muscoloschele trici e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, nefrite tubulointerstizi ale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di piressia, reazione nella sede di iniezione brivid

9 somministrazio ne Esami diagnostici aumento dell’alanina aminotransfera si, aumento dell’aspartato aminotransfera si, riduzione delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata diminuzione del glucosio ematico, aumento della bilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina Prolungamento del tempo di sanguinamento , aumento della gammaglutamiltransfe rasi *ADR identificata post marketing La terapia con piperacillina è stata associata a una maggiore incidenza di febbre e eruzione cutanea in pazienti affetti da fibrosi cistica. Effetti della classe di antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abitual

10 raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico. Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR05. Meccanismo d’azione La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte betalattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina. Meccanismo di resistenza I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina/tazobactam sono: • inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D; • alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri. Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi. Breakpoints Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina/tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4mg/l Patogeno Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>) Enterobacteriaceae 8/16 Pseudomonas 16/16 Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi 8/16 Breakpoint non correlati alla specie 4/16

La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina. La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxacillina. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni. Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina/tazobactam SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphilococcus aureus, sensibile alla meticillina £ Specie Staphilococcus, coagulasi-negativo, sensibile alla meticillina Streptococcus pyogenes Streptococchi del gruppo B Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismi anaerobi Gram-positivi Specie Clostridium Specie Eubacterium Specie Peptostreptococcus Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Gruppo Streptococcus viridans Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serrati

ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Specie Legionella Stenotrophomonas maltophilia +, $ Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale. + Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’UE. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina/tazobactam.

5.2 Farmacocinetica

Assorbimento Piperacillina/tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 71% per la piperacillina e dell'84% per il tazobactam. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di piperacillina/tazobactam si raggiunge dopo 40-50 minuti dalla somministrazione intramuscolare. Il picco delle concentrazioni di piperacillina e tazobactam, dopo una dose di 4g/0,5g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente 298μg/ml e 34μg/ml. Distribuzione Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile. Piperacillina/tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50-100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, così come avviene con altre penicilline. Biotrasformazione La piperacillina viene metabolizzata in un desetil-metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo. Eliminazione Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile. Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina/tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale. Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam. Popolazioni special

L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani. L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. Popolazione pediatrica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età. Pazienti anziani L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età. Razza Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici(n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4g/0,5g.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Carcinogenità Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina/tazobactam. Tossicità riproduttiva Uno studio sulla fertilità e sulla produzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi. Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni. Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina/tazobactam nel ratto. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

TAIPER 2g + 250mg/4ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Fiala solvente: Lidocaina Cloridrato, acqua per preparazione iniettabile.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Quando TAIPER è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell'aminoglicoside. In caso di somministrazione per via intramuscolare la piperacillina/tazobactam e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti e somministrati separatamente in diversi siti iniettivi. TAIPER non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita. A causa dell’instabilità chimica, TAIPER non deve essere usato in soluzioni contenenti esclusivamente sodio bicarbonato. TAIPER non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate.

6.3 Periodo di validità

2 anni Le soluzioni ricostituite e diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri: non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TAIPER 2g + 250mg/4ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino di vetro tipo II, contenente 2g di piperacillina e 250mg di tazobactam + 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5%. TAIPER 4g + 500 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino di vetro tipo II, contenente 4g di piperacillina e 500mg di tazobactam.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di articolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di articolato. Uso intramuscolare TAIPER 2g + 250mg deve essere ricostituito con la fiala di solvente acclusa alla confezione, contenente 4ml di soluzione di lidocaina allo 0,5%. La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare. Non superare la dose di 2g + 250mg di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo. Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedur

15 1) Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. 2) Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig.1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma. 3) Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. 4) Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2) 5) Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte. 6) Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate. Co-somministrazione con aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Taiper e l’aminoglicoside separatamente. Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata. Uso endovenoso Da effettuarsi unicamente da personale sanitario. Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostruzione. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Se agitata con movimento rotatorio costante, la ricostituzione avviene in genere entro 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere sotto).

Contenuto flaconcino Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino TAIPER 2g + 250mg (2g di piperacillina e 250mg di tazobactam) 10 ml TAIPER 4g + 500mg (4g di piperacillina e 500mg di tazobactam) 20 ml *Solventi compatibili per la ricostituzione: - Acqua per preparazioni iniettabili - Soluzione fisiologica - Soluzione fisiologica con alcool benzilico - Soluzione fisiologica con parabens - Destrosio 5% Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino. Con una siringa prelevare un idoneo solvente e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti. Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all'ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte prima di prelevarla con idonea siringa. Se la ricostituzione è stata effettuata come indicato, la soluzione aspirata conterrà la quantità di piperacillina e tazobactam dichiarata in etichetta. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili: soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) glucosio 5% destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9% soluzione iniettabile Ringer lattato soluzione di Hartmann Ringer acetato Ringer acetato/malato Co-somministrazione con aminoglicosidi A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare TAIPER e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicoside, TAIPER e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente. Nelle circostanze in cui è raccomandata la co-somministrazione, TAIPER è compatibile per la cosomministrazione simultanea tramite infusione con un deflussore a Y solo con i seguenti aminoglicosidi, alle seguenti condizioni: Aminoglicoside TAIPER dose TAIPER volume di diluente (ml) Intervallo di concentrazione dell’aminoglicoside* (mg/ml) Diluenti accettabili Amikacina 2g + 250mg 4g + 500mg 50 100 150 1,75-7,5 Sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5%

Gentamicina 2g + 250mg 4g + 500mg 50 100 150 0,7-3,32 Sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% *La dose di aminoglicoside deve essere basata sul peso del paziente, sullo stato dell’infezione (grave o potenzialmente letale) e sulla funzione renale (clearance della creatinina). La compatibilità di TAIPER con altri aminoglicoside non è stata stabilita. Solo la concentrazione e i diluenti per amikacina e gentamicina con la dose di TAIPER riportata nella tabella precedente sono stati stabiliti come compatibili per la co-somministrazione per infusione tramite deflussore a Y. La co-somministrazione simultanea tramite deflussore a Y con modalità diverse da quelle sopra riportate può comportare l’inattivazione dell’aminoglicoside da parte di TAIPER. Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Errekappa Euroterapici S.p.A. Via Ciro Menotti 1/A 20129 Milano (MI) Italia 8 NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO TAIPER 2g + 250mg/4ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 4 ml AIC n. 037667019 TAIPER 4g + 500mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino di polvere AIC n. 037667021 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Prima autorizzazione: 20 Luglio 2009 Rinnovo Illimitato: 20 Luglio 2014 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2022