TYOMOL

1. Denominazione del medicinale

Tyomol 500 mg + 2 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 500 mg di paracetamolo e 2 mg di tiocolchicoside. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse rotonde di colore giallastro con linea di frattura su un lato. La linea di frattura ha il solo scopo di facilitare la rottura della compressa per semplificarne l’assunzione e non quello di dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose associate a patologie acute della colonna in adulti e adolescenti di età superiore a 16 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Da 1 a 2 compresse, 3 o 4 volte al giorno. La dose massima di tiocolchicoside è 16 mg al giorno. La durata del trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi. Dosi superiori a quelle raccomandate o l’uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Tyomol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Nei casi di malattia epatica grave. - Non usare in caso di paralisi flaccida o ipotonie muscolari. Il paracetamolo è controindicato nei soggetti con compromissione renale manifesta, salvo diversa indicazione. - Durante l’intero periodo della gravidanza. - Durante l’allattamento. - Nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccezione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

I pazienti con compromissione epatica e/o renale, anemia, disturbi cardiaci o polmonari, epilessia, danno cerebrale acuto devono evitare trattamenti prolungati. In caso di somministrazione prolungata, questi pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio clinico.

Non superare la dose massima giornaliera raccomandata. Evitare il trattamento concomitante con farmaci che potrebbero svolgere un’azione epatotossica. Non associare il consumo di bevande alcoliche. Si consiglia cautela se il paracetamolo viene somministrato in concomitanza con flucloxacillina a causa dell'aumentato rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA), in particolare nei pazienti con grave compromissione renale, sepsi, malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), così come in quelli che utilizzano le dosi massime giornaliere di paracetamolo. Si raccomanda un attento monitoraggio, inclusa la misurazione della 5-oxoprolina urinaria. Gli studi preclinici hanno evidenziato che uno dei metaboliti del tiocolchicoside (SL59.0955) induce aneuploidia (ovvero la formazione di un numero anomalo di cromosomi durante la divisione cellulare) a concentrazioni vicine a quelle osservate nell’uomo con dosi orali di 8 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia è considerata un fattore di rischio di teratogenicità, embrio/fetotossicità, aborto spontaneo e problemi di fertilità maschile ed un potenziale fattore di rischio di cancro. In forma precauzionale, l’uso del farmaco a dosi superiori a quella raccomandata o per periodi prolungati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.2). Le pazienti devono essere adeguatamente informate riguardo al potenziale rischio di un’eventuale gravidanza e alle misure contraccettive efficaci da adottare. In seguito alla commercializzazione, sono stati segnalati casi di danno epatico durante il trattamento con tiocolchicoside. Sono stati segnalati casi gravi (ad es. epatite fulminante) in pazienti che assumevano contemporaneamente FANS o paracetamolo. I pazienti devono essere informati che è necessario interrompere il trattamento e contattare il medico qualora si manifestino segni e sintomi di danno epatico (vedere paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Tyomol può aumentare la tossicità del cloramfenicolo. Il paracetamolo contenuto in questo medicinale può potenziare l’effetto anticoagulante dei derivati cumarinici e indandionici, quali acenocumarolo, warfarin e fenprocumone, probabilmente attraverso una riduzione di velocità della sintesi epatica dei fattori della coagulazione plasmatica, prodotti dal fegato. Questo effetto è associato alla somministrazione ripetuta di dosi giornaliere di paracetamolo superiori a 2 g. Tuttavia, in caso di trattamento con anticoagulanti orali, può essere somministrato occasionalmente come analgesico di scelta. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di paracetamolo e aspirina, salicilato o FANS a causa del possibile aumento dell’incidenza di nefropatia, necrosi papillare renale, malattia renale o carcinoma della vescica associati all’uso cronico di analgesici. L’uso simultaneo di diflunisal e paracetamolo aumenta in misura significativa i livelli plasmatici di quest’ultimo, con conseguente aumento del rischio di epatotossicità. La risposta analgesica attesa per questo medicinale, dovuta alla presenza del paracetamolo, varia con la somministrazione di barbiturici. L’effetto del paracetamolo è inibito dalla somministrazione di colestipolo, colestiramina ed estrogeni. L’isoniazide aumenta la capacità epatotossica del paracetamolo. La somministrazione contemporanea di paracetamolo e AZT può aumentare l’incidenza o determinare un peggioramento della neutropenia. Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

A causa della presenza del paracetamolo, i seguenti valori di laboratorio potrebbero risultare aumentati: livelli plasmatici di transaminasi, fosfatasi alcalina, ammoniaca, creatinina, urea e lattato deidrogenasi. Potrebbero verificarsi interferenze analitiche nella determinazione del glucosio e dell’acido urico nel sangue e della metadrenalina e dell’acido urico nelle urine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di tiocolchicoside nelle donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, i potenziali rischi per l'embrione e per il feto sono sconosciuti. Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Tyomol è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L'uso di tiocolchicoside è controindicato durante l'allattamento poiché passa nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg, cioè a livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò rappresenta un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati relativi all’effetto di Tyomol sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari. Gli studi clinici hanno stabilito che il tiocolchicoside non ha effetti sulla funzione psicomotoria. Tuttavia, poiché sono stati riportati casi di sonnolenza, occorre tenerne conto quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono generalmente non comuni ma possono risultare importanti in alcuni casi, soprattutto quelli correlati al paracetamolo. Gli effetti indesiderati sono presentati secondo il seguente ordine di frequenza: Molto comune (≥1/10); Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema immunitario Raro: Angioedema Molto raro: Reazioni anafilattiche quali rash cutaneo o orticaria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: Reazioni allergiche cutanee Metabolismo e nutrizione Raro: Ipoglicemia Sangue e sistema linfatic

Raro: Trombocitopenia, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi e anemia emolitica Patologie del sistema nervoso Raro: Sonnolenza Non nota: Convulsioni (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Raro: Diarrea, dolore epigastrico, nausea, pancreatite, vomito Patologie epatobiliari Raro: Ittero Epatotossicità a seguito di dosi elevate o trattamento prolungato Non nota: Danno epatico indotto da tiocolchicoside (vedere paragrafo 4.4) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: Febbre Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

4.9 Sovradosaggio

La sintomatologia da sovradosaggio comprende nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea. Se è stata assunta una dose eccessiva (più di 6 grammi di paracetamolo in un’unica somministrazione, che corrisponde a 12 compresse negli adulti oppure più di 100 mg/kg nei bambini), il paziente deve recarsi all’ospedale più vicino anche nel caso in cui i sintomi siano scomparsi, in quanto sintomi molto gravi, causati dal paracetamolo, iniziano a manifestarsi entro il terzo giorno dall’assunzione della dose eccessiva. Il trattamento disintossicante produce risultati migliori se è effettuato entro 12 ore dall’ingestione della dose eccessiva. Il trattamento raccomandato per l’avvelenamento da paracetamolo è il seguente: Lavanda gastrica o induzione di emesi; Somministrazione orale di carbone attivo; Intubazione duodenale o somministrazione orale, in presenza di emesi, di acetilcisteina disciolta in acqua o succo di arancia ad una concentrazione di circa il 5%. La somministrazione deve essere effettuata senza attendere i risultati dei test ematici sui livelli di farmaco, poiché il trattamento è efficace se viene somministrato entro 10-12 ore dall’ingestione della dose eccessiva, sebbene possa essere molto efficace anche in caso di somministrazione entro le 24 ore seguenti. Negli adulti si raccomanda di iniziare con una dose di 170 mg per kg di peso corporeo, seguita da 17 dosi di 70 mg per kg di peso corporeo somministrate a intervalli di 4 ore l’una dall’altra. È inoltre possibile somministrare acetilcisteina per via endovenosa in soluzione di glucosio al 5% alla dose di 150 mg/kg come dose iniziale, seguita dopo 4 ore da una dose di 50 mg/kg diluita in 500 ml e nelle successive 16 ore da una dose di 100 mg/kg diluita in 1000 ml. La via di somministrazione endovenosa è da preferire in caso di vomito abbondante. Il trattamento con acetilcisteina è indicato quando la concentrazione di paracetamolo nel plasma è superiore a 150 mcg/mL dopo 4 ore dall’ingestione della dose massiccia, a 100 mcg dopo 6 ore, a 70 mcg dopo 8 ore, a 50 mcg dopo 10 ore, a 20 mcg dopo 15 ore, a 8 mcg dopo 20 ore e a 3,5 mcg/ml dopo 24 ore, livelli considerati in grado di determinare epatotossicità grave.

Il paracetamolo può essere eliminato dal compartimento plasmatico mediante emoperfusione e dialisi. Non è nota l’efficacia di questi trattamenti nel prevenire l’epatotossicità da paracetamolo. Il paziente deve essere monitorato attraverso la misurazione dei valori sierici di transaminasi, bilirubina e tempo di protrombina ogni giorno per le 96 ore successive all’avvelenamento. Qualora non si rilevino variazioni durante tale periodo, non è più necessario continuare il monitoraggio epatico. Si raccomanda di monitorare la funzionalità cardiaca e renale e, se necessario, di somministrare il trattamento sintomatico del caso. Il trattamento prevede la correzione di un possibile squilibrio elettrolitico, la correzione dell’ipoglicemia e la somministrazione di vitamina K, nel caso in cui si verifichi un’alterazione del tempo di protrombina, nonché l’uso di plasma fresco congelato o di fattori della coagulazione qualora tale alterazione persista. Lo sviluppo di sintomi di tossicità da tiocolchicoside in caso di sovradosaggio con Tyomol è improbabile a causa della ridotta concentrazione di tiocolchicoside presente nelle compresse (2 mg).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: 2.3.1 – Sistema nervoso centrale, Miorilassanti, Azione centrale, Codice ATC: N02BE51 – paracetamolo, associazioni (esclusi gli psicolettici) M03BX55 – tiocolchicoside, associazioni Il tiocolchicoside è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, dotato di attività farmacologica miorilassante. I dati sperimentali indicano che il tiocolchicoside agisce da agonista del GABA, un neurotrasmettitore inibitorio del SNC, interagendo in maniera altamente selettiva con i recettori del GABA. È stata inoltre evidenziata un’elevata affinità per i recettori della glicina sensibili alla stricnina, nei confronti dei quali esercita un effetto agonista. L’elevata affinità per i recettori di GABA e glicina e la sua azione agonista nei confronti degli stessi spiega l’effetto inibitorio sul SNC, che si manifesta attraverso una riduzione del tono muscolare, ovvero un’azione miorilassante. Questo meccanismo d’azione è analogo a quello esercitato da baclofene, un derivato lipofilo del GABA: agisce da agonista selettivo a livello presinaptico dei recettori GABA (B) e riduce gli spasmi dolorosi dei muscoli flessori o estensori. Le caratteristiche dell’interazione con i recettori GABA-A sono qualitativamente e quantitativamente condivise tra il tiocolchicoside e il suo metabolita principale in circolo, il derivato glucuronidato. Il paracetamolo svolge un’azione analgesica e antipiretica. È utilizzato per alleviare diversi tipi di dolore, quali cefalea, dolori muscolari o articolari, nevralgie. Alle dosi più alte (300 mg/kg) svolge attività antinfiammatoria. A differenza dei salicilati, non provoca irritazioni né erosioni o comparsa di sangue nel sistema gastrointestinale. Questo effetto è correlato alla biosintesi delle prostaglandine a livello della parete muscolare. I dati sperimentali suggeriscono che il paracetamolo agisce in modo efficace inibendo la sintesi delle prostaglandine nel SNC e, in misura minore, impedendo la generazione degli impulsi nervosi nocivi a livello periferico. Queste azioni sono da attribuire alla diversa sensibilità dei tessuti al paracetamolo a livello di inibizione della ciclossigenasi, il che spiega anche la sua potenza antinfiammatoria scarsa o assente e la sua tollerabilità gastrointestinale. L’azione antipiretica è correlata all’inibizione delle prostaglandine a livello ipotalamico, che si traduce in una vasodilatazione periferica con conseguente aumento dell’afflusso di sangue alla pelle, sudorazione e quindi perdita di calore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Paracetamolo L’assorbimento digestivo dei derivati del p-amminofenolo è rapido e completo, ma la sua biodisponibilità è conseguente al ridotto metabolismo di primo passaggio nel fegato. La percentuale che entra nel circolo varia con la dose: la dose da 1 o 2 g raggiunge il 90%, mentre la dose da 0,5 g raggiunge il 68%. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo mezz’ora. I farmaci che ritardano lo svuotamento gastrico determinano anche un ritardo nell’assorbimento di paracetamolo. Il paracetamolo assorbito si distribuisce in modo uniforme in tutti i compartimenti corporei, con una concentrazione minore nel tessuto adiposo e nel liquido cerebrospinale. Il volume apparente di distribuzione è di 0,9 l/kg nei soggetti sani e negli anziani. Il legame del paracetamolo con le proteine plasmatiche è di circa il 25%. Le concentrazioni plasmatiche a dosi terapeutiche variano da 5 a 30 mcg/ml. L’emivita è di 1,25-3 ore. Il paracetamolo è metabolizzato nel fegato. Circa l’80-85% diventa derivato dell’acido glucuronico e una percentuale minore dell’acido solforico. Questi metaboliti raggiungono la Cmax in circa 1,4-2,4 ore. Percentuali minori sono combinate con la cisteina. Una piccola percentuale viene trasformata per deacetilazione del p-amminofenolo, che può causare metaemoglobinemia. Una percentuale ridotta è metabolizzata dal citocromo P-450 in un metabolita intermedio altamente reattivo, l’N-acetil-pbenzochinone immina. Questo metabolita arilato viene rapidamente inattivato a livello epatico dal glutatione ridotto. In presenza di dosi epatotossiche di paracetamolo si verifica deplezione del glutatione epatico e di conseguenza il metabolita tossico si fissa con legame covalente agli aminoacidi delle proteine epatiche, denaturandole o inattivandole. La conseguenza è una necrosi epatica acuta. Circa l’85-95% della dose è eliminato per via renale nell’arco di 24 ore. Il metabolita tossico è eliminato nella forma coniugata con la cisteina e l’acido mercapturico. La velocità di eliminazione nei pazienti con malattia renale non risulta modificata in misura significativa. L’eliminazione è ritardata in presenza di necrosi epatica acuta, ma non risultata alterata in modo significativo nei pazienti con malattia epatica. La clearance renale del paracetamolo è di 5-20 ml/minuto. Tiocolchicoside Assorbimento - Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di tiocolchicoside si verifica in 30 minuti e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml. Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse, con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml. Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955. - Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955. Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la somministrazione di tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di tiocolchicoside la Cmax e l'AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml (fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h). Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediant

7 metabolismo intestinale e spiega la mancanza di tiocolchicoside circolante immodificata con questa via di somministrazione. Il metabolita SL59.0955 viene poi coniugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l'attività farmacologica dopo somministrazione orale di tiocolchicoside. Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetiltiocolchicina. Eliminazione - Dopo somministrazione intramuscolare il t1/2 apparente di tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance plasmatica 19,2 l/h. - Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci (79%), mentre l'escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci. Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t1/2 medio di 0.8 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tiocolchicoside Il profilo di tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed orale. Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2 mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane. A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, tiocolchicoside ha indotto emesi nel cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori. Dopo somministrazioni ripetute, tiocolchicoside ha indotto disturbi gastrointestinali (enterite, emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare. Tiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (test di Ames), danno cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale). Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batteri (test di Ames), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L’effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo più elevate (maggiori di 10 volte in base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche. Il metabolita aglicone (3-demetiltiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test in vitro del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test in vivo del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L’effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può causare cellule aneuploidi. L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del metabolita aglicone (3demetiltiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare no

8 mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non può essere esclusa. Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/die di tiocolchicoside ha provocato malformazioni maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell’embrione, alterazione del tasso di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/die. Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/die. Inoltre, sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata). In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg/die, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana. Il potenziale cancerogeno non è stato valutato. Paracetamolo Il paracetamolo ha mostrato proprietà genotossiche e cancerogene (tumori del fegato e della vescica) nel topo e nel ratto in associazione all’uso di dosi epatotossiche. Si ritiene tuttavia che tale attività genotossica e cancerogena sia correlata ad alterazioni del metabolismo del paracetamolo in presenza di alte concentrazioni/dosi e che non rappresenti un rischio per l’uso clinico. Il paracetamolo non è risultato teratogeno nel topo e non ha determinato anomalie dello sviluppo intrauterino nel ratto a dosi non epatotossiche. Nel ratto e nel topo, dosi elevate di paracetamolo somministrate per via orale hanno compromesso la spermiogenesi e causato atrofia dei testicoli. Associazione di paracetamolo e tiocolchicoside Nello studio di tossicità acuta eseguito sul topo, l’associazione di paracetamolo e tiocolchicoside ha determinato sintomi di tossicità quando somministrata per via orale a dosi uguali o superiori a 500 mg/kg. Non sono noti altri studi preclinici di sicurezza condotti sull’associazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais Idrossipropilcellulosa Sodio amido glicolato Magnesio stearato Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni da 30 e 60 compresse in blister di PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non sono previste precauzioni particolari. Il paracetamolo è spesso presente nell’ambiente. L’eventuale medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da esso devono essere consegnati in farmacia.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bruno Farmaceutici S.p.A. Via delle Ande, 15 00144 Roma (RM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048285011- "500mg/2mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc-Al 048285023- "500mg/2mg Compresse" 60 Compresse In Blister Pvc-Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo